The molecular and cellular mechanisms of depression

MMD, reward system, VTA, Dopamine

The molecular and cellular mechanisms of depression: a focus on reward circuitry

מנגנונים תאיים ומולקולריים של דיכאון: התמקדות במערכת החיזוק

אבסטרקט

דיכאון הוא הפרעה מורכבת הגובה מחיר כבד מבריאות האינדיבידואל. בעוד שאינדיבידואלים מציגים מגוון רחב של וריאציות בתסמינים הקליניים שלהם , המנגנונים העצביים המאפשרים את התפתחות  הדיכאון נותרו לא ברורים. למרות שבלתי אפשרי לייצר העתק פנוטיפי של כל תסמין של דיכאון אנושי אצל מכרסמים, השדה הפרה-קליני השיג הצלחה מרובה בעיצוב חלק מהתסמינים האפקטיבים והנוירו-ווגטיביים, לרבות נסיגה חברתית, אנהדוניה, ואובדן משקל. הסתגלויות באוכלוסיות תאים סלקטיביות עלולות לעמוד בבסיס תסמיני הדיכאון האינדיבידואלים וכלים חדשים הרחיבו את יכולתנו לבקר ולשנות סוגי תא ספציפיים. הביקורת להלן סוקרת את חלק מהתגליות הפרה-קליניות האחרונות על מנגנונים מולקולריים ונוירו-פיזיולוגים במערכת החיזוק העומדים בבסיס ביטויים של מבנים התנהגותיים רלוונטיים לתסמיני דיכאון.

מבוא

מיליוני אינדיבידואלים סובלים מהפרעות דיכאון ברחבי העולם ועד כ-40% מהמטופלים לא מגיבים באופן הולם לתרופות אנטי דיכאוניות. דיכאון קליני (MMD) היא מחלה הטרוגנית סימפטומטית החולשת על אזורים קוגניטיביים, רגשיים, מוטיבציוניים ופיזיולוגיים. זיהוי האטיולוגיה המדויקת של MMD היא משימה מאתגרת, מכיוון שמטופלי MMD מציגים קונסטלציה של תסמינים שלא בהכרח ניתנים להסבר על ידי מנגנון מרכזי אחד. למרות זאת, הדמיה פונקציונאלית ומחקרי רקמה לאחר המוות מצליחים לזהות אבנורמליות במספר אזורים במוח לרבות גרעינים בתוך המערכת המזולימבית במוח. מאמצים תיאורטיים קושרים את אובדן ההנאה וסינדרום חוסר המוטיבציה הנחווה על ידי מרבית מטופלי MMD  לתמורות בפונקציות של מעגלי החיזוק, ומחקרים רבים שאפו לגלות את המעגל הספציפי ואת האדפטציות התאיות והמולקולריות בבסיס אנהדוניה זו.

מודלים פרה-קליניים של דיכאון אצל מכרסמים נמצאו יעילים בזיהוי מנגנוני סוגי תא ספציפיים שאחרת לא היו נגישים למחקרים אנושיים. למרות שסביר שחולדות ועכברים לא חווים היבטים קוגניטיביים מורכבים של דיכאון קליני, מכרסמים, בדומה לבני האדם, רוצים לעבוד עבור תגמול כמו מזון, מין, ואינטראקציה חברתית. כאשר מין זה או אחר מראה עניין פוחת בתגמולים אלו, הוא מכונה “אנהדוניה” ומקבל כמה מודלים פרה-קליניים. המודלים הנפוצים ביותר מייצרים אנהדוניה עם לחץ כרוני או באמצעות בחירת בעלי חיים שעברו הרבייה באופן סלקטיבי במיוחד בשביל התנהגות כזו. אצל מכרסמים עם לחץ כרוני העדפת תגמול פוחתת, כפי שנמדד על יד אובדן העדפה עבור תמיסות סוכר והעברת זמן באינטראקציה עם מכרסם אחר. בנוסף, בעלי חיים לחוצים  נוטים לבלות פחות זמן במאבק נגד גורמי לחץ בלתי נמנעים, כמו אילוצי שחיה או השהיית זנב. פנוטיפים התנהגותיים הנובעים מלחץ עוברים היפוך על ידי טיפול אנטי דיכאוני כרוני, אבל לא חמור (acute), ולכן הם מוצבים כבעלי ולידיות נראית והתנהגותית (face and behavioral validity). למרות זאת, ישנה חשיבות מרבית להתחשב במגוון מבחנים התנהגותיים כאשר באים להעריך התנהגות דיכאונית אצל מכרסמים. תרכיבים המייצרים תוצאות התנהגותיות חמורות במבחני שחיה מאולצת או השהיית זנב (כלומר, הגברת זמן מאבק) עלולים לא להיתרגם לתרפויטיקה משמעותית כאשר מוחלים באופן כרוני והמשמעות של “זמן שעבר במאבק” לאחרונה הוטל בספק. למען הקיצור, נתאר את המודלים השכיחים לדיכאון המוזכרים בסקירה זו ונפנה את הקורא ל [7, 8] בשביל סקירה יותר מעמיקה.

לחץ כרוני בלתי-צפוי              

אחד המודלים הנפוצים ביותר לדיכאון משתמש בסוללה של גורמי לחץ כרוני פיזיים מתונים המכונים כרוניים מתונים, משתנים, או לחץ לא צפוי. (מכאן מקוצר כCUS). בפרדיגמה הזו מכרסמים חשופים לסדרה של גורמי לחץ כמו הטיית כלוב ואורות מקוטעים לתקופה של בין 8-12 שבועות, לאחריה בעלי חיים מראים העדפה פחותה לסוכר. גם נקבות וגם זכרים מכרסמים משתתפים בפרדיגמתCUS  והלחץ נוצר ב”התנהגויות דמויות דיכאון” אחרות, כמו אימוביליות גוברת במבחן השחייה המאולצת. דפוס גורמי הלחץ יכול להשתנות בין מעבדות וקבוצות רבות לומדות רק בעלי חיים שמאבדים העדפה לסוכר לאחר לחץ.

חוסר אונים נלמד    

ב “חוסר אונים נלמד” מכרסמים חשופים לראשונה להלם חשמלי בלתי נמנע ברגליים. לאחר מכן ניתנת לבעלי החיים הבחירה לברוח מההלם: אלה שנכשלו בניסיון הבריחה מציגים “חוסר אונים נלמד,” המנסה לחקות את תחושת חוסר האונים הנחווית על ידי חלק ממטופלי MDD. למרות שמודל זה מייצר קבוצה של בעלי חיים “עמידים” (אלה שברחו מההלם), הוא נשען לעיתים אך ורק על “כישלונות בריחה” למדוד התנהגות דמוית דיכאון.

לחץ תבוסה חברתית    

בנוסף לגורמי לחץ פיזיים, השדה הפרה-קליני נע לעבר גורמי לחץ פסיכו-חברתיים, כאשר החוויות המלחיצות המעודדות MDD מייצגות ככל הנראה שילוב שלהם. גורם הלחץ הפסיכו-חברתי הנפוץ ביותר לשימוש הוא לחץ תבוסה כרוני (CSDC). CSDC משעבד עכברים להתקף התעמתות חברתית אגוניסטית פעם ביום עם שכן תקיף ולאינטראקציה חושית מתמשכת עם השכן למשך עשרה ימים. כ-70% מהעכברים העוברים CBDS מכונים “רגישים ללחץ,” ומציגים פנוטיפ חזק דמוי דיכאון המאופיין על ידי אינטראקציה חברתית מופחתת, אנהדוניה מוגברת, ושינויים משמעותיים במשקל גוף. 30 האחוזים הנותרים (בקירוב) מהעכברים שומרים על העדפה לאינטראקציה חברתית ומכונים “עמידי לחץ.”

היסטורית, CSDS הוגבל לעכברים זכרים בוגרים, אבל שינויים אחרונים בהליכים מרשים לכלול נקבות. ומתבגרים. כל מודל של דיכאון משאיר מקום ליתרונות וחסרונות ייחודיים, ואנו מפנים את הקורא לדיון המעמיק ב-Czéh et al .

זוהי משימה בלתי אפשרי להקיף שישה עשורים של עבודה על הגורמים הנוירולוגים של דיכאון. עקב ההצלחה המרובה של מדידת התנהגות הקשורה במערכת החיזוק במודלים פרה-קליניים, סקירה זו תתמקד על כיצד מרכיבי מפתח במעגלי חיזוק, הטגמנטום הגחוני (VTA) וגרעין האקומבנס (Nac), עוברים הסתגלויות במודלים הקיימים לחקר הדיכאון. תחילה, נתאר את התגליות האחרונות על כיצד הסתגלויות תאיות ומולקולריות בVTA מניעים אנהדוניה. שנית, נסקור אדפטציות דומות בNAc ונתמקד בתרומה של סוגי משנה נוירונים שונים. שלישית, נדגיש את תפקידם ההולך וגדל של תאים דלקתיים ולא-עצביים בתיווך בנים התנהגותיים הרלוונטיים לדיכאון במערכת החיזוק.

הטגמנטום הגחוני

ניתן לטעון שאחד הקטבים החשובים ביותר במערכת חיזוק ומוטיבציה הוא הVTA. למידת תגמול וקישוריות בין הVTA והסטריאטום נפגעת אצל מטופלי MDD. למרות זאת, לא סביר זה מייצג היחלשות של אותות קשורים חיזוק גרידא. למרות עצבים דופמינרגים בVTA יורים בתגובה לתגמול בלתי צפוי ובציפייה לתגמול מושהה, הם גם מגיבים לאירועים מרתיעים , בניגוד לרעיון הישן לפיו הVTA מאותת אירועים “חיוביים” גרידא. שווה גם להזכיר שהVTA  מכיל לא רק עצבים דופמינרגים  אלא גם עצבים GABAergic  ו- גלוטמטרגים. לבסוף, תסמיני MDD  מציגים לעיתים תכופות דו-כיווניות בין מטופלים (לדוגמא, תיאבון מוגבר או מופחת) מה שמוסיף מורכבות לפרשנות של פעילות VTA אלטרנטיבית.

על מנת לנתח כיצד הVTA  מקושר עם תסמיני דיכאון, השדה הפרה-קליני השקיע מאמץ גדול באפיון שינויים מולקולריים ופיזיולוגיים המתרחשים בעצבים ב-VTA אצל יונקים המציגים התנהגות דמוית דיכאון. לקשור את השינויים האלו אל ההתנהגות, חוקרים שינוי את הפעילות התאית והמולקולרית על מנת להפוך או לחזור על ה-אנהדוניה. במקרים מסוימים, פעילות VTA  מופחתת מספיקה להפקת אנהדוניה, בעוד שבאחרים  נחוצה פעילות VTA  מוגברת. מה שהופך להיות ברור הוא שהמקום בו עצבי הדופמין של הVTA משליכים  הוא חשוב בדיוק כמו הכיווניות של פעילותם. מתחת, נסכם את רוב המחקרים האחרונים ונציע מספר שאלות נותרות.  

עלייה בפעילות עצבי דופמין מתווכת לחץ  

גורמי לחץ כרוני, פיזיים או פסיכו-חברתיים, מגבירים את פעילות נוירון דופמין בVTA להפיק התנהגות דמוית דיכאון. בעקבות CSDS, בעלי חיים רגישים ללחץ הגבירו את ירי עצב דופמין VTA שהמשיך לכמה שבועות לאחר סיום הלחץ. נדמה כי ירי מוגבר מניע את הפנוטיפ הרגיש, כשם שסטימולנט אופטוגנטי של עצב דופמין VTA חוזר על הרגישות ללחץ אצל בעלי חיים שלפני כן היו עמידים. למרות זאת, פעילות VTA מוגברת מניעה רגישות דרך יעדי השלכה ספציפיים: עיכוב עצבי דופמין VTA המשליכים ל-Nac מפיק עמידות אבל עיכוב השלכות של דופמין VTA לקליפת המוח הקדם מצחית (mPFC) משפרת רגישות CSDS. לחץ הגבלה כרוני גם כן מגביר ירי VTA וירי מתפרץ מתגבר in vivo במהלך מפגש עם חולדה אגרסיבית. דחיסות שדרה דנדריטית, בא כוח לפעילות החלק הבתר-סינפטי, גם היא גוברת בVTA של עכברים רגישים של CSDS. נדמה שעליות מתמשכות אלה בירי עצב דופמין VTA לאחר לחץ כרוני מניעות את הפנוטיפ הרגיש, אבל מעט ידוע לגבי אדפטציות פיזיולוגיות לעצבי VTA לא-דופמינרגים. הבהרת האדפטציות התאיות והמולקולריות המקדמות פעילות עצבית מוגברת בVTA תהיה חשובה על מנת לזהות מטרות רגישות לתרופות לטיפול בתסמיני דיכאון.

שינויים הנגרמים על ידי לחץ באפיונים הפנימיים של עצבי VTA יכולים לנבוע מפעילות VTA מוגברת בעזרת שינויים בגירוי עצבי. מאפנן אחד של גירוי ותדירות ירי הוא זרם מופעל היפר-קוטבי (Ih), או “זרם קובע קצב,” המוליך דרך ערוצי HCN (hyperpolarization+activated cyclic nucleotide gated channels). העלייה מתווכת-הלחץ בירי עצבי דופמין בVTA נגרמת כתוצאה מהגברת זרמי ה-Ih. (תמונה 1, אמצע). זרמי Ih מוגברים קורים באופן ספציפי בNAc, אבל לא בעצבי דופמין VTA משליכים mPFC, המיישרים קו עם התפקיד של ההשלכות ברגישות לתיווך לחץ. גירויים אופטוגנטיות המגבירים רגישות ללחץ מגבירים גם גירוי עצבי דופמיני. Ih וגירוי פנימי מווסתות חיובית בעכברים רגישים ל- CSDS, אבל, באופן מעט פרדוקסלי, Ih עובר ויסות חיובי יותר מאשר עכברים עמידים. דרך אדפטציות הומאוסטטיות עכברים עמידים מווסתים חיובית ערוצי K+ על מנת להפחית גירוי כתוצאה מעליית ה- Ih. פוטנציאציה חוזרת של Ih עם למוטריגין חוזר מגביר זרמי K+ ומפחית גירוי עצבי בעכברים שלפני כן היו עמידים על מנת להפוך חסרים בהעדפות סוכר וחברה. ערוציK+  KCNQ  מווסתים ספי גירוי ופועלים כנגד דפולריזציה של הקרום, וויסות חיובי של הכוח המניע המעכב הספציפי הזה נחשב לעמוד בבסיס גירוי משתנה ועמידות. בתמיכה לזה, ביטוי או החלת יתר של KCNQ openners מציל התנהגות דיכאונית על ידי הפחתה של ירי השלכה של NAc , אבל לא עצב דופמין VTA משליך PFC. ערוץ KCNQ Kv7.4  הוא יעד אטרקטיבי בדיכאון, מכיוון שסוג השמנה הזה מקבל ביטוי יותר סלקטיבי בעצבי דופמין VTA (לא substantia nigra)  וזרמי Kv7.4  מופחתים אצל עכברים רגישים. חסרים בהעדפות סוכרת, הימנעות חברתית, וגירוי VTA מופחתים על ידי פתיחת ערוצי Kv7.4  באמצעות fasudil, תרופה שכבר נמצאת בשימוש אצל בני אדם.

גירוי עצבי דופמין מאופנן גם על ידי ביטוי של קולטנים בממברנה, כמו גם על ידי מולקולות מאותתות אינטרה-תאיות המשנות את ביטוי ותנועת הקולטנים (תמונה 1, אמצע). למשל, נורפימרפרין מופרש מה-LC (locus coeruleus) פועל על קולטנים אדרנרגים המקבלים ביטוי על עצבי דופמין על מנת לווסת גירוי עצבי ורגישות CSDS. הפעלה חוזרת של עצבים משליכי LC בVTA מקדמת עמידות CSDS דרך קולטנים אדרנרגים אלפא-1 ובתא-3 על עצבי דופמין. הפעלת הקולטנים האלו מאזנת את זרמי Ih ו K+ כדי להפוך ההיפראקטיביות של עצבי VTA משליכים. אנדו-קנבינואידים הפועלים בקולטנים קנבינואידים גם כן משנים ירי VTA, לרבות הקולטן הקנבינואידי CB2. הפעלת CB2 מפחיתה את ירי עצב דופמין VTA ואימוביליות במבחני שחייה מאולצת והשהיית זנב. עכברים המבטאים CB2 יתר על המידה הפחיתו פגיעות לCUS והתנהגויות דמויות דיכאון בבסיס, בעוד שCB2 נוקאאוט בתאים דופמינרגים מגביר אימוביליות במבחני שחיה מאולצת והשהיית זנב. אסטילכולין, דרך קולטנים כולינרגים, מאפנן את פעילות VTA, במיוחד קולטן האסטילכולין המוסקריני סוג-M5 (mAChR), המגביר גירוי טוניקי של עצבי דופמין. טון VTA כולינרגי מוגבר מגביר אימוביליות בשחייה מאולצת ואנהדוניה באמצעות mAChRs, ו- mAChRs או קולטן אנטגוניזם אסלטיכולין ניקוטיני (nAChR) מפחית אימוביליות אילוצי שחיה. שינוי מורד זרם במפלי איתות אינטרה-תאי יכולים גם כן להשפיע על גירוי על ידי שינוי בפונקציית הקולטן. למשל, לחץ כרוני מגביר פעילות ERK2 (extracellular signal-regulated kinase 2) בVTA ומעכב זרמים דרך  קולטני GABAA, עיכוב ERK2 עלול לדכא היפראקטיביות בעצב דופמין. סביר להניח שיש שחקנים מולקולריים נוספים שמווסתים את גירוי עצב דופמין ותרכיבים המייעדים את הווסתים האלו עלולים להימצא שימושיים לסוכנים טיפוליים.

הפחתה מתווכת לחץ בפעילות עצב דופמין

כפי שהוזכר לעיל (“עלייה בפעילות עצבי דופמין מתווכת לחץ”), אדפטציות של עצבים דופמינרגים תלויות בגורם הלחץ או במודל הדיכאון. התפרצות ירי VTA מתגברת במהלך מפגש אגוניסטי ולאחר תבוסה חברתית חוזרת, כמו גם במהלך גורמי לחץ חמורים כמו הגבלה או הלם כפות רגליים. למרות זאת, לחץ כרוני מתון או לחץ כרוני קר במקום מפחיתים את פעילות אוכלוסיית VTA. חולדות החשופות ללחץ כרוני מתון יש פחות עצבי דופמין פעילים, אפקט המורגש יותר אצל נקבות. ירי VTA מופחת גם אצל עכברים החשופים ל CUS ובהקשר זה סטימולציה אופטוגנטית הופכת, במקום לקדם, חסרים התנהגותיים הנובעים מלחץ. ייתכן ופעילות מופחתת של עצבי דופמין VTA לא תשקף החלשה של אותות קשורים-חיזוק גרידא, וסביר להניח שפרק הזמן והאינטנסיביות של הלחץ ייצרו סט שונה של אדפטציות מולקולריות ופיזיולוגיות. חשוב להבין את המנגנונים העומדים בבסיס שינויים פיזיולוגיים מנוגדים במודלים שמפיקים את אותם תוצאות התנהגותיות.

באופן טבעי, המנגנונים המניעים פעילות VTA מופחתת אחרי CUS שונים מהמנגנונים הגורמים לפעילות מוגברת בתיווך CSDS. מנגנון אחד כזה הוא ה-(L type voltage gated calcium channel)  Cav1.3 המפחית גירוי עצבי. פעילות מוגברת של ערוץ VTA Cav1.3 מעצימה אנהדוניה וחוסרי התנהגות חברתית, בהתאם לרעיון לפיו פעילות VTA מופחתת מניעה התנהגויות דיכאוניות ספציפיות. אסטילכולין מאותת דרך β2nAChRs גם מאפנן פעילות VTA  בעוד שמתגי איתות עצבי דופמין β 2nAChR למצב גירוי. PPARα מפחית β 2-nAChR פוספורילטיות מגביר התפרצות עצב דופמין, ומציל החלה עצמית של סוכר לאחר לחץ. מעבר לגירוי, פעילות VTA מופחתת יכולה גם לנבוע מאובדן קלט גירויי. עכברים המפתחים אנהדוניה לאחר systemic lipopolysaccharide יש ביטוי קרום פלזמה מופחת של קולטן AMPA יחידת משנה GluR1, המצביע על קלט גירויי מופחת בעצבי דופמין.

למרות שהשינויים הדו-כיווניים בפעילות VTA כפי שדווח במחקרי CUS ו-CSDS יכולים לשקף הבדלים מתודולוגיים, מן האפשר שפעילות VTA  מופחתת בעקבות CUS ופעילות מוגברת בעקבות CSDS משקפות אוכלוסיות משנה של עצבי דופמין בעלי יעדי השלכה שונים. אלו המשליכים ל mPFC עלולים להיות עם פעילות מופחתת, בעוד שאלו המשליכים לNAc עלולים להיות עם פעילות מוגברת. ניתוח קפדני של סוגי תא אינדיבידואלים נחוץ על מנת להבין את חוסר ההתאמה ואת המנגנונים המולקולריים והקולטנים השונים המשפיעים על פעילות עצבית וגירוי.

פעולות אנטי דיכאוניות קלאסיות על פעילות עצבית דופמין VTA

בדומה לגורמי לחץ, טיפולים אנטי דיכאוניים קלאסיים או שמגבירים או שמפחיתים פעילות עצבית דופמין VTA. שבועיים של פלואוקסטין מנרמלים זרמי Ih בעצבים דופמינרגים לאחר CSDS, מה שמצביע על כך שייתכן ומנגנון פעולה אנטי-דיכאוני קלאסי אחד הוא שיקום של פעילות עצבית דופמין baseline. אכן שינויים בירי הנובעים גם מ CSDS וגם מ CUS מתהפכים על ידי נורמליזציית זרם Ih לאחר ביטוי יצר  HCN2. שבועיים של אסקיטלופרן מפחיתים תדירות ירי VTA ופעילות מתפרצת, בעוד שאנטי דיכאוניים אחרים או טיפול אלקטרוקונבולסי מגביר ירי מתפרץ למרות זאת, הממצאים השונים הללו קשים לפענוח מכיוון שגם השפעות התנהגותיות וגם השפעות סרוטונינרגיות של ציטלופראם אנטי-דיכאוני מושפעות מתנאי מגורים (מגורי יחיד או חברה). החולדות בref. שוכנו בקבוצות במהלך הטיפול, בעוד שתנאי השיכון בref. לא ברורים. אולי אנטי-דיכאוניים קלאסיים נכשלים בקרב אינדיבידואלים מסוימים מכיוון שתדירות הירי של VTA משתנית באופן לא נכון, כלומר, הם מגבירים פעילות כאשר הפחתת פעילות תהיה יותר תרפויטית. עבודה עתידית תוכל להשוות כיצד אנטי דיכאוניים קלאסיים וחדשים הפועלים במהרה משנים את תדירות הירי VTA בכמה פרדיגמות לחץ שונות או מטופלים עמידי טיפול על מנת לפנות לאפשרות זו.    

אדפטציה מולקולרית בVTA

שמספר רב של שינויים מולקולריים מלווים את השינויים האלקטרו-פיזיולוגים וההתנהגותיים, לרבות פקטור נוירו-טרופי נגזר מוח (BDNF) ומולקולות מאותתות זרימה מטה של BDNF (תמונה 1, למטה). הופעתה של התנהגות דמוית דיכאון בעקבות CSDS מתווכת בחלקה על ידי איתות BDNF  מוגבר בVTA אל מעגל ה NAc, מה שנסקר בהרחבה במקום אחר. סטימולציה אופטוגנטית של Nac משליכי עצבי VTA מעוררת רגישות ללחץ חברתי באופן תלוי-קולטן BDNF-TrkB. למרות זאת, זהו מעגל ספציפי שכן ל-BDNF יש פעולות אנטי- דיכאוניות באזורי מוח אחרים הדרושים להשפעות האנטי-דיכאוניות של קטמין.

פרוטאין kinase B (AKT) זרימה-מטה של איתות BDNF, הינו קישור מולקולרי בין התנהגות דיכאונית לשינוי פעילות דופמין עצבית. AKT מופחת קשור לגירוי עצבי VTA דופמינרגים, וטון AKT מופחת מוביל לירידות בביטוי ממברנת קולטן GABAA והפרשת GABA. הפעלת פוספו-AKT פוחתת בVTA  של עכברים רגישים, השפעה שניתן להפוך על ידי פלואוקסטין ולשחזר על ידי ביטוי של מוטציית שלילית דומיננטית של AKT. אצל חולדות מאולצות שחייה, AKT מופחת בVTA מגביר אימוביליות ומפחית העדפת סוכר. קינזות אחרות כמו קינזה 5 תלוי ציקלין (Cdk5) גם כן מווסת התנהגות דיכאונית על ידי שינוי הפרשת דופמין. פוספורילטים Cdk5, האנזים מגביל הקצב עבור סינתזת דופמין, והמשפיעים בסופו של דבר על הפרשת דופמין בשדה הטרמינל. VTA Cdk5 אצל עכברי נוקאאוט הפחית העדפת סוכר והגביר אימוביליות במבחני שחיה מאולצת, השפעה שניתן להפוך על ידי העלאת cAMP בעצבי דופמין.

לחץ פסיכו-חברתי ולא צפוי משנה באופן מהותי את הביטוי הגנטי מעבר לpathway – BDNF ברקמת ה-VTA בכללותה (תמונה 1, אמצע). כאשר גנים עם ביטוי שונה מסווגים על ידי אונטולוגיית גנים ומקובצים על ידי פונקציית גנים, גורם הלחץ משנה את ביטוי הגנים המווסתים אקטין ציטוסקלטון, איתות קלציום, סינפטה כולינרגית, וסינפטה דופמינרגית. לכן זהו יעד מרכזי בשדה לזהות את הוויסות-במעלה-הזרם של שינויי התעתוק (transcription) אלה. מחקר אחרון זיהה את פקטור התעתוק  Otx2  כאחד מווסתי מעלה הזרם האחראים על “הטרמת-לחץ” של הVTA. לחץ בזמן פוסטנטלי מאוחר מטרים מצב דמוי דיכאון בVTA  על ידי דיכוי ביטוי של Otx2. ביטוי של VTA  Otx2 חולף מציל את הרגישות המוגברת לCSDS וויסות מורד זרם של גנים מווסתי Otx2 הנגרם על ידי לחץ פוסטנטלי. זיהוי ווסתי תעתוק משותפים בגנים העוברים שינוי בדיכאון יכול לסייע בזיהוי טיפולים חדשים.

שאלות נותרות

בסך הכול, המחקרים האלו מספקים תובנות כיצד חשיפה ללחץ משנה את הפיזיולוגיה של עצבי דופמין VTA ומספקת רמזים למנגנוני השליטה המולקולריים של התנהגות דיכאונית העומדים בבסיסה. למרות זאת, מספר שאלות נותרות. למשל, האם השינויים הדו-כיווניים בפעילות VTA לאחר CDSD או CUS תוצאה של פרדיגמת לחץ, כך שכל גורם לחץ מביא לאדפטציות מולקולריות ותאיות ייחודיות? או שמא השינויים בפעילות VTA נצפית לאורך מרחב המשכי (continuum) בו “יותר מדי” או “פחות מדי” זרם Ih מפריע לירי baseline? האם לחלופין השינויים בירי משקפים תסמינים שונים—כלומר, נסיגה חברתית לעומת אנהדוניה? או שמא הם משקפים את הפעילות של אוכלוסיית תאים נפרדות בתוך הVTA? אפרנטים ספציפיים של VTA מווסתים תגמול והימנעות. האם יש תפקיד לקלטים ספציפיים אל תוך עצבי דופמין בVTA  בדיכאון? מה התרומה של תאים לא-דופמינרגים בVTA המקבלים קלטים דומים לאלו של התאים הדופמינרגים? לבסוף, מה הם המנגנונים המולקולריים המניעים את השינויים באוכלוסיות השמנה, האם הם משתנים בתוך תאים דופמינרגים ולא-דופמינרגים, וכיצד נוכל לייעד אותם על מנת לשפר תסמיני דיכאון?

גרעין האקומבנס

אחד ממטרות היעד של השלכת עצבי דופמין VTA  הוא ה NAc. עצבי ההשלכה העיקריים של הNAc נקראים MSNs (medium-spiny neurons),  ואלו מחולקים אל שני סוגי משנה המבוססים על ביטוי דופמין קולטנים D1 או D2 (D1-MSNs ו- D2-MSNs, בהתאמה). כמעט ואין חפיפה אנטומית בין סוגי המשנה של MSN או של מטרות ההשלכה שלהם. NAc D1-MSNs  משליכים בחזרה אל הVTA כמו הסובסטנציה ניגרה והפאלידום הגחוני (VP), בעוד שD2-MSNs  משליכים באופן בלעדי אל הVP. תחת תנאים נורמליים, הפעולה של MSNs מייצרת פלט התנהגותי מאוזן. למרות זאת, פעילות מוטה לעבר סוג משנה אחד על פני השני היפותטית תוביל לדיכאון.

הפונקציה של NAc עוברת שינוי אצל בעלי חיים תחת לחץ ואנהדוניה. ה- NAc MSNs עוברים שינויים פיזיולוגיים ומבניים לאחר לחץ כרוני תלוי סוג משנה של MSN. תשדורת גלוטמטרגית, דופמינרגית, ופפטידרגית גם כן עוברת שינוי תחת לחץ כרוני ב  NAc. עלייה בתשדורת גלוטמטרגית אל תוך ה NAc יכולה או לקדם או להציל התנהגויות קשורות-לחץ התלויות בהשלכה אפרנטית. באופן דומה, שינויים בהפרשה וספיקה של דופמין ב NAc קונטינגניות לפרדיגמת הלחץ. השינוי בפונקציית ה NAc מלווה במגוון רחב של תעתיקים. אלו כוללים את הוויסות החיובי או השלילי של מולקולות מורפולוגיה תאית, קולטני גולוקוקורטיקורד וגלוטמט, ותעתוק גורמים. שינויים אפיגנטיים הם מנגנון פוטנציאלי אחד לפיו מגוון כה רחב של גנים מציג ביטוי משתנה; למרות זאת, חלק ניכר מעבודה זו לא הבדיל בין סוגי המשנה של MSN. בהתחשב שבעובדה שהשינויים בין סוגי המשנה הם לעיתים קרובות מנוגדים אחד לשני, מאמת מתמשך לזהות את השינויים הפיזיולוגיים והמולקולריים בסוגי משנה ספציפיים יהיה המפתח להבנה כיצד NAc תורם לדיכאון. מתחת, נסכם את המחקרים האחרונים ונציע מספר שאלות נותרות.

שינויים דו-כיווניים בפעילות D1 ו-D2 MSN

לחץ כרוני משנה את פעילות ה-NSB על ידי שינוי של גירויים נקלטים ופנימיים. גירויים נקלטים נחלשים ב D1-MSNs ומתחזקים ב D2-MSNs של עכברים לחוצים כרונית (תמונה 2). סטימולציה אופטוגנטית של D1-MSN הופכת חוסרי העדפות סוכר וחברה, בעוד שגירוי D2-MSNs מגביר רגישות ללחץ. ברמת השדרה הדנדריטית האינדיבידואלית, יש ראיות להתגברות סינפטית של שדרת הפטרייה הגדולה ב D1-MSN והחלשה של שדרת הפטרייה ב D2-MSNs אצל עכברים עמידים ללחץ. פוטנציאציה טווח ארוך מתאימה להגדלות בשדרה, מה שמציע שאפשר ומנגנון לעמידות לחץ יחזק קליטה גלוטמטרגית אל D1-MSNs. בבסיס, סידן נע ב D1-, אבל לא ב D2- MSNs המקושרים עם אינטראקציה חברתית, באופן עקבי עם הפעלה של  D1-MSN מספיקה להניע התנהגות חברתית. חוזק חולף שיא של סידן ב D1-MSN גדול יותר אצל עכברים שיהפכו מאוחר יותר לעמידים, מה שמציע פעילות גבוהה של D1-MSN בבסיס; למרות זאת, ההבדל הזה נכחד לאחר המפגש האגרסיבי הראשון. תדר סידן חולף של D1-MSN מופחת במהלך אינטראקציה חברתית אצל עכברים רגישים ללחץ. לפיכך, הפחתות בפעילות D1-MSN, אבל לא ב D2-MSNs, מניעות הימנעות חברתית לאחר CSDS.

למרות הפחתות בגירויים נקלטים, ה D1-MSNs של עכברים רגישים הגביר רגישות, ועוצמות של סידן חולף. רגישות מוגברת D1-MSN יתכן ותנבע כאדפטציה הומאוסטטית לאובדן גירויים נקלטים דרך שינויים במורפולוגיה מבנית (ראו “פלסטיות מבנית” מתחת). מנגנון פוטנציאלי אפשרי עבור רגישות מוגברת D1-MSN הוא באמצעות איתות קולטן גלוקורטיקויד. גלוקוקורטיקוידים יכולים להעצים גירוי וקולטן גלוקוקורטיקויד D1-MSN נוקאאוט מקדם עמידות ללחץ. למרות זאת, פלסטיות מתווכת גלוקוקורטיקויד עלולה להיות תלוית –שדה משנה NAc. לאחר שחייה מאולצת במים קרים, כוח סינפטי מתגבר בMSNs  רק מקליפת הNAc, תוצאה שניתן לבלום על ידי מתן טרומי של אנטגוניסט קולטן גלוקוקורטיקויד. בנוסף, voltage gated calcium channels מווסתים גירוי עצבי. Cacna1c, קוד ל- voltage dependent calcium, channel-a1C subunit (Cav1.2), מופחת בNAc של עכברים רגישים-CSDS. NAc Cacna1c  נוקדאון מעצים רגישות ללחץ ומגביר אנהדוניה, מה שמצביע על תפקיד אפשרי עבור ערוצי סידן בהתנהגות דיכאונית. למרות זאת, לא ברור איזה סוג משנה של MSN עובר פלסטיות סינפטית במחקר זה. יהיה חשוב לאפיין את המנגנונים העומדים בבסיס כוח סינפטי משתנה בסוגי תא ספציפיים עקב השינוי הדו-כיווני בפעילות D1  ו- D2-MSN.

שינויים בפונקציה גלוטמטרגית בNAc

ה-NAc מקבל קלטים גלוטמטרגים מ-אפרנטים שונים, בעוד שלחץ משנה את תשדורת הגירויים הנובעת מהתלמוס, mPFC, והיפוקמפוס (תמונה 2, למעלה). תשדורת גלוטמטרגית גבוהה מהתלמוס האינטרה-למינרי אל הסינפטות של הNAc מקדמת רגישות DSCS, בעוד שבלימת תשדורת בסינפטות הללו חוסמת הימנעות חברתית. נשא Nac גלוטמטVglut2  גובר אצל נקבות עכברים לאחר לחץ משתנה תת-כרוני, בדומה אצל עכברים זכרים רגישים CSDS. Vglut2 מקבל ביטוי באופן עיקרי על ידי התלמוס ועצבי גזע המוח, ובכך מספק תמיכה לתשדורת תלמו-אקומבלית ברגישות ללחץ. לחלופין, הפרשת גלוטמט ב mPFC  לסינפטות NAc מופחת אצל עכברים רגישים-CSDS וגירויים נקלטים מה- mPFC או אמיגדלה מקדם עמידות- CSDS. חלק מהראיות מציעות כי סינפסה מההיפוקמפוס הגחוני (vHip) לNAc היא פרו-דיכאונית בלחץ שחיה מאולצת חמור אבל לא פוגעת בהתנהגות חברתית בהיעדר לחץ. מנגד, סינפסה vHip ל- NAc מוחלשת בעקבות לחץ כרוני מולטימודלי; למרות זאת, נראה שה קורה באופן סלקטיבי על D1-MSNs. אפרנטים של Nac עלולים ליעד כמטרה באופן דיפרנציאלי את D1 או D2-MSNs, מה שמעלה את השאלה האם השינויים לקלטים הגלוטמטרגים הם סוג משנה ספציפי של MSN.

גלוטמט מאותת באמצעות מגוון קולטנים פוסט-סינפטיים כולל קולטני AMPA ו- יונוטרופים NMDA. תפקוד מוגבר של קולטן NAc AMPA (עלייה ביחס GluR1: GluR2) קשור לרגישות ל- CSDS. חלבון ARC מווסת את סחר הקולטן ב- AMPA ומעודד אנדוציטוזיס. תבוסה חברתית מווסתת את חלבון ה- NAc Arc בחולדות שמפגינות התנהגות התמודדות יזומה (“נלחמת”). מפתה לשער כי ירידה בתפקוד קולטן ה- AMPA, באמצעות ויסות ARC, תורמת לתוצאה ההתנהגותית הגמישה יותר בחולדות התמודדות יזומה. באופן מעניין, עכברים המביעים מוטציה של G2019S בקינזה 2 החוזרים עשירים בלואוצין (LRRK2) עמידים בצורה חריגה ל CSDS ואינם מצליחים לצבור זרמי AMPA מתוקנים פנימה האופייניים לרגישות. סינפסות גלוטמטריות של NAc בעכברי מוטציה LRRK2 חסרות את AMPARs המתוקנים פנימית. חסימת AMPAR חדירות סידן NAc הופכת את הגירעונות בהתנהגות חברתית. יחד, מחקרים אלה חושפים תפקיד חשוב ל- AMPARs ספציפיים בתיווך רגישות ל- CSDS.

איתות גלוטמט דרך קולטני NMDA הוא המפתח להתנהגות דיכאונית ב- D2-MSNs. אנהדוניה במודלים של כאב כרוני קשורה לאיתור קולטני NMDA ממושך ב- D2-MSNs עקב עלייה בשיעור GluN2B המכיל קולטני NMDA [104]. בהתאמה, הפיכת קולטני NMDA ללא תפקוד ב- D2-MSN על ידי נוקאאוט של GluN1 מביאה לפנוטיפ עמיד בדיכאון, שבא לידי ביטוי בדיכוי ממושך של חוסר תנועה בשחייה מאולצת והשהיית זנב. יתר על כן, ההשפעות האנטי-דיכאוניות של פלואוקסטין מחייבות הסדרת הורדה של שותף איתות הקולטן NMDA CaMKII. בעוד שקלט הגירוי מועצם על D2-MSN, כנראה שהוא משפר את זרם הסידן דרך קולטני AMPA ו- NMDA החדירים לסידן ב- D2-MSNs ומניעים את הרגישות ל- CSDS.

פונקציה דופמינרגית

 ה- NAc מקבל קלט דופמינרגי צפוף מה- VTA. לסקירה מצוינת על האופן בו לחץ משפיע על דופמין חוץ-תאי, אנו מפנים את הקורא לעיון [108]. באופן חמור, חסימת קולטני הדופמין של NAc הינה פרו-דיכאונית במהלך השעיית זנב [54] ואנטגוניזם של קולטן דופמין גלובלי מפחית את העדפת הסוכרוז [109]. עם זאת, אנטגוניזם של קולטני דופמין במהלך CSDS אינו חוסם את הרגישות. הן ברמת הביטוי והן ברמת החלבון, קולטני ה- NAc לדופמין והנשא לדופמין (DAT) מווסתים בחולדות לחוצות (איור 1, תחתון) וביטוי מוגבר לקולטן במשפחת D2 קשור לירידה בהעדפת סוכרוז. עבודה ממעבדת ג’ונס תומכת גם בתפקיד של שינוי ב- DAT במתח. חולדות שגדלו בבידוד חברתי הגבירו את שחרור הדופמין ב- NAc ואת צריכתן המהירה יותר בהשוואה לאלו שגדלו בדיור קבוצתי אך הפחיתו את רמות הדופמין הבסיסיות. בהכנות פרוסות, גרימה להפרשת וספיגת דופמין NAc ודופמין גם היא מוגברת בחולדות שהובסו חברתית. זאת בניגוד לשחרור דופמין ללא שינוי בעכברים שהובסו חברתית. עדיין לא ברור עד כמה הפרשה (או ללא שינוי) דופמין NAc מניע הימנעות חברתית והתנהגויות דמויות דיכאון אחרות בגלל המחסור במדידות דופמין בזמן אמת אצל בעלי חיים מתנהגים.

נוירופפטידים

 נוירופפטידים מציגים השפעות מגוונות על בטוי גנטי וגירוי לאורך זמן. מתח מקדם את הפרשתו של דינורפין נוירופפטידי והפעלת איתות אופיואידים אנדוגני. ה- mRNA של דינורפין מוגבר בקליפת ה- NAc של עכברים הרגישים ל- CSDS וביטוי דומה של FQ של מבנה nociceptin / orphanin מוגבר גם בקליפה וגם בליבה של חולדות שהובסו חברתית. ריכוז הדינורפין של NAc פוחת בחולדות המגודלות בבידוד חברתי, אך זה נחשב כתוצאה של שחרור מוגבר, מכיוון שקולטני κ-אופיואידים היפראקטיביים באופן פונקציונלי. למרות ש-דינורפין קשור לרגישות ללחץ, אנצפלין קשור לעמידות לחץ. ה- NAc של אנקפלין mRNA מווסת שלילית תחת הורדה כרונית אך מווסת חיובית  בצל חולדות עמידות לחץ. פפטידים אופיואידים קטנים אלה מאותתים באמצעות קולטנים מעכבים מצומדי חלבון G המווסתים את רגישות MSN. איפוק כרוני מגביר את הביטוי MC4R של קולטן ה- NAc למלנוקורטין, ונוקדאון של MC4R מונעת ירידה במשקל וירידה בהעדפת סוכר הנובעת מלחץ. הליגנד ל- MC4R, הורמון מגרה α-melanocyte, מפעיל את השפעותיו הדיכאוניות באמצעות D1-MSN על ידי שינוי גירויים והגברת קולטני ה- AMPA החדירים לסידן. נוירופפטידים יכולים להשפיע על מספר יעדים עקב העברת נפח, אך נראה כי האופן שבו הם משפיעים על גירוי סוגי המשנה שלMSNs  הוא המפתח לתפקידם בהתנהגויות דמויות דיכאון.

ביטוי גנים

ישנם מספר גנים המעורבים בתגובה ללחץ ובהתנהגות דיכאונית (תמונה 2, אמצע). לדוגמא, גורם התעתיק CREB מגורה ב- NAc בעקבות לחץ והפעלתו מניעה אנהדוניה (נבדק לאחרונה בע”פ [120]). ΔFosB, איזופורם קטוע של FosB, נגרם על ידי לחץ או חשיפה נגד דיכאון וקשור לחוסן (נבדק לאחרונה בref.  [120, 121]), במיוחד ב- D1-MSNs. עבודה אחרונה מציעה כי ההשפעה המגוננת על גלגל התנדבותי הפועל על דיכאון הנגרם על ידי לחץ היא באמצעות אינדוקציה תלויה ב- CREB של ΔFosB  ו- Fosb ממוקד היסטיל אצטילציה מניע עמידות ללחץ ב- D1-MSN, אך רגישות ב- D2-MSNs.

התנהגות דיכאונית מתווכת בין השאר על ידי איתות מוגבר של NAc BDNF (נבדק בref. [66]). FosB ו- CREB יכולים לווסת את ביטוי BDNF, וויסות BDNF המושרה על ידי פעילות סינפטית תלוי בהפרשת Wnt .  Wnt מוביל להפעלת קינזה DVL.  DVL מופעל מעכב סינתאז גליקוגן קינזה -3 β (GSK3β) ומווסת כמה יעדים במורד הזרם כולל β-catenin (β-cat). DVL מוסדר במורד ה- NAc של חולי MDD שלאחר המוות ועיכוב GSK3β מקדם עמידות ב- CSDS. איתות β-Cat מווסת שלילית באופן ספציפי ב- D2-MSN של עכברים רגישים וכריתה של β-cat מה- NAc מגבירה את הלחץ ברגישות. β-Cat מווסת את Dicer1, מווסת מיקרו-רנ”א, שבתורו, מווסת גנים ידועים אחרים של רגישות דוגמת Arc ו- Npas4.      

מחקרים רבים התמקדו במסלולי איתות-במורד-הזרם של BDNF. ואכן, קינזה מסדיר איתות פוספו-חוץ-תאי-מוגבר במעטפת ה- NAc של D1-MSN בעכברים רגישים. גורמי תעתיק במורד הזרם של BDNF, כמו שינוי גורם גדילה מוקדם- β הנגרם על ידי β מוקדם ותגובת צמיחה מוקדמת 3 (Egr3),  מוגדרים גם הם לאחר תבוסה חברתית (תמונה 2, אמצע). Egr3 מוגדר באופן ספציפי ב- D1-MSN של עכברים רגישים, בעוד שנוקדאון יכול למנוע פעילות סינפטית שונה ורגישות למתח. גנים הנמצאים בשליטת גורמי תעתיק מווסתים אלה מציגים ביטוי מוגבר. לדוגמא, מווסת הביוגנזה המיטוכונדריאלית PPAR-γ coactivator 1-α (PGC1α) מווסת על ידי CREB ו- Egr3. התבוסה החברתית מגדילה את NAc PGC1α ואת המיאוקין שלו במורד הזרם FNDC5, ו- FNDC5 מווסת יותר בעכברים עמידים. FNDC5 גורם לתרמוגנזה ומעלה את ביטוי הגן המיטוכונדריאלי, ועכברים עמידים הגבירו את חילוף החומרים של NAc. שינויים מיטוכונדריאליים ומטבוליים אלה עשויים לאפשר ביטוי מוגבר של גנים אחרים הקשורים לחוסן על ידי מתן ATP רב יותר וכדאי לחקור אותם.    

מעבר ל- CREB ו- Egr3, גורמי שעתוק אחרים מווסתים את ביטוי הגנים כדי לתרום להתנהגויות הקשורות למתח. קולטן אסטרוגן- α (ERα), גורם תעתיק מגודר ליגנד, מגביר את ביטוי הגנים הקשורים להתפתחות מערכת העצבים ומווסת את הגנים הקשורים לתהליכי מערכת החיסון. בעכברים נקביים שנמצאים במתח משתנה כרוני, NAc ERα מצטמצם בשבר הגרעיני של D1 ו- D2-MSN. אצל עכברים זכרים ונקבות כאחד, ביטוי יתר של NAc ERα מגביר את העדפת הסוכר ומקדם עמידות של CSDS אצל זכרים. ביטוי יתר של NAc ERα בעכברים זכרים גורם לפרופיל תעתיק הדומה לזה של עכברים עמידים. גורמי שעתוק המופעלים על ידי ליגנד עשויים להיות יעדים שימושיים לטיפול תרופתי, שכן ניתן לכבות ולהפעיל ביטוי של גנים הקשורים לעמידות.

גישות גנטיות מודרניות מאפשרות פרופיל תעתיק של סוגי תאים נבחרים, וגישה זו העניקה תובנות חדשות לגבי גנים שהשתנו אך ורק ב- D1- או D2-MSN (תמונה 2, למטה). לדוגמא, גן הסיכון ל- MDD SLC6A15 [135] פחת ב- MDD NAc שלאחר המוות. בעכברים הרגישים ל- CSDS   ה- Slc6a15 מופחת באופן סלקטיבי ב- D2-MSN ורגישות המתח חוזרת על ידי הפחתת Slc6a15 באופן ספציפי ב- D2-MSNs. בדומה לשינויים אלקטרו-פיזיולוגיים מנוגדים ב- D1 ו- D2-MSN, הגנים החשובים לתחזוקת סינפסה וארכיטקטורה דנדריטית באים לידי ביטוי באופן דיפרנציאלי בין סוגי התאים. מולקולת הידבקות תאים סינפטית Neurologin 2 (Nlgn2) פוחתת במיוחד ב- D1-MSN של עכברים רגישים. נוקדאון D1-MSN Nlgn2 מוביל לרגישות, ואילו נוקדאון Nlgn2 ב- D2-MSN מקנה עמידות. ה- GTPase RhoA, המווסת שלילית את המורכבות הדנדריטית, גדל במיוחד ב- D1-MSN של עכברים רגישים. RhoA מווסת באמצעות תעתוק על ידי Egr3 ובעכברים תמימים ללחץ, הגדלת ה- RhoA ב- D1-MSN מקטינה את העדפת הסוכרוז אצל גברים, התנהגות טיפוח אצל נקבות וחוסר תנועה בשחייה מאולצת. ויסות RhoA ב- D1-MSNs באמצעות ביטוי יתר של Egr3 או ביטוי יתר של RhoA מקדם רגישות ללחץ. לאחר CSDS, עיכוב אפקטור Rho-kinase במורד הזרם הופך את הנסיגה החברתית וחוסר הניידות בשחייה מאולצת. שינויים ספציפיים מסוג תא זה בביטוי גנים הם מנגנונים המועמדים לשינויים דו כיווניים בפעילות (שנדונו לעיל בסעיף “שינויים דו כיווניים בפעילות D1 ו- D2-MSN”) ובמבנה (נדון להלן ב”פלסטיות מבנית “). עבודה עתידית באמצעות גישה זו עשויה לחשוף מנגנונים עלולים להוות מועמדים נוספים בתוך סוגי התאים.

מנגנונים אפיגנטיים

שינויים אפיגנטיים הם מנגנון מועמד לאופן בו מתח משנה את ביטוי הגנים כדי שיעבירו את הסיכון לדיכאון. מתיל טרנספרזות DNA (DNMTs), מתיל טרנספרז היסטון, ו deacetylases היסטון (HDAC) משנים את המבנה והתפקוד של הכרומטין לוויסות הביטוי הגנטי [139]. שינויים בהיסטון רפרסיבי מווסתים חיובית ושלילית לאחר לחץ תבוסה חברתי, ושינויים אלה קשורים לגנים בעלי תפקידים ידועים ברגישות ל- CSDS. ההיסטון המדכא ליזין מתיל טרנספרז G9a מקטין את איתות ה- TrkB-CREB והביטוי של G9a יורד ב- NAc של עכברים הרגישים ל- CSDS. ביטוי יתר של G9a מקדם עמידות, שחושבים והיא מתרחשת על ידי נורמליזציה של איתות TrkB-CREB. אצטילציה מתירנית על האמרגן Rac1, GTPase שהורד על ידי CSDS, מופחתת באופן משמעותי בעכברים רגישים, ועכברים רגישים שיפרו את המתילציה ישירות במעלה הזרם של המקדם. באופן דומה, קיימת טרימתילציה מדחיקה מוגברת לאורך אזור המקדם של Rac1 לאחר לחץ בידוד חברתי. עיכוב HDAC תוך-NAc הופך הימנעות חברתית הנגרמת ככל הנראה על ידי ביטוי מוגבר של Rac1. CSDS מווסת את מדכא התעתיק Dnmt3a ב- NAc ועיכוב DNMT כרוני תוך-NAc מחזיר את האינטראקציה החברתית. לחץ תת-כרוני מגביר גם את ה- NAc Dnmt3a, אך במידה רבה יותר אצל נקבות עכברים תחת לחץ. ביטוי Dnmt3aover הופך את שני המינים לרגישים ל -3 ימים של מתח משתנה תת-כרוני מה שמעיד על כך שדיכוי תעתיק הוא מנגנון משותף של רגישות ללחץ בין המינים.

מלבד DNMTs, שינויים אפיגנטיים כגון הידרוקסימילציה יכולים גם לדכא את הביטוי הגנטי. ה- hydroxymethylase 10-11 טרנסלוקציה methylcytosine dioxygenase 1 (Tet1) מזרז את ההמרה של5-methycytosine  ל- 5-hydroxymethlcytosine. Tet1 מצטמצם  ב- NAc של עכברים רגישים. באופן פרדוקסלי, נוקאאוט NAc Tet1 מגביר את העדפת הסוכר ואת האינטראקציה החברתית בעכברים לחוצים. עם זאת, ביטוי יתר של Tet1 גורם לפרופיל ביטוי גנים מסוג NAc. החלפת ההיסטונים הקנוניים עם וריאנטים של היסטון (“מחזור היסטון”) יכולה גם לשנות את קשירת ה- DNA ואת ביטוי הגנים שלאחר מכן. ביטוי של גרסת היסטון תלויה בפעילות H3.3 (H3f3b) מוגבר ב- NAc ברקמת MDD שלאחר המוות, לאחר לחץ-חיים-מוקדם, ובעכברים הרגישים ל- CSDS, השפעה שנמנעה בעכברים על ידי העשרה סביבתית.