Anorexia nervosa as a motivated behavior – Relevance of anxiety, stress, fear and learning

אנורקסיה נרבוזה כהתנהגות מונעת: הרלוונטיות של חרדה, מתח, פחד ולמידה

Angela S. Guarda ⁎, Colleen C. Schreyer, Gretha J. Boersma, Kellie L. Tamashiro, Timothy H. Moran

עיקרי הדברים

• חרדה והפרעות חרדה הן תכונות נלוות לאנורקסיה נרבוזה
• התניה קלאסית (התניית פחד) יכולה למתן את ההתנהגות הסטריאוטיפית של אנורקסיה נרבוזה
• הכחדת פחד לקויה עלולה לגרום לעליה בשיעור ההופעה מחדש של התנהגויות סטריאוטיפיות
• מודלים של חיות יכולים לעזור להבהיר את המכניזם של הפסיכופתולוגיה
• במצבים של אנורקסיה נרבוזה, אסטרוגן נמוך עלול לשמר התנהגויות של ההימנעות מאוכל

מידע על המאמר

היסטוריה:

התקבל ב 13 למרץ, 2015

אושר ב 2 לאפריל, 2015

זמין באופן מקוון החל מ 3 אפריל, 2015

ביטויי מפתח: אנורקסיה נרבוזה, חרדה, התניית פחד, רכישת הרגלים, אסטרוגן, אנורקסיה מבוססת פעילות

תקציר

התחלואה הגבוהה שקיימת באנורקסיה נרבוזה (AN) והפרעות חרדה מזוהה היטב. אנורקסיה נרבוזה היא הפרעת התנהגות שבה היווצרות של הרגלים מסוימים עשויה לתרום להתמשכותן של התנהגויות א-נורמליות מבחינת אכילה ו פעילות גופנית. שינויים משניים במעגלי המוח הבסיסיים שמדגישים את הערך של התגמול שמתקבל מצריכת מזון ופעילות גופנית, יחד עם הפרעות רעב נוירואנדוקריניות, וסימני אזהרה הנובעים מרעב ופעילות גופנית מוגזמת, צפויים להיות תורמים משמעותיים לחיזוקה של התנהגות אנורקטית באנשים פגיעים גנטית. העניין הוא התפקיד הפוטנציאלי של התניית הפחד במניעת התפתחותה של AN, או הכחדת פחד לקויה תורמים לשיעור הגבוה של ההופעה מחדש שנצפתה לאחר שיחזור המשקל. ראיות ממודלים של חרדה שמבוססים על בעלי חיים ומחקרים אנושיים מעידים על כך שאסטרוגן נמוך פוגע בהכחדה. רמות נמוכות של אסטרדיול ב-AN עשויות אפוא לשחק תפקיד בהנצחת הפחד ממזון ושומן בקרב חולים שעברו שיחזור משקל לאחרונה. מודלים של תרגום בכללם מודל הפעילות מבוסס אנורקסיה (ABA) מודל המכרסם של AN, והדמיה נוירולוגית של פחד הכחדה ומיזוג, יכולים לעזור להבהיר את המנגנונים המולקולריים הבסיסיים המעורבים בהתנהגויות של הימנעות ממזון ב-AN. יתר על כן, התאמה של התערבויות טיפוליות בעלות יעילות בהפרעות חרדה עשויות לתרום לפיתוח טיפולים חדשים עבור הפרעה פוגענית זו.

תוכן עניינים

1. מבוא
2. תחלואה וחפיפה פנומנולוגית בין אנורקסיה נרבוזה וחרדה
3. למידה, היווצרות הרגלים, מתח והתניית פחד: רלוונטיות לאנורקסיה נרבוזה
4. הגבלות של פעילות גופנית וקלוריות, לקחים ממודלים (של חיות) מבוססי פעילות של אנורקסיה נרבוזה
5. אסטרוגן, חרדה ופחד מאוכל ושומן באנורקסיה נרבוזה
6. ההשלכות על הטיפול
7. מסקנות

1. מבוא

אנורקסיה נרבוזה (AN) היא הפרעה התנהגותית מורכבת עם אחוזי תחלואה ותמותה גבוהים [1]. היא מאופיינת בהרעבה עצמית, פעילות גופנית מופרזת, הימנעות חולנית מאכילה, ופחד מוגזם מהשמנה, יש לה אופי מוטיבציוני, והיא בעלת דמיון פנומנולוגי להתמכרות [2]. ליקויים ברגולציה של המעגלים הנוירוטיים שבבסיסם של החרדה והתגמול, כמו גם הפרעות מונעות הרעבה בהומוסטאזיס של התיאבון ובאותות השובע, מוטמעות באטיולוגיה של האנורקסיה נרבוזה [3 – 7]. רוב השינויים הפיזיולוגיים הללו קשורים למצב נתון והפיכים; אולם ישנן ראיות הולכות וגוברות שמצביעות על כך שתגובות מוקדמות תורמות להתפתחות והתחזקות של הגבלות על אכילה ופעילות גופנית מוגזמת.

שיעור השכיחות של  אנורקסיה נרבוזה מבוסס על הקריטריונים המתוארים במהדורה הרביעית של המדריך האבחוני והסטטיסטי של הפרעות נפשיות (DSM) והוא בסביבות ה- 0.9% [7]. נתון זה עשוי להיות קרוב יותר ל-1.7% עם בוחנים אותו באמצעות קריטריוני האבחון המורחבים של DSM-5 [8]. רוב המקרים מתרחשים בנקבות, כאשר ההערכות התורשתיות מבוססות על מחקרי תאומים שמראים שיעור של 48-88%, וסיכון של פי עשר לקרובי משפחה מדרגה ראשונה של נשואי הבדיקה [9, 10]. לא ידוע כיצד הפגיעות הגנטיות הבסיסית תורמת לאטיולוגיה של האנורקסיה נרבוזה. החלון הצר יחסית של תחילת ההפרעה [7] והמובהקות של הופעת ההפרעה בעיקר בקרב נשים מצביעה על כך שלאסטרוגן יש תפקיד משמעותי בהתפתחות ההפרעה. מחקרי תאומים ובעלי חיים תומכים בכך שאסטרוגן הוא גורם סיכון גנטי בסיסי להפרעות אכילה בגיל ההתבגרות [11]. המכניזם של קשר זה עשוי להתייחס לוויסות האסטרוגן בשעתוק גנים בתוך מערכות הנוירוטרנסמיטר הרלוונטית לתגמולי מזון, פגיעות מלחץ או חרדה והוא עשוי להיות שונה במקרים חדשים או בהתפרצות כרונית. חרדה היא תכונה המשויכת לגורמי הסיכון שעלולים להוביל להתפתחות של הפרעות אכילה [12], לנטייה מוקדמת להתפתחות הפרעות חרדה [13] ולליקוים בהתניית פחד, הכחדת פחד או למידת בטיחות [14 – 17]. התניית פחד  לקויה בתורה, הוצעה כמנגנון פוטנציאלי שמסביר את ההתפתחות המהירה והמתמדת של הגבלות על צריכת קלוריות ופחד מהשמנה [18].

למרות התחלואה הגבוהה והתמותה, הטיפולים היעילים הקיימים כיום מוגבלים, כאשר הראיות הטובות ביותר מגיעות מתחום הטיפול המשפחתי למתבגרים עם אנורקסיה נרבוזה  [19, 20]. הפרוגנוזה טובה יותר בקבוצת גיל זו, היא  סביר להניח מכיוון שיש אחוז גבוה יותר של מקרים מתונים מבחינת הגבלה עצמית, עם נטייה גנטית חלשה יותר ומשך מחלה קצר. להשוואה, בקרב מבוגרים עם אנורקסיה נרבוזה כרונית, אין ניסוי אקראי מבוקר למציאת טיפול שהוכיח יעילות בהשגת הפוגה, למרות זאת, יש קונצנזוס בין המומחים שתומך בשיטות התנהגותיות מבוססת בית החולים שיחזור משקל במידת הצורך, אם לא מספיק עבור התאוששות [21, 22 ]. נתוני קורלציות מצביעים בחוזקה על כך ששחרור מבית החולים עם BMI גבוה לאחר שיחזור משקל בגישות התנהגות מבוססות בית חולים מראה על שיעור נמוך יותר של נסיגה והופעה מחדש של ההפרעה [23 – 26]. למרות שטיפול באשפוז יכול להיות מציל חיים, הוא יקר וקשה להשגה [27]. יתר על כן, שיעורי הנסיגה לאחר שישה חודשים באשפוז ושיחזור משקל קרובים ל- 50% [28, 29]. לאחר שבוססו, קשה להכחיד דפוסי אכילה מגבילים והם נוטים להימשך בהתמדה [30], ומגוון תזונתי מוגבל בקרב חולים לאחר שיחזור משקל נמצא כגורם מנבא להתדרדרות שנה לאחר האשפוז [31]. באופן מפתיע, עם זאת, ישנם מעט מחקרים שבוחנים התערבויות ממוקדות במניעת נסיגה בשחזור המשקל הבא.

סקירה זו תתמקד בקשר בין חרדה לבין אנורקסיה נרבוזה כולל מנגנונים פוטנציאליים שבהם חרדה, מתח ולמידת פחד תורמים לאטיולוגיה ולתחזוקה של הפרעה זו וכיצד אסטרוגן יכול להשפיע על האסוציאציות הללו (איור 1). בסקירה תינקט גישה תרגומית שתתבסס על עבודה שנעשתה במודלים בעלי חיים ודימות מוחי במטרה להעביר מידע לחוקרים עתידיים בנוגע לפסיכופתולוגיה של האנורקסיה נרבוזה והתחזוקה שלה, והפוטנציאל לפיתוח של טיפולים משופרים עבור מצב זה.

2. תחלואה וחפיפה פנומנולוגית בין אנורקסיה נרבוזה וחרדה

תחלואה גבוהה של אנורקסיה נרבוזה עם הפרעות חרדה, מוכרת היטב ומקושרת לחומרת המחלה כולל BMI נמוך [32] והפרעות אכילה חזקות יותר בפסיכופתולוגיה [33, 34]. הפרעות החרדה הנפוצות ביותר בתחלואה עם הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD) והפרעות חרדה חברתית (SAD) [34]. הפרעות חרדה חברתית חולקות בנוסף את העיסוק באופן שבו אדם נתפס על ידי אחרים כתכונה מרכזית [35]. תכונות אישיות חרדתיות, כולל נוירוטיות מוגברות, פרפקציוניזם והימנעות מפגיעה, כמו גם ירידה בחדשנות מאובחנות לעתים קרובות בהפרעה טורדנית-כפייתית, הפרעות חרדה ואנורקסיה נרבוזה [12, 13] ועשוית להצביע על מסלול משותף לפיתוח של הפרעות חרדה ואנורקסיה נרבוזה. באנורקסיה נרבוזה תכונות אישיות, חרדה, פרפקציוניסטית ואובססיביות, נוטות  להיות תורשתיות [32, 36], מראות על החמרה בהרעבה [37 – 39], נמשכות לאחר ההחלמה [4, 40 – 42] ומנבאות פרוגנוזה עגומה [43].

אנורקסיה נרבוזה בדרך כלל מתחילה בהתבגרות, עם ההחלטה להתחיל דיאטה ולאבד כמה קילוגרמים או בעקבות אובדן משקל ראשוני בלתי רצוני המיוחס למחלה ארעית או גורם לחץ פסיכו-סוציאלי. הגבלת קלוריות מתפתחת באופן מצער להתנהגות נמנעת שמקושרת עם קוצר נשימה, חרדה מארוחות, והתנהגויות נמנעות כאשר מתמודדים עם צריכת מאכלים עתירי קלוריות. משטרים של אכילה ופעילות גופנית נעשים נוקשים, הרפרטואר התנהגותי מוגבל, ויש ליקוי פונקציונלי מתקדם. בשתי הפרעות החרדה, החששות מאורגנות סביב אמונה לא רציונלית הקשורה לדריכות מוגברת ולחרדה מובהקת. בניגוד להפרעות החרדה ביותר עם זאת, לאנורקסיה נרבוזה יש גם איכויות אגוסינטוניות ומתגמלות, מה שגורם לאמביוולנטיות כלפי טיפולים שמיועדים  דיאטה או התנהגויות תרגיל [44].

3. למידה, היווצרות הרגלים, מתח והתניית פחד: רלוונטיות לאנורקסיה נרבוזה

מרבית העניין לאחרונה מתמקד בתפקיד שיש להיווצרות הרגלים בתרומה לחיזוק ההתמדה של התנהגויות שמשויכות לאנורקסיה נרבוזה ומתקדמות לקראת השלכות שליליות יותר ויותר [30]. לפי תפיסה זו, באנורקסיה נרבוזה דיאטה ופעילות גופנית מתחילות כהתנהגויות מכוונות מטרה, שמבוססות על למידה אינסטרומנטלית, ומונעות על ידי  הרצון להגיע לתוצאה הרצויה של ירידה במשקל. עם זאת, לאורך זמן התנהגויות אלה נהפכות בהדרגה לגירוי כפייתי – תגובה או דפוס התנהגות, ללא התחשבות בהשלכות שליליות, קבועות יותר ויותר ואוטומטיות, ומכוונות על ידי גורמים סביבתיים וסימנים אינטרוספקטיביים. התקדמות זו דומה לזו המתוארת בשימוש בחומרים ממכרים; כאשר בתחילה המשתמש בחומר בוחר לעשות זאת מתוך רצון נהנתני, לאורך זמן השימוש נהפך לתבנית התנהגותית כפייתית ובלתי מבוקרת [45, 46]. במישור העצבי, המעבר לפעולה מבוססת גירוי-תגובה מלווה במעבר משליטה קדם-מנטלית לשליטה סטרלית בהתנהגות, התנהגות וממעורבות ונטרלית למעורבות דורסל סטרלית [45, 47].

לחץ הוא גורם סיכון מוכר היטב בתנאים פסיכיאטריים רבים כולל אנורקסיה נרבוזה [48] והוכח כי הוא  מקדם ההתקדמות של דפוסי פעולה הן בחיות והן בבני אדם [47, 49]. מלבד גרימת שינויים במערכות שונות של נוירוטרנסמיטרים כולל דופמין, אנדוקאנבינואידים וגלוטמט, מחקרים אחרונים על בעלי חיים הראו כי לחץ כרוני, משנה את המורפולוגיה של הדנדריטים באזורי המוח כולל גרעין האקומבנס והטגמנטום הדורסלי שמשמר התנהגותיות ותגובות [50]. מתח ורעב עשוי גם לפעול באמצעות השפעות אפיגנטיות שעלולות להשפיע על הסיכון עבור אנורקסיה נרבוזה או לשמור את ההפרעה לאחר התחלתה. בהפרעות חרדה למשל, דה-מתילציה של הפולימורפיזם הפונקציונלי של הגן FKBP5, שמווסת את פעילות הקולטן גלוקוקורטיקואיד, קושר לאחרונה עם סיכון מוגבר לאנשים עם היסטוריה של טראומה מוקדמת בחיים [51]. לבסוף, הרעב משנה מספר מערכות הורמונליות כולל ציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה (HPA) וציר הHPG -, לשניהם  תפקידים חשובים באפנון עצבי ועשויים להשפיע על הלמידה והיווצרות הרגלים. כמה קבוצות תיארו באופן כרוני רמות טוניק מוגבהות של קורטיזול בקרב אנשים שכבר לוקים במחלה [52 – 54] אשר נוטות לחזור למצב נורמלי עם שחזור המשקל.

איור 1. מודל סכמתי של גורמים המשפיעים על פיתוח ותחזוקה של אנורקסיה נרבוזה (מתאים למודל המוצע על ידי שטיינגלאס ושות’ , 2011). תכונות אישיות כמו חרדה מורבידית ואובססיביות מגבירות את הפגיעות לאנורקסיה נרבוזה ומחריפות את הירידה במשקל. ישנה עליה באסטרוגן בתחילתן של הפרעות אכילה וגם בהפרעות חרדה ונמצאו ברמות גבוהות אצל נקבות. הטריגרים להתפרצותה של אנורקסיה נרבוזה מופעלים על ידי חשיפה לגורמים סביבתיים כולל מתח ולחץ סוציו-תרבותי לעשות דיאטה, מה שמוביל למעגל של הסלמה בדיאטה, פעילות גופנית וחרדה בנוגע לאכילה מחוזקות על ידי למידה, היווצרות הרגלים והתניית פחד. לאחר שהפרעה נהפכת לכרונית, ההשפעות של הרעב ורמות אסטרוגן נמוכות עלולות להשפיע על הלמידה והכחדת הפחד ובכך לתרום הן להמשכיות של הפחד מאוכל במהלך השלבים המוקדמים של שיחזור המשקל וגורמות לשיעורי התדרדרות גבוהים.

מחקרים ניסיוניים בהתניית פחד והכחדת פחד שנערכו במודלים של בעלי חיים ובדימות מוחי בבני אדם, עזרו להבהיר את המעגלים העצביים בבסיס הפחד. האמיגדלה, אזור במוח עם רמה גבוהה של קולטנים מסוג  גלוקוקורטיקואיד [55], הוא גורם מרכזי בהתניית פחד והוא מופעל בעקביות הן על ידי גירויים מותנים וגירויים בלתי מותנים, בעוד שקליפת המוח הפרונטלית (vmPFC) ממלאת תפקיד חשוב בהכחדה מלמעלה למטה של למידת פחד דרך ההקרנות הקורטיקולימביות לאמיגדלה [56, 57]. התניית פחד הוי התהליך שבו גירוי מותנה (CS), מקושרת שוב ושוב עם גירוי בלתי מותנה (US), מה שגורם לתגובת הפחד להתעורר באופן עצמאי. לעומת זאת, הכחדת הפחד היא תהליך למידה שהגירוי המותנה כעת בטוח, ומציג אותה שוב ושוב ללא גירוי לא מותנה עד שתגובת הפחד המותנית נכחדת.

האמונה הרווחת היא שהתניית פחד והכחדת פחד הן תהליכי למידה מובהקים המושפעים על ידי גורמים גנטיים ותרופתיים שונים אשר משפיעים על הפלסטיות העצבית [58, 59]. התניית פחד תוארה כקלה ללמידה אבל קשה לזכירה, כאשר פחדים שהוכחדו מופעלים בקלות ועלולים להופיע מחדש כשמתרחשים שינויים סביבתיים, קונטקסטואליים, או במצב הפנימי [60]. פחד לקוי מפני הכחדה ורגישות להתניית פחד צפויים להיות רלוונטיות לאנורקסיה נרבוזה, כאשר המטופלים מתקשים לטפל בפחד שלהם ממזונות עתירי קלוריות גם לאחר חשיפה מבוססת-בית-חולים לצריכת מאכלים אלה, וממשיכים להתלונן על חוסר שביעות רצון ממבנה הגוף גם כמה חודשים לאחר שיקום המשקל. יתר על כן, למרות שישנן כמה ראיות מעורבות, בקרב אנשים עם תכונות של חרדה גבוהה או הפרעות חרדה, הפחדים המותנים מופיעים מחדש בקלות יתרה, הכחדת הפחד מעוכבת, ו/או ישנן לקוית בשימור של למידת ההכחדה [14, 15, 60 – 65].

1. הגבלות של פעילות גופנית וקלוריות, לקחים ממודלים (של חיות) מבוססי פעילות של אנורקסיה נרבוזה

למרות שמודלים של בעלי חיים של אנורקסיה נרבוזה הם לא מושלמים ולא מחקים היבטים פסיכולוגיים של הפרעת, הפעילות מבוססי אנורקסיה (ABA) מודל המכרסם של לוכד שני מאפיינים התנהגותיים קריטיים של אנורקסיה נרבוזה, פעילות גופנית מוגזמת והסלמה בהגבלות על האכילה עד לכדי הרעבה [66 – 68]. מודל ה-ABA ממחיש כי בקביעת הגבלות על האכילה, פעילות גופנית יכולה להיות מונעת ומתגמלת בבעלי חיים, ללא תלות בנימוקים קוגניטיביים כגון פחד מהשמנה [67]. בפרדיגמה זו, כאשר גישה לאוכל מוגבלת בנוכחות של גלגל ריצה, בעלי החיים באופן פרדוקסאלי מגבירים את האינטנסיביות של הפעילות הגופנית שלהם, צורכים פחות אוכל מאשר בישיבה, מאבדים יותר משקל, ומריצים את עצמם למוות בתוך כמה שבועות. ישנה פגיעות אישית ברגישות ל-ABA, אבל נקבות חולדה צעירות עם רמות פעילות גבוהות יותר בקו היסוד נוטות לאכול פחות, לרוץ יותר, ולאבד את המשקל הגדול ביותר [68 – 70], בעקביות עם האבחנה הקלינית באנורקסיה נרבוזה לעתים קרובות פעילות גופנית מוגזמת מקדימה לדיאטה והסלמה בהרזיה [71, 72]. פעילות גופנית מוגזמת הוכרה מזה  זמן רב כסימן ההיכר של אנורקסיה נרבוזה [73], היא מופיעה בעד 80% מהמקרים ובעלת תפקיד מרכזי בפתוגנזה של התקדמות של ההפרעה [74]. יתרה מזאת, פעילות גופנית מוגזמת מקושרת עם שיעורי הופעה מחדש גבוהים לאחר שיקום משקל [25, 28, 75] ועם נטיות אישיותיות לאובססיה וחרדה [74, 76, 77].

פעילות גופנית הוצעה כממלאת תפקיד של נוגד חרדה באנורקסיה נרבוזה והיא מקושרת לעמידות ללחץ בבעלי חיים [78]. למרות שהאפקט הזה יכול להחזיק בתחילת ההתפתחות של האנורקסיה נברוזה, כאשר המשקל עדיין בגדר הנורמלי, החרדה בדרך כלל מחמירה עם ירידה במשקל ומשתפרת עם שחזור משקל [75], כך שכל השפעה זמנית נוגדת חרדה של פעילות גופנית צפויה להתערער על ידי ההשפעות מזיקות של הרעבה עצמית על לחץ וחרדה כמו ירידה מואצת במשקל. אכן, באנורקסיה נרבוזה חריפה, הפעילות המוטורית הייתה בקורלציה עם רמות גבוהות יותר של קורטיזול בשתן במשך 24 שעות ביממה [79]. באופן דומה, קוריקסטרון פלזמה, הגלוקוקורטיקואיד העיקרי במכרסמים, גבוה בקרב בעלי חיים שעברו את פרוטוקול ABA [80]. היסטוריה של חשיפה ל- ABA במהלך גיל ההתבגרות הוכחה כבעלת השפעות ארוכת טווח על התנהגויות חרדתיות כמו מדד נוירואנודקורין של פעילות בציר HPA בנקבות חולדה בוגרות שחזרו למשקל גוף נורמלי [66]. בבעלי חיים אלה עליה מתמדת בקוריקסטרון פלזמה ושחרור מוגבר של הורמון קורטיזול (CRH) mRNA בגרעין הפאראוונטריקולרי והאמיגדלה לאחר חשיפה ללחץ אקוטי.

שינויים ברעב ואותות השובע, בדומה לאלה שנצפו אצל נשים עם אנורקסיה נרבוזה [5], נמצאו במכרסמים החשופים ל-ABA וכוללים רמות לפטין ירידה. רמת לפטין נמוכה ממלאת תפקיד מרכזי בהרעבה עצמית כולל היפראקטיביות. תוספי לפטין אקסוגניים מאשרים שיש קשר בין ה- ABA לשינויים ב-HPA ובציר HPA [81]. יתר על כן הזרקה של לפטין לטגמנטום הונטרלי של חולדות ABA מפחית את השימוש בגלגל ריצה; אפקט שהוצע כי מתייחס להשפעה של לפטין על אותות הגחון הטאסנטלי [82]. הנחה זו, כי הרעבה עצמית כולל היפראקטיביות מביאה לניתוק באותות התגמול, תואמת את האבחנה הקלינית כי אנשים עם אנורקסיה נרבוזה מתארים פעילות גופנית כמתגמלת. בהתאם להשקפה זו, הפרדיגמה האחרונה של fMRI ודימות וקיבעון במבט הראתה כי גירויים חזותיים שמקושרים לפעילות גופנית מוגברת של הסטריאטום הגחוני באנורקסיה נרבוזה לעומת קבוצת בקרה של נשים [83].

הוכח בנוסף כי לפטין מסייע בהכחדה של הפחד וישנם מאפיינים  של נוגדי חרדה בחולדות [84, 85]. למרות שהמנגנון המולקולרי אינו ברור, לפטין מגביר את התפקוד של חומצת  N-methyl-D-aspartic בקולטן, כמו גם חיזוק ההיפוקמפוס בטווח הארוך וידוע כי ממלא תפקיד למידה וזיכרון [81]. באופן מעניין, החשיפה ל-ABA במכרסמים מחזק את אפקט הסלידה מטעם (סוכרוז) בשילוב עם גירוי רעיל הגורם בחילות (הזרקת ליתיום כלוריד לצפק). יתרה מזאת, התוצאה  של ABA היא השהיית ההכחדה של שנאת מזון מותנית זו לאחר שהסוכרוז כבר אינו משולב עם ליתיום כלוריד [86]. מכיוון שהפרעות במערכת העיכול ממלאות תפקודית ראשי באנורקסיה נרבוזה [87], פחד מפני אי נוחות בעיכול בעקבות צריכת מזון צפוף עתיר קלוריות עשוי לתרום להימנעות מתמשכת ממאכלים אלה בקרב חולי אנורקסיה נרבוזה שסיימו לאחרונה שיחזור משקל, בעוד שהסיכון לנסיגה גובר. מנגנון זה עשוי גם להנציח הימנעות מזון במקרים חריגים של אנורקסיה נרבוזה שבהם לא מתקיים פחד מהשמנה והוא עקבי עם תוצאות מחקרי fMRI האחרונים שמקשרים בין כאבי בטן להתניית פחד והכחדת פחד בקרב אנשים עם תסמונת המעי הרגיז [88].

5. אסטרוגן, חרדה ופחד מאוכל ושומן באנורקסיה נרבוזה

האסטרוגן עלול להשפיע הן על הסיכון בהתפרצות של האנורקסיה נרבוזה והן על התחזוקה שלה באמצעות מגוון רחב של מנגנונים. השפעת האסטרוגן על צריכת המזון מוכרת היטב, ובאופן כללי, אסטרדיול נמוך מקושר לצריכת מזון גבוה יותר במהלך גיל המעבר בעלי חיים כרותי שחלות [89]. למרות שהשפעה זו על צריכת המזון עשוי להיראות קשה ליישוב עם רמת האסטרוגן הנמוכה של אנורקסיה נרבוזה אקוטית, נתונים חדשים על ההשפעות של אסטרוגן על חרדה ולמידה עשויים לתרום לתחזוקת התנהגויות אנורקטיות באנשים החולים באנורקסיה נרבוזה. נשים עם אנורקסיה נרבוזה ואוליגומנוריאה או אמנוראה דיווחו על רמות גבוהות יותר של פגיעות ללחץ במהלך המחקר האחרון שהשתמש בהערכה אקולוגית [90], ואילו שימוש באסטרדיול שיפר את הניקוד של תכונת החרדה בסולם STAI בניסוי סמיות כפולה של תוספי אסטרוגן לצפיפות העצם אצל מתבגרים עם אנורקסיה נרבוזה[91]. כריתת שחלות אצל עכברים מקושרת עם חרדה מוגברת שבועות לאחר הניתוח, מה שמצביע על כך כי מניעה לטווח ארוך של הורמונים שמיוצרים על ידי השחלות עלולה להגביר את תסמיני החרדה בתגובה ללחץ [92]. הפחד מההאכלה גדול במידה ניכרת בקרב נקבות חולדה לעומת זכרים מה שתומך עוד יותר בכך שלאסטרוגן יש  תפקיד בלמידת פחד שמשפיע על התנהגות האכילה [93, 94]

בספרות על חרדה, הנוהל של אסטרדיול הוכח כנוגד חרדה וכמזרז הכחדה של למידה הפחד בבני אדם ומכרסמים [95-97]. אפילו מנה אחת של אסטרדיול, שניתנה בשלב המחזור  בו זקיקי האסטרוגן נמוכים באופן טבעי, הביא לשיפור בהכחדה של פחד [95, 96]. רמות אסטרוגן גבוהות יותר הוכחו בנוסף כמעכבות  את למידת הפחד אצל נשים עם הפרעת דחק פוסט טראומטית (גם כן הפרעת חרדה) [98]. למרות אסטרדיול פיסיולוגי מגביר את הכחדת הפחד, גלולות למניעת הריון (ocps) אשר ניתנות לעתים קרובות לנשים אמוררייאית עם אנורקסיה נרבוזה, מכילות אתיניל-אסטרדיול. אתיניל-אסטרדיול מדכא אסטרדיול אנדוגני [97, 99] והוכח כי פוגע בהכחדה של פחד בחולדות, השפעה שמתהפכת על ידי קולטני אסטרוגן אגוניסט. גלולות למניעת הריון ( (OCPs מקושרות גם עם ליקויים בהכחדת פחד בפרדיגמת ניסויים ניסיונית בנשים בריאות [96,100].

באנורקסיה נרבוזה כרונית,, אסטרוגן נמוך הנובע מהיפוגונדיזם אמנוראה, עשוי לסייע לשמר על הפחד מפני מזון, פוביה מהשמנה, וחרדה מוגברת. במהלך השלבים המוקדמים של שחזור משקל, כאשר רמות האסטרוגן נשארת תת-פיזיולוגית, רמת האסטרוגן הנמוכה עשויה לתרום לנסיגה לאחר טיפול בבית החולים וייתכן שתוספי אסטרדיול עשויים להיות בעלי ערך תרפויטי וראויים למחקר נוסף אודותיהם.

6. ההשלכות על הטיפול

טיפול מוצלח בהתמכרות כרוך במניעה של תוצאות מתגמלת והימנעות משימוש פוגעני בסמים, ואילו בטיפול בהפרעות חרדה טיפול מוצלח דורש הסרת תוצאות שליליות והכחדת פחד. טיפול מוצלח באנורקסיה נרבוזה דורש הפסקה של פעילות גופנית מוגזמת ושל ההגבלות התזונתיות, כמו גם הכחדה של החרדה המוגברת והתנהגויות של הימנעות מארוחות המאפיינות את ההפרעה. ואכן, חרדה לפני הארוחה נמצאה הפיכה בהקשר של צריכת מזון בארוחה סטנדרטית אצל אנשים עם אנורקסיה נרבוזה[101].

למרות שחשיפה עם מניעת התגובה (ERP) היא התערבות יעילה ביותר להפרעות חרדה, מחקרים הבוחנים את היישום שלה באנורקסיה נרבוזה הוזנחו יחסית [102]. למרות זאת, אלמנטים של ERP מוטמעים בפרוטוקולים התנהגותיים מבוססי בית החולים ובטכניקות של הכשרה הורית בטיפול משפחתי לאנורקסיה נרבוזה [103-106]. הגברת תשומת הלב לטיפול בפחדים ממגוון מזונות מסוכנים במספר רב של אירועים חברתיים המבוססים על ארוחות, עשויה להיות חשובה כדי שיהיה ניתן להכליל הכחדה של פחד לצריכת מזון בקלוריות גבוהה, ולמזער את הנסיגה לאחר טיפול מבוסס בית חולים. טיפול בדימוי הגוף לאחר שחזור המשקל צפוי גם הוא להיות בעל חשיבות, למרות שהתערבויות שמתמקדות בנרמול דימוי הגוף במהלך העלייה במשקל הינן בעלות סבירות פחותה להיות יעילות. השימוש בסביבות מציאות וירטואלית עשוי לספק כלי חדשני להכשרת הכחדה [107].

מספר סוכנים נראים מבטיחים כתוספים להתערבות ERP בהפרעות חרדה. אלה כוללים ציקלוסרין (D), ומשפר קוגניטיבי NMDA אגוניסט חלקי, שמשמשים כדי לחזק את הכחדת הפחד [108], פרופראנולול שמחליש את זיכרון הפחד; ומספר מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין [60, 63]. עם זאת, יש מחסור בתוצאות עקביות שחוזרות על עצמן. באנורקסיה נרבוזה מחקר קטן של ציקלוסרין (D) היה גם שלילי [109], כך גם במחקר הפיילוט האחרון של אלפראזולאם אשר לא הראה השפעה על חרדה בהקשר של ארוחות או צריכת מזון [110]. למרות שבנזודיאזפינים הם נוגדי חרדה, הם גם סוכנים של מחלות ופוגעים בקונסולידציה של הזיכרון, מה שעלול לפגוע באפקטיביות שלהם בטיפולים בחשיפה לארוחות. הראיות האחרונות תומך ביעילות אפשרית של קוצב וגאלי (VNS) כגורם מצמצם חרדה בהתערבות טיפולית להפרעות חרדה עמידות [111]. מנתונים שנאספו על בעלי חיים עולה כי VNS מביא להפוגה בהתניית פחד לאחר הכשרת הכחדה, ואפנון הפוטנציאל המתעורר בדרכי הגישה של vmPFC אל האמיגדלה [112,113]. טיפולים חוזרים בגרייה מגנטית של ה- vmPFC היא טכניקה נוירומודולפית נוספת אשר מראה הבטחה בחקר הכחדה של פחד בבעלי חיים ובבני אדם [103,114]. שתי טכניקות אלה עלול להיות בעל יישום כמו התערבויות למניעת התדרדרות עבור אנורקסיה נבוזה.

7. מסקנות

מחקרים שנערכו לאחרונה בתחומי מדעי המוח של הלמידה והתמכרות העשירו את הבנתנו בנוגע לאנורקסיה נרבוזה הפרעת ההתנהגות מונעת. הן הפרעות חרדה והן אופי חרדתי כבר מזמן הוכרו במידה כבעלות קשר הדוק לאנורקסיה נרבוזה, אך רק לאחרונה נערכו מחקרים שבחנו את המנגנונים שבבסיס של מערכת היחסים הזאת. עבודה מנטלית של למידה, התניית פחד, ומודלים של בעלי חיים של יכולים לתרום להבנה חדשה של האטיולוגיה המורכבת והתחזוקה של הפרעה זו. למרות שיש מגבלות ביישום של מודלים של חיות בסיוע שלהם להבנת התנאים הפסיכיאטריים האנושיים, הם נותנים את האפשרות לשחזר היבטים מסוימים של ההפרעה כדי להבהיר מנגנונים פתופסיכולוגיים, כולל שינויים נוירואנדוקרינים ואפיגנטיים שנגרמים על ידי פעילות גופנית מוגזמת, הגבלת מזון, לחץ ואסטרוגן, שעשויים לתרום לסיכון, ותחזוקה של אנורקסיה נרבוזה.  מודלים של בעלי חיים עשויים בנוסף לסייע בבדיקת טיפולים תרופתיים או נוירומודולוגיים חדשים, כולל אלה בעלי יעילות מוכחת או מבטיחה בטיפול בהפרעות חרדה. אתגר משמעותי בטיפול בחולי אנורקסיה נרבוזה חמורה וכרונית הוא פיתוח של התערבויות מניעה אפקטיביות שימנעו נסיגה והופעה מחדש בקרב חולים שעברו טיפול שחזור משקל מבוסס בית חולים. טיפולים ממוקדים בחרדה והכחדת פחד בחולים שסיימו לאחרונה שחזור משקל עשויים לפיכך להיות מבטיחים. הכללה מוצלחת של התנהגות אכילה נורמלית ובחירת המזון במצבים חברתיים שונים יכולה להיות חשובה במיוחד בסיוע לחולים כרוניים בהתאוששות מהפרעה חמורה ומתישה זו.