מיקרוביום Gut microbiome modulates response to anti-pd-1 immunotherapy in melanoma patients
מיקרוביום מעי מגביל את התגובה לטיפול אנטי PD-1 בחולי מלנומה
מודלי עכברים טרום קליניים מראים כי המיקרוביום במעיים מוסת את תגובת הגידול עבור מעכבי מחסום חיסוניים; עם זאת, זה לא התאפיין היטב בבני אדם חולי סרטן. במאמר זה בחנו את המיקרוביום בפה ובמעיים של חולי מלנומה העוברים טיפול אנטי PD-1 (n = 112). הבדלים משמעותיים נצפו במגוון ובהרכבים של המיקרוביום של המעיים בחולים אשר הגיבו (R) לעומת אלו שאינם הגיבו (NR). אנליזה של דגימות מיקרוביום של צואה (n = 43, 30R, 13NR) הראתה מגוון אלפא גבוה משמעותית (p <0.01) ושפע יחסי של חיידקי 'Ruminococcaceae' (p <0.01) בחולים המטופלים. מחקרים מטא-גונמיים גילו הבדלים תפקודיים בחיידקי המעיים בחולים מסוג R, כולל העשרה של מסלולים אנבוליים. פרופיל החיסון הציג חסינות מערכתית ואנטי-גידולית משופרת בחולים בעלי מיקרוביום מעיים חיובי, כמו כן, גם בעכברים נטולי חיידק, המקבלים השתלות צואה מהמטופלים המגיבים לטיפול. יחד, לנתונים אלה ישנן השלכות חשובות על הטיפול בחולי מלנומה בעלי מעכבי חיסון.
התקדמויות עצומות נעשו בטיפול במלנומה ובסרטנים אחרים באמצעות מעכבי מחסום חיסוניים המכוונים את האנטיגן הקשור לימפוציטים מסוג T- לימפוציטים ציטוטוקסיים (CTLA-4) ועבור תאי PD-1, אולם התגובות לטיפולים אלו לעיתים קרובות הטרוגניות ולא עקביות (1-3). לאחרונה התברר כי ישנם גורמים מעבר לגנום של הגידול המשפיעים על התפתחות הסרטן ועל התגובות הטיפוליות (4-7), כולל גורמים מארחים כגון המיקרוביום של מערכת העיכול (8-10). מספר מחקרים הראו כי המיקרוביום במעיים עשוי להשפיע על התגובה החיסונית נגד הגידול באמצעות חסינות מולדת ובצורה מסתגלת (11, 12), וכי ניתן לשפר את התגובות הטיפוליות באמצעות האפנון שלהן (13, 14), אולם עניין זה לא נבחן בהרחבה בקרב חולי סרטן.
בכדי להבין טוב יותר את תפקיד המיקרוביום בתגובה למחסום החיסון, אספנו באופן פרוספקטיבי את דגימות המיקרוביום מחולים בעלי מלנומה גרורתית אשר החלו בטיפול באמצעות אנטי-PD-1 (n = 112 מטופלים) (איור S1 וטבלה S1). דגימות מיקרואלומות אוראליות בפה (buccal) ובמעי (fecal) נאספו בתחילת הטיפול, ובביופסיות הגידול ובדגימות דם נאספו בנקודות זמן מקדימות לטיפול, כאשר ניתן היה להעריך את השינויים הגנומיים, וכן את הצפיפות ופנוטיפ של חדירת הגידול ומחזור תת תאי החיסון (איור 1A ואיור S2). בוצע פרופיל טקסונומי באמצעות רצף הגן 16S rRNA על כל הדגימות הזמינות של הפה והמעיים, עם רצף מטאגנומי שלם (WGS) על רצף (n = 25).
מטופלים
…
מיקרוביום Gut microbiome modulates response to anti-pd-1 immunotherapy in melanoma patients לקריאה »