פקיעת קרומים מוקדמת Immediate delivery compared with expectant management after preterm pre-labour rupture of the membranes close to term

יילוד מיידי בהשוואה לניהול ציפייה לאחר פקיעת קרומים מוקדמת בלידה מוקדמת בסמוך למועד (ניסוי PPROMT): ניסוי אקראי מבוקר

סיכום

רקע: פקיעת קרומים מוקדמת בסמוך למועד קשורה בסיכון גבוה לזיהומים אצל היילוד, אך יילוד מיידי קשור בסיכון גבוה לפגות. האיזון בין הסיכונים אינו ברור. מטרתנו היא לברר האם יילוד מיידי בהריונות סינגלטון עם פקיעת קרומים בסמוך למועד מפחית זיהומי יילוד מבלי לגרום לעלייה במורבידיות אחרת.

שיטות: ניסוי ה- PPROMT הינו ניסוי אקראי מבוקר שנערך ב- 65 מרכזים ב- 11 מדינות. נשים מעל גיל 16 עם הריונות סינגלטון ופקיעת קרומים לפני תחילת הלידה בין 34-36 שבועות ו- 6 ימים ללא סימנים לזיהום נכללו בניסוי. הנשים הוקצו אקראית (1:1) לפי לו”ז אקראי ממוחשב על פי בלוקים של משתנים, בריבוד לפי מרכז, ליילוד מיידי או ניהול ציפייה. התוצאה הראשית הייתה היארעות של אלח דם ביילוד. התוצאות המשניות ליילוד כללו תרכובת של מורבידיות ואינדיקאטורים של תמותה (אלח דם, הנשמה מלאכותית ≥ 24 שעות, לידה שקטה ומות היילוד); תסמונת המצוקה הנשימתית; הנשמה מלאכותית כלשהי; ומשך השהות בפגייה או ביחידה לטיפול מיוחד ביילוד. התוצאות המשניות לאם כללו דימום בזמן הלידה ולפני הלידה, עליית חום בלידה, טיפול אנטיביוטי לאחר הלידה, ואופן הלידה. לא ניתן היה ליצור סמיות של הנשים והמטפלים, אך שופטי התוצאות הראשיות עברו סמיות להקצאה הקבוצתית. הניתוחים נערכו לפי הכוונה לטפל.

ממצאים: בין 28 במאי 2004 ל- 30 ביוני 2013, 1839 נשים גויסו והוקצו אקראית; 924 לקבוצת היילוד המיידי ו- 915 לקבוצת ניהול הציפייה. אישה אחת מקבוצת היילוד המיידי ו- 3 מקבוצת הניהול הוסרו מהניתוח הראשי. אלח דם ביילוד התרחש ב- 23 (2%) מ- 923 היילודים שאמותיהם הוקצו לקבוצת היילוד המיידי ו- 29 (3%) מ- 912 היילודים של אמהות בקבוצת הניהול (RR 0.8, 95% CI 0.5-1.3; p = 0.37) (RR – סיכון יחסי). תרכובת התוצאה המשנית של מורבידיות ותמותת יילודים התרחשה ב- 73 (8%) מ- 923 יילודים של אמהות בקבוצת היילוד המיידי ו- 61 (7%) מ- 911 יילודים של אמהות בקבוצת ניהול הציפייה (RR 1.2, 95% CI 0.9-1.6; p = 0.32). עם זאת, היילודים של האמהות בקבוצת היילוד המיידי סבלו משיעורים גבוהים של מצוקה נשימתית (76 [8%] מ- 919 מול 47 [5%] מ- 910, RR 1.6, 95% CI 1.1-2.30; p = 0.008) והנשמה מלאכותית כלשהי (114 [12%] מ- 923 מול 83 [9%) מ- 912, RR 1.4, 95% CI 1.0-1.8; p = 0.02) ושהו יותר זמן בטיפול נמרץ (ממוצע של 4.0 יום [IQR 0.0-10.0] מול 2.0 יום [0.0-7.9]; p < 0.0001) בהשוואה ליילודים של האמהות בקבוצת ניהול הציפייה. בהשוואה לאמהות בקבוצת היילוד המיידי, אלו שהוקצו לקבוצת הניהול היו בעלות סיכון גבוה יותר לדימום בלידה או לפני הלידה (RR 0.6, 95% CI 0.4-0.9), עליית חום בלידה (0.4, 0.2-0.9), שימוש באנטיביוטיקה לאחר הלידה (0.8, 0.7-0.1), ושהות ממושכת יותר בבית החולים (p < 0.0001), אך סיכון קטן יותר לניתוח קיסרי (RR 1.4, 95% CI 1.2-1.7).

פרשנות: בהיעדר סימנים ברורים של זיהום או סיכון לעובר, יש ליישם מדיניות של ניהול ציפייה לצד מעקב הולם אחר בריאות האם והעובר אצל נשים בהיריון עם פקיעת קרומים בסמוך למועד.

מבוא

פקיעת קרומים מוקדמת (כלומר, פקיעה של הקרומים לפני תחילת תהליך הלידה) מתרחשת ב- 20% מכלל הלידות ו- 40% מהלידות המוקדמות. בלידה במועד, קיימות ראיות טובות לכך שיילוד מיידי קשור להיארעות נמוכה של זיהום אימהי ושביעות רצון גבוהה יותר מצד האם בהשוואה לניהול ציפייה, ללא סיכונים של מורבידיות פרינטאלית או תמותה. באופן מנוגד, הניהול המיטבי של נשים עם פקיעת קרומים מוקדמת לפני השבוע ה- 37 אינו ברור.

קיימים הבדלים משמעותיים בפרקטיקה ברחבי העולם, במיוחד לגבי נשים הקרובות למועד (כלומר, לאחר 34 שבועות). יילוד מיידי מתוכנן מומלץ על ידי הקולג’ האמריקאי למיילדות וגניקולוגיה (ACOG) ועל ידי הקולג’ המלכותי למיילדות וגניקולוגיה (RCOG) על בסיס מסקנות אלו “ב- 34 0/7 שבועות או היריון מתקדם יותר, היילוד מומלץ עבור כל הנשים עם פקיעת קרומים”, ו”יש לשקול יילוד ב- 34 שבועות”. מסקנות אלו קיימות למרות ההכרה בכך שהמלצות אלו “מבוססות על ראיות מדעיות מוגבלות ובלתי עקביות”.

לפיכך, בשונה מפקיעת קרומים מוקדמת במועד, פקיעת קרומים מוקדמת בלידה מוקדמת ממשיכה להוות דילמה קלינית. הסיכונים הכרוכים בעיכוב, כמו היפרדות שליה, זיהום עולה, מצוקה עוברית בלידה וצניחת חבל הטבור צריכים להישקל מול הסיכון של פגות יאטרוגנית הנגרמת מיילוד מיידי. בהריונות מוקדמים מתקדמים במיוחד – כאשר העובר הגיע לויאביליות או קרוב לכך (23-30 שבועות) – ובהיעדר זיהום ברור או סכנה לעובר או האם, קיימת תמימות דעים בכך שניהול ציפייה הוא רצוי, מכיוון שעוברים הנולדים לפני 30 שבועות סובלים מסיכון מוגבר לתמותת יילוד, דימום מוחי תוך-חדרי, מחלת קרום היאליין (מצוקה נשימתית), ודלקת מעי נמקית. עם זאת, סיכונים אלו פוחתים ככל שגיל ההיריון מתקרב למועד. ההמלצות לביצוע יילוד מיידי לאחר פקיעת קרומים מוקדמת בלידה מוקדמת הסמוכה למועד צריכות להיות מגובות על ידי ראיות קליניות הולמות מכיוון שאפילו פגות קלה כרוכה בנטל בריאותי משמעותי, הן לטווח הקצר והן לטווח הארוך.

במחקר זה ערכנו את ניסוי ה- PPROMT – ניסוי אקראי מבוקר פרגמאטי, שנערך במרכזים רבים ברחבי העולם – בכדי לבסס את הניהול המיטבי של לידה לאחר פקיעה מוקדמת של הקרומים בלידה מוקדמת סמוך למועד, באמצעות השוואה בין יילוד מיידי לבין ניהול ציפייה.

שיטות

שיטת המחקר והמשתתפים

המחקר נערך ב- 65 מרכזים ב- 11 מדינות (אוסטרליה, ניו זילנד, ארגנטינה, דרום אפריקה, ברזיל, בריטניה, נורווגיה, מצרים, אורוגוואי, פולין ורומניה) בין 28 במאי 2004 ל- 30 ביוני 2013. פרוטוקול המחקר פורסם בעבר. כל המרכזים כללו את המתקנים והאמצעים המתאימים לטיפול באמהות וביילודים שנולדו בגיל 34 שבועות, כולל אמצעים להנשמה מלאכותית.

הנשים המשתתפות היו מעל גיל 16, עם הריון סינגלטון, וחשד קליני לפקיעת קרומים בין 34 שבועות ל- 36 שבועות ו- 6 ימים להיריון. נשים שהציגו פקיעת קרומים בשלב מוקדם יותר בהיריון הפכו זמינות כאשר הגיעו לשבוע 34. קריטריוני ההסרה כללו את תחילת תהליך הלידה, זיהום מי שפיר, הכתמת מקוניום, או כל קונטרה-אינדיקציה אחרת להמשך ההיריון. סטרפטוקוקוס B לא נחשב כקריטריון הסרה. הנשים הזמינות זוהו על ידי מתאם מחקר מקומי או סגל קליני וקיבלו לידיהן את המידע הנחוץ לגבי הניסוי, ולאחר קבלת הסכמה מודעת, פרטי ההרשמה תועדו בטפסי הניסוי.

המחקר אושר על ידי וועדות האתיקה בכל אחד מאתרי הניסוי ומרכזי תיאום הנתונים. כל המשתתפות נתנו את הסכמתן בכתב לפני תחילת הניסוי.

אקראיות וסמיות

הנשים הוקצו אקראית (1:1) לקבוצת הניסוי שבה תוכנן יילוד מיידי (קבוצת היילוד המיידי) או לקבוצת בקרה שבה הנשים המתינו להתחלה ספונטנית של תהליך הלידה או שהלידה תוכננה במועד או שהתעוררו אינדיקאטורים אחרים (קבוצת ניהול הציפייה). האקראיות בוצעה דרך שירות טלפון מרכזי בעזרת לו”ז אקראי ממוחשב שהוכן על ידי חוקר שלא היה מעורב בהקצאת הטיפול, עם בלוקים מאוזנים ומשתנים (גודל 2, 4 ו- 6) שרובדו לפי מרכז. סמיות להקצאת הטיפול הייתה בלתי אפשרית, אך אלו שקבעו את התוצאה הראשית של אלח דם ביילוד עברו סמיות להקצאת הטיפול.

איור 1: פרופיל הניסוי.

הליכים

לנשים בקבוצת היילוד המיידי הייתה לידה מתוכננת הקרובה לאקראיות ככל האפשר, עם עדיפות ל- 24 שעות. אופן הלידה זוהה באמצעות האינדיקאטורים הרגילים. עבור הנשים שהוקצו אקראית לניהול הציפייה, הלידה התרחשה באופן ספונטאני, במועד, או כאשר הרופא האחראי החליט כי יש צורך בלידה על סמך האינדיקאטורים הרגילים. מכיוון שלא קיים סטנדרט זהב הנוגע לניהול האשפוז או טיפולי החוץ לאחר פקיעת קרומים מוקדמת בלידה מוקדמת, הנשים קיבלו טיפול לפי ההנחיות המקומיות. במהלך תקופת הגיוס, אנטיביוטיקה הוגדרה כפרקטיקה המיטבית לטיפול בפקיעת קרומים מוקדמת בלידה מוקדמת, והיא ניתנה בהתאם לפרוטוקול המקומי. ניסויי המעבדה וניהולים אחרים נערכו לפי הפרקטיקה הרגילה. עודדנו לבצע היסטולוגיה של השליה, אך לא דרשנו זאת באופן אחיד.

עבור מטופלות שאצלן השעה המדויקת של ההקצאה האקראית או פקיעת הקרומים המוקדמת הייתה חסרה, השעות שעברו מפקיעת הקרומים ועד ההקצאה חושבו בתור הפרש הימים פלוס 9 שעות, החציון של משתתפות עם נתונים חסרים. רק תרביות משטחים וגינאליים שנלקחו בין פקיעת הקרומים המוקדמת לבין ההקצאה האקראית נאמדו, וממצאים נורמאליים של פלורה וגינאלית ולקטובצילוס סווגו כשליליים. כל המאפיינים האחרים של המטופלות דווחו באופן עצמי בתחילת הניסוי או נלקחו מהתיקים הרפואיים.

טבלה 1: מאפייני הבסיס של האמהות וההריונות.

הנתונים הם ממוצע (SD), מספר (%) או n/N (%). חלק מהאחוזים אינם מגיעים ל- 100 בשל העיגול. * נתונים חסרים עבור מטופלת אחת בכל קבוצה. † נתונים חסרים עבור מטופלת אחת בקבוצת ניהול הציפייה. ‡ תרבית ממשטחים וגינאליים לאחר PPROM ובעת ההקצאה האקראית או לפניה. § אנטיביוטיקה בעת ההקצאה או ב- 48 השעות לפני כן. ¶ נתונים לגבי אופן המתן חסרים עבור מטופלת אחת בקבוצת היילוד המיידי ומטופלת אחת בקבוצת הניהול.

תוצאות המטופלים

התוצאה הראשית הייתה היארעות של אלח דם וודאי או אפשרי ביילוד, שנקבעה על ידי ביקורת מקיפה של נתוני היילוד על ידי וועדת שיפוט מרכזית שעברה סמיות להקצאת הטיפול.

אלח דם מערכתי וודאי הוגדר בתור תרבית חיובית של פתוגן ידוע בדם או בנוזל המוח והשדרה (CSF) שעבורו התינוק קיבל טיפול אנטיביוטי במשך 5 ימים או יותר (או נפטר לפני שהגיע ל- 5 ימים), ונוכחות של לפחות סימן קליני אחד לזיהום. עבור אורגניזמים עם וירולנטיות נמוכה או סבירות גבוהה לזיהום עורי של תרבית הדם, כמו סטפילוקוקוס קואגולאז שלילי, נדרשו גם תרבית דם חיובית וספירת דם מלאה אבנורמאלית או חלבון מגיב C אבנורמאלי. ספירת דם מלאה אבנורמאלית כללה ספירת תאי דם לבנים אבנורמאלית נמוכה מ- 5 x 109 תאים ל- L או יותר מ- 30 x 109 תאים ל- L, ספירת פלאטלט נמוכה מ- 100,000 תאים ל- mL, ספירת נויטרופילים נמוכה מ- 1.5 x 109 ל- L, או יחס ספירת נויטרופילים לא-בוגרים לסך כל הנויטרופילים גבוה מ- 0.2. ריכוז חלבון מגיב C גבוה מ- 95 nmol/L (10 mg/L) נחשב כאבנורמאלי. סימני זיהום קליניים כללו מצוקה נשימתית (הנשמה מלאכותית, לחץ דרכי אוויר חיובי קבוע, או תוספת חמצן במשך יותר משעה אחת), דום נשימה, לתרגיה, רמות אבנורמאליות של הכרה, בעיות במחזור הדם (כולל לחץ דם נמוך, זילוח ירוד, תמיכה אינוטרופית, והגדלת נפח), תנודות טמפרטורה (טמפרטורה של < 36oC או ≥ 38oC), או שילוב של כל הנ”ל.

אלח דם קרוב לודאי מוגדר בתור נוכחות של סימנים קליניים עבורם התינוק קיבל טיפול אנטיביוטי במשך 5 ימים או יותר, לצד אחד או יותר מהבאים: ספירת דם מלאה אבנורמאלית; חלבון מגיב C אבנורמאלי; אנטיגן סטרפטוקוקוס B חיובי בשתן שלפוחית, דם או CSF; ספירת תאים לבנים גבוהה ב- CSF (ספירה של > 100 x 109 תאים ל- L); גדילה של פתוגן וירולנטי מוכר (סטרפטוקוקוס B, Escherichia coli, או ליסטריה) ממשטחים; או אבחון היסטולוגי של דלקת ריאות במוות יילוד מוקדם.

תוצאות יילוד משניות מוגדרות מראש היו תרכובת של מורבידיות יילוד ואינדיקאטורי תמותה (אלח דם, הנשמה מלאכותית ≥ 24 שעות, לידה שקטה, או מות היילוד); מצוקה נשימתית; תמותה פרינטאלית; דלקת ריאות; הנשמה מלאכותית כלשהי (הנשמת לחץ חיובי לסירוגין, לחץ דרכי אוויר חיובי קבוע, או הנשמה בתדירות גבוהה) והנשמה מלאכותית כלשהי במשך 24 שעות לפחות; משך השהות בפגיה או ביחידת טיפול מיוחד; משך השהות בבית החולים; משקל בלידה; קטן לגיל ההיריון (גודל אחוזון < 10th); ציון אפגר קטן מ- 7 ב- 5 דקות; אנטיביוטיקה ב- 48 השעות הראשונות; ניקור מותני; קשיים במחזור הדם הדורשים קו עורקי, בולוס נוזלים או תמיכה אינטרופית; וקבלת חלב אם בשחרור, באופן אקסקלוסיבי או בהזנה מעורבת. תוצאות היילוד נלקחו מאבחונים שדווחו על ידי הרופא האחראי או מהתיקים הרפואיים, ונאספו במשך 28 יום או עד השחרור.

תוצאות אם משניות כללו דימום בלידה או לפני הלידה, צניחת חבל הטבור, טיפול אנטיביוטי לאחר הלידה, עליית חום בלידה (פירקסיה ≥ 38.5oC), דימום לאחר הלידה (> 1000 mL), אופן הלידה, תחילת תהליך הלידה, ומשך השהות בבית החולים (סך כל הימים מההקצאה האקראית ועד הלידה ומהלידה עד השחרור או המעבר). זיהום מי שפיר נחשב כקריטריון הסרה מהניסוי, אך תוצאה משנית זו מדווחת אצל הנשים בקבוצת טיפול הציפייה. משטחי שליה ודגימות היסטולוגיות נאספו בנוסף, כאשר היו זמינים.

איור 2: משך הזמן מההקצאה האקראית עד הלידה.

טבלה 2: מאפייני הלידה.

הנתונים הם מספר (%). חלק מהאחוזים אינם מגיעים ל- 100 בשל העיגול. * ערכי p של הבדלים באופן הלידה בכל קבוצות הטיפול. † ערכי p וילקוקסון עבור ניסוי היפותזת null של היעדר הבדלים בהתפלגות בין זרועות הטיפול.

ניתוח סטטיסטי

גדול דגימה של 1812 (906 משתתפים לקבוצה) נדרש בכדי לזהות ירידה של 5% באלח דם ביילוד אצל קבוצת ניהול הציפייה בהשוואה ל- 2.5% בקבוצת היילוד המיידי, עם רמת מובהקות דו-צדדית של 5% ועוצמה של 80%. ניתוח ביניים אחד נערך לאחר שגויסו 506 נשים, לאחר בקשת מימון נוסף ב- 25 בפברואר 2010, על ידי וועדת ביקורת הנתונים העצמאית שסקרה את הממצאים והמליצה על המשך המחקר. נדרש הפרש של לפחות 3 SDs בניתוח הביניים של נקודת-קצה עיקרית בכדי להפסיק את הניסוי.

כל הניתוחים נערכו על בסיס הכוונה לטפל. לא הוסרו משתתפים מניתוח כוונת הטיפול הראשי בשל הפרות פרוטוקול. התוצאה הראשית חושבה בתור מספרי ואחוזי אירוע לפי הקצאת הטיפול. הסיכון היחסי (RR) חושב עם 95% CIs, כשקבוצת ניהול הציפייה שימשה כקבוצת ההתייחסות. השוואת משקל הלידה הממוצע בוצעה בעזרת מבחן t. השוואות משך השהות של האם והתינוק (בימים) נערכו בעזרת מבחני וילקוקסון מאן-וויטני לא-פרמטריים. לא נערכה זקיפה עבור נתוני תוצאה חסרים. משתתפים עם נתונים חסרים הוסרו מחישוב התוצאות המשניות, כשהמספרים החסרים מדווחים לפי קבוצה.

קריטריונים משמעותיים קלינית פורטו א-פריורית עבור אומדן ההתאמה של האקראיות, ובכדי לבדוק האם נדרשים ניתוחים מתוקננים. אלו כללו: 1) הפרש של יותר מ- 15% בין הקבוצות במשך הזמן החציוני מפקיעת הקרומים ועד ההקצאה האקראית; 2) הפרש של יותר מ- 3 ימים בגיל ההיריון החציוני בהקצאה האקראית. אם מתקיים אחד מקריטריונים אלו, נדרשת רגרסיה לוגיסטית מתוקננת. לא בוצעה התאמה לרמת המובהקות הסטטיסטית עבור השוואות מרובות.

ניתוחים מוגדרים מראש של תתי-הקבוצות עבור התוצאות הראשיות של אלח דם ביילודים כללו את משך הזמן מפקיעת הקרומים המוקדמת בלידה מוקדמת ועד ההקצאה האקראית (< 48 שעות, ≥ 48 שעות), שבוע ההיריון של פקיעת הקרומים (< 34, ≥ 34), תוצאות תרביות המשטחים הוגינאליים (סטרפטוקוקוס B, פלורה אבנורמאלית אחרת), ושימוש באנטיביוטיקה בעת ההקצאה האקראית.

טבלה 3: תוצאות האם והתינוק.

הנתונים הם n/N (%), ממוצע (SD) או חציון (IQR). ערכי p הם ממבחן X2 אלא אם צוין אחרת. CPAP – לחץ אוויר חיובי ממושך. ETT – צינור תוך-קני. NICU – פגיה, יחידת טיפול נמרץ ביילוד. SGA – קטן לגיל הריון. SCN – יחידת טיפול מיוחד ביילוד. * מבחן t. † ערכי p וילקוקסון עבור ניסוי היפותזת null של היעדר הבדלים בהתפלגות בין הקבוצות.  ‡ נקודת הקצה המשנית של תחילת תהליך הלידה מוצגת בטבלה 2; לא דווח על אירועים עבור נקודות הקצה המשניות של טרומבוזיס לפני ואחרי הלידה.

מימון

מממני המחקר לא מילאו תפקיד כלשהו בתכנון, איסוף הנתונים, ניתוח הנתונים, פירוש הנתונים, או כתיבת הדוח. ה- JAP וה- CSA קיבלו גישה מלאה לכל הנתונים וה- JMM נשא באחריות הסופית לפרסום המחקר.

תוצאות

בין 28 במאי 2004 ל- 30 ביוני 2013, 1839 נשים גויסו לניסוי ה- PPROMT; 924 נשים הוקצו לקבוצת היילוד המיידי ו- 915 נשים הוקצו לקבוצת ניהול הציפייה (איור 1). 13 נשים בקבוצת היילוד המיידי לא קיבלו את ההתערבות המוקצית בהשוואה לאישה אחת בקבוצת הניהול. אישה אחת אבדה במעקב בקבוצת היילוד המיידי ושתי נשים פרשו ואחת אבדה במעקב בקבוצת הניהול. לפיכך, התוצאה הראשית נאמדה עבור 1835 יילודים (> 99%) 923 בקבוצת היילוד המיידי ו- 912 בקבוצת ניהול הציפייה.

מאפייני הבסיס של שתי הקבוצות היו דומים (טבלה 1). גיל ההיריון החציוני בעת ההקצאה האקראית בכל קבוצה היה 247 יום (IQR יילוד מיידי 241-252 יום; ניהול ציפייה 241-253 יום) והזמן החציוני מפקיעת הקרומים עד ההקצאה האקראית היה 30.4 שעות (IQR 10-76) בקבוצת היילוד המיידי ו- 26.4 שעות (9-62; קטן יותר ב- 13.4%) בקבוצת הניהול, כך שלא בוצעו ניתוחים מתוקננים.

בעת ההקצאה האקראית, נאספו משטחים מ- 725 נשים (79%) שהוקצו לקבוצת היילוד המיידי ו- 186 (25%) בודדו אורגניזם אבנורמאלי, כולל 88 עם סטרפטוקוקוס B. בדומה, נאספו משטחים מ- 707 נשים (78%) מקבוצת הניהול ו- 192 בודדו אורגניזם אבנורמאלי, כולל 83 עם סטרפטוקוקוס B (טבלה 1). בעת ההקצאה האקראית, כ- 40% מהנשים בכל קבוצה קיבלו סטרואידים לפני הלידה ו- 86% קיבלו אנטיביוטיקה ב- 48 השעות הקודמות (טבלה 1). אנטיביוטיקה כלשהי ניתנה לפני הלידה ל- 852 נשים (92%) בקבוצת היילוד המיידי ול- 844 (93%) בקבוצת הניהול. בקבוצת ניהול הציפייה, 688 נשים (75%) נשארו למעקב בבית החולים ושאר הנשים נשלחו הביתה בין ההקצאה האקראית ללידה.

הנשים שהוקצו אקראית לקבוצת ניהול הציפייה היו בעלות סבירות גבוהה יותר ללדת לאחר התחלה ספונטנית של תהליך הלידה (p < 0.0001) וללדת בשלב מאוחר יותר של ההיריון (p > 0.0001) בהשוואה לנשים בקבוצת היילוד המיידי (טבלה 2). 6 נשים שהוקצו לקבוצת היילוד המיידי ילדו לאחר 37 שבועות, כולל 5 נשים ללא פקיעה מוקדמת של הקרומים לאחר ההקצאה האקראית ואישה אחת שעזבה מבחירתה את בית החולים וילדה במועד מאוחר יותר.

התוצאה הראשית של אלח דם ודאי או אפשרי ביילוד התרחשה ב- 23 (2%) מ- 923 היילודים של אמהות בקבוצת היילוד המיידי ו- 29 (3%) מ- 912 היילודים של אמהות בקבוצת הניהול (RR 0.8, 95% CI 0.5-1.3; טבלה 3). לא נמצא הבדל מובהק בתרכובת של מורבידיות יילוד ותמותה (אלח דם, הנשמה של 24 שעות לפחות, או מוות פרינטאלי), שהתרחשה ב- 73 (8%) מ- 923 היילודים של אמהות בקבוצת היילוד המיידי ו- 61 (7%) מ- 911 היילודים של אמהות בקבוצת הניהול (RR 1.2, 95% CI 0.9-1.6). עם זאת, היילודים שנולדו לאחר יילוד מיידי היו בעלי משקל לידה נמוך יותר באופן מובהק (p < 0.0001), סיכון גבוה יותר של מצוקה נשימתית (RR 1.6, 95% CI 1.1-2.3) והנשמה מלאכותית (1.4, 1.0-1.8), ושהו יותר זמן בפגיה או ביחידת טיפול מיוחד (p < 0.0001, טבלה 3). כל שאר תוצאות היילוד המשניות היו בלתי מובהקות (טבלה 3).

התרחשו 6 מקרי מוות, 3 בכל קבוצה (טבלה 3). בקרב הנשים שהוקצו לקבוצת היילוד המיידי, המוות נגרם מתסמונת המוות בעריסה (גיל 31 יום), אבנורמאליות מולדת (גיל 3 שבועות), ומוות עוברי בשבוע 35 הקשור בזיהום מי שפיר מוגלתי חמור לפי האוטופסיה. בקרב הנשים שהוקצו לקבוצת ניהול הציפייה, המוות נגרם מתסמונת המוות בעריסה (גיל 5 שבועות), אבנורמאליות מולדת (גיל 12 שבועות) ומוות אחד מסיבה לא ידועה (גיל 24 שעות).

בהשוואה לניהול הציפייה, היילוד המיידי נמצא קשור בסבירות נמוכה יותר לדימום לפני הלידה (27 מתוך 923 [3%] מול 46 מתוך 912 [5%]; RR 0.6, 95% CI 0.4-0.9) ועליית חום בלידה (7 [1%] מול 18 [2%]; 0.4, 0.2-0.9; טבלה 3).

239 נשים (26%) בקבוצת היילוד המיידי עברו ניתוח קיסרי בהשוואה ל- 169 (19%) נשים בקבוצת הניהול (RR 1.4, 95% CI 1.2-1.7). 56 (6%) יילודים של האמהות בקבוצת היילוד המיידי יולדו בשל זיהום מי שפיר לאחר ההקצאה האקראית. כל שאר תוצאות האם וההריונות המשניות היו בלתי מובהקות (טבלה 3).

בהשוואה לניהול הציפייה, ליילוד המיידי לא הייתה השפעה על אלח הדם, ללא קשר לגיל ההיריון בעת פקיעת הקרומים המוקדמת בלידה המוקדמת (pinteraction = 0.43), משך הזמן של פקיעת הקרומים (pinteraction = 0.07), או השימוש באנטיביוטיקה בעת פקיעת הקרומים המוקדמת (pinteraction = 0.64, טבלה 4). אצל הנשים בקבוצת היילוד המיידי, אלח דם התרחש ב- 4 מתוך 186 היילודים (2%) של נשים עם תרבית חיובית במשטחים הוגינאליים בהשוואה ל- 9 מתןך 192 (5%) יילודים של אמהות עם תרבית חיובית בקבוצת הניהול (RR 0.4, 95% CI 0.1-1.4, טבלה 4). בדומה, אלח דם ביילוד לא התבדל בין הקבוצות עבור הנשים עם סטרפטוקוקוס B בעת ההקצאה האקראית (RR 0.9, 95% CI 0.2-4.5). מבין הנשים עם סטרפטוקוקוס B מבודד, כל אלו שהוקצו ללידה מוקדמת מתוכננת ו- 87 (99%) מתוך 88 שהוקצו לניהול ציפייה קיבלו עירוי אנטיביוטי לפני הלידה.

טבלה 4: ניתוחי תת-קבוצות מוגדרים מראש של אלח דם ביילוד.

הנתונים הם מספר (%). * תרבית ממשטחים וגינאליים לאחר PPROM ובעת ההקצאה או לפניה. † אנטיביוטיקה בעת ההקצאה או ב- 48 השעות לפני כן.

דיון

ממצאי ניסוי זה מראים כי עבור נשים עם פקיעת קרומים בין 34 שבועות ו- 36 שבועות ו- 6 ימים להיריון שנשאו עובר יחיד וללא קונטרה-אינדיקציות לניהול ציפייה, יילוד מיידי גרם לעלייה בסיבוכים עבור היילוד ללא ירידה קלינית מובהקת באלח דם. לפיכך, בניגוד להמלצות האחרונות, אנו טוענים כי ניהול ציפייה הינו עדיף על יילוד מיידי אצל נשים עם פקיעת קרומים בסמוך למועד. יש לעקוב אחר מצבן של הנשים בשל סיכון גבוה לדימום לפני הלידה וסבירות גבוהה יותר לעליית חום.

לפי מיטב ידיעתנו, מחקר זה הוא הגדול ביותר המשווה בין שתי צורות ניהול מקובלות אלו (ראה פאנל). מחקרים קודמים, שכללו נשים עם פקיעה מוקדמת של הקרומים בהריונות לידה מוקדמת לא הראו ירידה כלשהי באלח דם ביילוד או הבדלים במורבידיות היילוד בניהול צפייה מול יילוד מיידי, ושני מחקרים עם עוצמה ירודה שכללו קריטריוני הכללה הדומים לניסוי PPROMT, שפורסמו בעת עריכת המחקר הנוכחי, דיווחו כי יילוד מיידי לא הפחית את אלח הדם בהשוואה לניהול ציפייה. החוקרים במחקרים אלו הגיעו למסקנה כי גם מורבידיות היילוד וגם ניתוחים קיסריים לא הציגו עלייה ביילוד מיידי בהשוואה לניהול ציפייה. ניסוי ה- PPROMT הינו המחקר בעל העוצמה המתאימה ביותר המראה כי יילוד מיידי אינו מפחית אלח דם ביילוד, אך מגדיל את הסבירות של מספר אספקטים של מורבידיות יילוד מוקדמת, כולל מצוקה נשימתית, הנשמה מלאכותית, ומשך השהות בפגיות או מחלקות טיפול מיוחד, וסבירות גבוהה יותר לניתוח קיסרי. בהתאם לכך, ניהול ציפייה הוביל לשהות ממושכת יותר של האם בבית החולים, מכיוון ש- 688 (75%) מתוך 912 נשים נוהלו בבית החולים. הנשים בניהול הציפייה הציגו היארעות גבוהה יותר של דימום לפני הלידה ועליית חום הדורשת אנטיביוטיקה. זהו מידע משמעותי שעל ספקי הטיפול לדון בו עם הנשים המטופלות, הנוגע לפרקטיקה המיטבית בסיטואציה קלינית זו. בנוסף, קיימות השלכות משמעותיות עבור הפרקטיקה, וקרוב לוודאי כי יישום נרחב של ניהול ציפייה לאחר פקיעת קרומים מוקדמת בסמוך למועד יוביל לתועלת רבה מבחינת משאבים ומבחינה כלכלית. אנו מתכוונים לדון בתועלת כלכלית זו במספר מסגרות בין-לאומיות.

יישום הפרקטיקה של יילוד מיידי – המומלצת בהנחיות האחרונות – מבוסס על העובדה כי הישרדות נטולת-מוגבלות לאחר לידה מוקדמת היא גבוהה. עם זאת, קיים חשש גובר לגבי הסיכון של תוצאות שליליות אצל יילודים בפגות מאוחרת, כשממצאי מחקרים שונים מצביעים על סיכון גבוה למורבידיות יילוד, אשפוזים חוזרים בילדות, וקשיים לימודיים אצל ילדים בגיל בית ספר בהשוואה ליילודים שנולדו במועד. התפיסה היא כי סיכונים אלו קשורים בגיל ההיריון ובגורמים ביולוגיים הקשורים בלידה מוקדמת, כולל פקיעה מוקדמת של הקרומים בלידה מוקדמת. לא נראה כי יילוד מיידי משפר את התוצאות של פגים ואף עשוי להחמיר את הסיכונים הכרוכים בפגות, בעיקר במקרים של היעדר לידה ובגיל הריון מוקדם יותר. למרות שיש להימנע מניהול ציפייה בסביבה תוך-רחמית עוינת, אצל אם בריאה, ללא ראיות לזיהום מי שפיר, ניהול ציפייה מספק הזדמנות להתפתחות לידה ספונטנית ולהתרחשות שינויים אדפטיביים אצל היילוד, המובילים לסיכון מופחת למחלות נשימה אצל היילוד. עבור חלק מהיילודים, ניהול ציפייה עשוי בנוסף להוביל ללידה בגיל היריון מאוחר יותר במידה משמעותית. גורמים אלו עשויים בתורם להוביל לירידה במורבידיות היילוד, היפרדות מופחתת בין האם לתינוק, שיעור גבוה יותר של אמהות מניקות, והפחתת הסיכון לתוצאות שליליות בילדות.

אופן ניהול הציפייה לא פורט מראש בפרוטוקול ה- PPROMT, אלא יושם באופן פרגמאטי לפי הטיפול הנהוג בכל אחד מבתי החולים. עם זאת, 73% מהנשים טופלו באשפוז, כמעט 90% קיבלו אנטיביוטיקה לפני הלידה, וכ- 40% קיבלו סטרואידים לפני הלידה. הממצאים שלנו מראים כי ניהול ציפייה צריך לכלול מעקב זהיר אחר עליית חום או סימנים אחרים של זיהום אימהי, סימפטומים של זיהום מי שפיר, ודימום לפני הלידה.

בנוסף לגודלו, היתרונות של ניסוי ה- PPROMT כוללים את העובדה כי הוא כלל אקראיות ריכוזית, מעקב קרוב למלא, ונערך על פני טווח של מסגרות בין-לאומיות. למרות שהגיוס למחקר נערך במשך 10 שנים, לא נרשמו שינויים משמעותיים בניהול, וכתוצאה מכך ניתן להכליל את התוצאות באופן נרחב. רבים מהמחקרים הקודמים שאמדו את הניהול של פקיעת קרומים היו קטנים ונערכו לפני היישום הנרחב של שימוש באנטיביוטיקה אצל האם בכדי להאריך את משך ההיריון ולהפחית מורבידיות קצרת-טווח, כולל זיהומים ביילוד, באוכלוסייה זו. תוצאות ניסוי ה- PPROMT, לצד התוצאות של ניסוי PPROMEXIL שנערך לאחרונה, מראות כי ניהול ציפייה מפיק תועלת רבה ללא סיכונים משמעותיים ליילודים. עם זאת, קבוצות מסוימות של נשים יזדקקו ליילוד לאחר ניהול ציפייה במקרה של סימנים לזיהום. בניגוד לממצאים של דוח שנערך לאחרונה, מצאנו כי יילוד מיידי אינו מביא לתועלת כלשהי עבור נשים עם סטרפטוקוקוס B מבודד. יש להמשיך ולחקור גורמי סיכון אלו בכדי לזהות אינדיקאטורים ספציפיים שעבורם יילוד מיידי הוא האפשרות המועדפת, על ידי עריכת ניתוח-מטא לגבי הנתונים האינדיבידואליים של כל אלו שלקחו חלק ב- PPROMT וב- PPROMEXIL.

פאנל: ההקשר המחקרי

סקירה מערכתית

עבור ניהול של נשים הרות עם פקיעת קרומים בסמוך למועד, הסיכון של אלח דם תוך-רחמי הקשור בהמשך ההיריון חייב להישקל מול סיכוני הפגות כאשר הלידה מתוכננת מיידית. חיפשנו במרשם ניסויי ההיריון והיילודה של קוקרן ובמרשם המרכזי של קוקרן לניסויים מבוקרים (ספריית קוקרן) עד 29 בינואר 2015, Medline (1996 עד 29 בינואר 2015) ו- Embase (1974 עד 29 בינואר 2015). חיפשנו בנוסף רשימות הפניה של ניסויים ומאמרי סקירה אחרים שזוהו על סמך חיפוש ראשוני זה ומהתיקים שלנו. זיהינו 9 מחקרים שהשוו בין יילוד מתוכנן מיידי מול ניהול ציפייה אצל נשים עם פקיעת קרומים בין 34 ל- 37 שבועות. מתוכם, 7 היו מלפני 20-30 שנה, כאשר הפרקטיקות שיושמו בתקופת הפרי-פארטום היו שונות והגישות כלפי השימוש באנטיביוטיקה, קורטיקוסטרואידים להבשלת ריאות העובר והשגת בשלות ריאות דרך יחס לציטין:ספינגומיאלין היו מגוונות. השיטות שיושמו בשני מחקרים עדכניים יותר מייצגות את הפרקטיקה העכשווית. ממצאי ניתוח המטא של מחקרים אלו מלמדים כי יילוד מיידי אינו מפחית אלח דם ביילוד, אך אף אחד מהמחקרים לא היה בעל עוצמה מספקת ולכן היישומיות שלהם היא מוגבלת.

פרשנות

לפי מיטב ידיעתנו, המחקר הנוכחי הוא הגדול ביותר עד היום שהשווה בין יילוד מיידי לבין ניהול ציפייה אצל נשים עם הריון סינגלטון המציגות פקיעת קרומים בסמוך למועד. הממצאים שלנו מראים כי יילוד מיידי אינו מפחית את הסיכון לאלח דם, אך מגביר את הסבירות של מצוקה נשימתית ותמיכת הנשמה מלאכותית עבור התינוק וניתוח קיסרי עבור האם. קיימים מספר סיכונים מוגברים עבור האם הדורשים מעקב רציף. התוצאות תומכות בפרקטיקה של ניהול ציפייה אצל נשים עם פקיעת קרומים בסמוך למועד, כל עוד לא קיימות קונטרה-אינדיקציות להארכת ההיריון.