Editing the Mushroom

עריכת הפטרייה

Keywords: mushroom, gene-editing, agriculture, crispr, biotech, DNA, RNA

תקציר:

מאמר זה נוגע בכלי חדש ועוצמתי לעריכה גנטית. כלי זה יכול לשנות את הדיון על שינוי גנטי. כלי עריכת הגנים שנקרא CRISPR מאפשר למדענים לשנות גנום של אורגניזם בדיוק חסר תקדים.

לקריספר יש פוטנציאל להכניס יכולות של שינוי גנטי רב עוצמה לידי חברות חקלאיות קטנות, ולא חברות עסקיות גדולות, מכיוון שהוא קל וזול לשימוש.

התומכים טוענים שזה פחות משבש מבחינה ביולוגית מאשר טכניקות גידול צמחים מסורתיות בהן נהגו להשתמש במשך אלפי שנים. הרגולטורים נוטים להסכים. קריספר יכול לשנות את הדיון על מזונות מהונדסים גנטית – או להיראת כמו הפרנקנפוד האחרון.

1. למאות החקלאים המצטופפים באולם הנשפים של מנדנהול במחוז צ’סטר, פנסילבניה, אולי לא היה רקע בעריכת גנים, אבל הם הבינו בפטריות. מגדלים מקומיים אלה מייצרים באופן מדהים 1.1 מיליון פאונד של פטריות בממוצע כל יום, וזו אחת הסיבות לכך שפנסילבניה שולטת בשוק השנתי של 1.2 מיליארד דולר. עם זאת, חלק מהפטריות שהם מייצרות הופכות לחומות ונרקבות על מדפי החנויות; אם אי פעם החזקת פטריות רקובות וחלקלקות שהיו פעם לבנות ביד שלך, אתה יודע למה אף אחד לא קונה אותן. פטריות כל כך רגישות לעלבון פיזי שאפילו קטיף זהיר של “נגיעה אחת” ואריזה יכולים להפעיל אנזים שמזרז את הדעיכה שלהם.
2. בבוקר ערפילי בסתיו שעבר, בסמינר לימודי המשך על פטריות, ביולוג בשם ינונג יאנג עלה על הדוכן כדי לספק חדשות על פתרון אפשרי לבעיית ההשחמה. יאנג, פרופסור מנומס ועליז לפתולוגית צמחים באוניברסיטת פנסילבניה, הוא לא מומחה בתחום. (“הדבר היחיד שאני יודע על פטריות הוא איך לאכול אותם,” הוא אומר. אבל הוא ערך את הגנום של אגריקוס ביספורוס, הפטרייה הפופולרית ביותר בעולם המערבי, באמצעות כלי חדש בשם קריספר.
3. חקלאי הפטריות שבקהל כנראה מעולם לא שמעו על קריספר, אבל הם הבינו שזה העניין גדול כאשר יאנג הראה תמונה של השחקנית קמרון דיאז מעניקה לממציאות ג’ניפר דודנה ועמנואל צ׳רפנטיאר את פרס פריצת הדרך בנובמבר 2014, אשר הגיע עם צ׳ק על סך 3 מיליון דולר לכל אחת. והם הבינו את ההשלכות המסחריות העצומות כאשר יאנג הראה להם תמונות המשוות פטריות חומות ורקובות לבין אגריקוס ביספורוס לבנות טהורות שהונדסו על ידי קריספר, זן לכל מטרה שאחראי כל שנה ליותר מ-900 מיליון פאונד של פטריות קרמיני כפתוריות ופטריות פורטבלו. (פן סטייט גם הבינה את ההשלכות המסחריות; יום לפני ההרצאה של יאנג, האוניברסיטה מיהרה לרשום פטנט על עבודת הפטריות.)
4. בשלוש שנותיה הקצרות כסיפור מדעי, קריספר כבר יצרה עלילות משנה מרתקות יותר מרומן של דיקנס. זהו כלי מחקר מהפכני עם השלכות רפואיות דרמטיות, חידה ביו-אתית סבוכה, יריקת פטנטים מביכה, ומעל כל זה מרחפות השלכות מסחריות בסך מיליארד דולר על הרפואה והחקלאות. הטכניקה עברה דרך קהילת המחקר הבסיסית כמו זו של טורנדו F5. מעבדות אקדמיות וחברות ביוטכנולוגיה רודפות אחרי טיפולים חדשניים למחלות כגון אנמיה חרמשית, בטא תלסמיה. והיו אפילו ספקולציות על אמני ״עשה זאת בעצמך״ ויזמים ביולוגיים שיוצרים כל דבר, החל משפנפנים עם פרווה סגולה וכלה בטצ’וצ’קים חיים ונושמים, מהונדסים גנטית, כמו החזירים הממוזערים שיוצרו לאחרונה בסין כחיות מחמד. האפשרות להשתמש בקריספר כדי לטפל בעוברים או לערוך באופן קבוע את ה-DNA שלנו (תהליך הידוע בשם תיקון של קו הנבט האנושי) הצית דיבורים קודחים על “שיפור” המין האנושי וקריאות להקפאות בינלאומיות.
5. מהפכת הקריספר עשויה להיות בעלת ההשפעה הכי עמוקה והכי פחות מפורסמת בתחום החקלאות. עד סתיו 2015 פורסמו כ-50 מאמרים מדעיים בהם פורסם דיווח על שימוש בקריספר בעריכה גנטית של צמחים, ויש סימנים ראשוניים לכך שמשרד החקלאות האמריקאי, אחד מהסוכנויות שמעריכות מוצרים חקלאיים מהונדסים גנטית, לא חושב שכל הגידולים שנערכו גנטית דורשים את אותה תשומת לב רגולטורית כמו אורגניזמים מהונדסים גנטית “מסורתיים”, או GMOs. עם דלת רגולטורית זו פתוחה אפילו קצת, חברות מתחרות כדי להכניס גידולים ערוכים גנטית לתוך השדות, ובסופו של דבר, לתוך אספקת המזון.
6. ההיבט הטרנספורמטיבי של קריספר טמון בדיוק חסר התקדים שלה. קריספר מאפשר לך להשבית כל גן או, עם קצת יותר מאמץ, להוסיף תכונה רצויה על ידי החדרת גן במקום מסוים בגנום. זה הופך אותה, על פי העוסקים בה, לצורה הכי פחות מפריעה מבחינה ביולוגית של גידול צמחים שבני אדם המציאו אי פעם—כולל טכניקות הרבייה ה “טבעיות” שתורגלו במשך אלפי שנים. הוא גם מאפשר למדענים לעקוף, במקרים רבים, את הטכניקות השנויות במחלוקת של החדרת DNA מזנים אחרים לצמחים; יבולים “מהונדסים” אלה, כגון תירס מתוצרת מונסנטו ופולי סויה העמידים בפני חומר ההדברה ׳Roundup׳,
7. האם צרכנים יסכימו? או שהם יראו את יבולי הקריספר כמו האיטרציה האחרונה של פרנקנפוד—עיוות גנטי של הטבע שבו דנ״א זר (וידידותי לחקלאות) מוכנס בכוח לתוך זנים, עם השלכות בריאותיות או סביבתיות בלתי צפויות? מכיוון שקריספר רק עכשיו מוחל על גידולי מזון, השאלה עדיין לא עלתה לציבור, אבל היא תופיע בקרוב. חקלאים כמו מגדלי הפטריות של יאנג יהיו הראשונים להיכנס—כנראה בשנה או שנתיים הקרובות.
8. רגע אחרי שיאנג סיים לדבר, מדען התעמת איתו לגבי האתגר המרכזי של מזונות קריספר. החוקר התפשר עם עמדתו של יאנג כי הפטריות המשופרות נדרשו התעסקות

מינימאלית עם DNA לעומת GMOs קונבנציונאלי. “אבל,” המדען אמר,” זה שינוי גנטי, וחלק מהאנשים יראו את זה כאילו שאנחנו משחקים אותה אלוהים. איך אנחנו מתמודדים עם זה?”  

1. עד כמה יאנג ומדענים אחרים המשתמשים בטכניקות אלה לעריכת גנים על אוכל יכולים לענות על שאלה זו יקבעה באם קריספר הוא כלי בעל פוטנציאל לשינוי או כזה שנתקל בהתנגדות ציבורית.
2. ״וואו, זה האחד!״

הסימן המסגיר של כל טכנולוגיה טרנספורמטיבית הוא כמה מהר חוקרים מיישמים אותה לבעיות המדעיות שלהם. לפי תקן זה, קריספר מדורגת בין התוספות החזקות ביותר לערכת הכלים של הביולוגיה בחצי המאה האחרונה. הפטרייה שערכה את הגנים היא דוגמה לכך. 

1. ינונג יאנג – שפירוש שמו הפרטי הוא בסינית “גם עוסק בחקלאות”- מעולם לא עבד עם פטריות עד 2013, אבל אפשר לומר שהוא נועד למשימה. נולד בהואנגיאן, עיר דרומית לשנגחאי המכונה בירת הדר של סין, הוא התעסק עם עריכת גנים פרימיטיביים של אנזימים באמצע המאה ה-20 כסטודנט לתואר שני באוניברסיטת פלורידה ומאוחר יותר באוניברסיטת ארקנסו. הוא זוכר בבירור את פתיחת גיליון המדע של ה-17 באוגוסט 2012, שהכיל מאמר מהמעבדה של דודנה באוניברסיטת קליפורניה בברקלי ובמעבדה של שרפנטייה המתאר את פוטנציאל עריכת הגנים של קריספר. “וואו”, הוא חשב. “זה האחד!” בתוך ימים הוא דגר על תוכניות לשיפור התכונות של אורז וצמחי תפוחי אדמה באמצעות עריכה גנטית. המעבדה שלו פרסמה את המאמר הראשון של קריספר בקיץ 2013.
2. הוא לא היה לבד. מדעני צמחים קפצו על קריספר ברגע שהטכניקה פורסמה. מדענים סיניים, אשר במהירות אימצו את הטכנולוגיה, זעזעו את הקהילה החקלאית ב-2014 כשהראו כיצד ניתן להשתמש בקריספר כדי להפוך את לחם החיטה לעמיד בפני נגע ארוך שנים, טחב אבקתי.

13. עם זאת, מהפכת עריכת הגנים החלה לפני הגעת קריספר. עבור אנשים כמו וויטאס, קריספר הוא רק הפרק האחרון בסאגה מדעית ארוכה הרבה יותר שרק עכשיו נושא פירות. הוא קודם כל התנסה בעריכה גנטית בצמחים לפני 15 שנים, כשהיה באוניברסיטת איווה סטייט, עם טכנולוגיה המכונה אצבעות אבץ; חברת עריכת הגנים הראשונה שלו התמוטטה בגלל בעיות פטנט. בשנת 2008 הוא עבר לאוניברסיטת מינסוטה ובשנת 2010 רשם פטנט, יחד עם עמיתו לשעבר מאיווה, אדם בוגדנוב, כיום באוניברסיטת קורנל, מערכת לעריכת גנים בצמחים המבוססים על TALENs, כלי עוקב לעריכת גנים. באותה שנה, וויטאס ועמיתיו הקימו חברה הידועה כיום בשם Calyxt. ללא התפרעות הקרסיפר, מדענים חקלאיים השתמשו בTALEN כדי לייצר צמחים שנערכו גנטית שגדלו בשדות בצפון ודרום אמריקה. Calyxt, למשל, יצרה שני זנים של פולי סויה שהותאמו על מנת לייצר שמן בריא יותר, עם רמות של שומנים בלתי רוויים בהשוואה לשמנים זית וקנולה. והחברה ערכה גנים זן תפוחי אדמה כדי למנוע הצטברות של סוכרים מסוימים במהלך אחסון בקור, והפחית את הטעם המר שקשור לאחסון, כמו גם את כמות האקרילאמיד, החשוד כמסרטן, המיוצר בעת טיגון תפוחי אדמה. כיוון שהשינויים הגנטיים האלה לא כללו את כניסתם של גנים זרים, שירות הפיקוח על בעלי חיים וצמחים של USDA החליט בשנה שעברה כי הגידולים אינם צריכים להיות מוסדרים כ-Gmo. “משרד החקלאות נתן אישור רגולטורי לשתול מגוון תפוחי אדמה ושני זני סויה, כך תפוחי האדמה ואחד מזני סויה יהיו בשדה השנה”, אמר לי וויטאס באוקטובר האחרון. “בעיקרון, החשיבו את אלה כצמחים רגילים, כאילו הם הוכפלו על ידי מוטגנים כימיים או קרני גמא או טכנולוגיה לא מבוקרת. העובדה שיש לנו אישור רגולטורי ושאנחנו יכולים ללכת כמעט מיד מן החממה לשדה היא יתרון גדול. זה מאפשר לנו להאיץ באמת את פיתוח המוצר.” מדעני בעלי חיים גם קפצו על ההזדמנות לעריכה גנטית. חוקרים בחברת הביוטכנולוגיה הקטנה במינסוטה חסמו גנטית את האות הביולוגי המסדיר את צמיחת הקרניים בפרות הולשטיין, סוס העבודה של תעשיית החלב. הם השיגו זאת באמצעות עריכה גנטית כדי לשכפל מוטציה המתרחשת באופן טבעי בבקר של אנגוס, שאינו מגדל קרניים. מדעני Ag מגדירים יישום זה של עריכת גנים כצורה הומנית יותר של חקלאות משום שהיא חוסכת מפרי הולשטיין נוהל מבעית שבמהלכו חקלאי חלב מנקרים פיזית החוצה את הקרניים המתפתחות ולאחר מכן צורבים אותן  (ההליך נעשה כדי להגן הן על בקר חלב והן על החקלאים מפציעה). סקוט פרנקרוג, מנכ”ל החברה, אומר שהתהליך לא כולל טרנסגנים, רק הקדמה של כמה אותיות של DNA “כדי להתאים את האוכל שאנחנו כבר אוכלים.” מדענים קוריאנים וסינים, בינתיים, התחברו כדי לייצר חזיר עם הרבה יותר מסת שריר, על ידי שימוש בעריכת גנים כדי לשתק את הגן שנקרא מיוסטטין. המהירות, הקלות והחסכנות של קריספר הופכים אותה לטכניקה אטרקטיבית עוד יותר מטאלנס. “ללא ספק”, וויטאס אומר, קריספר בעתיד “הולך להיות כלי עריכת צמחים של בחירה.” אבל מצב הפטנט האפל – הן אוניברסיטת קליפורניה והן המכון הרחב (המנוהל במשותף על ידי המכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס ואוניברסיטת הרווארד) טוען שהמציא את קריספר—עשוי להאט את הפיתוח החקלאי המסחרי. דופונט הגיע לאחרונה ל”ברית אסטרטגית” עם Caribou Biosciences, ביוטכנולוגיה הקשורה לברקלי, כדי להשתמש ביישומי קריספר בחקלאות. אבל מנהלים בשני ביוטכנולוגיות קטנות אמרו ל-Scientific American שהם חוששים לפתח מוצרים הקשורים לקריספר כל עוד מחלוקת הפטנטים נותרה בלתי פתורה. זו לא בעיה גדולה עבור מעבדות אקדמיות. סיפור הפטריות קיבל תפנית מכרעת באוקטובר 2013, כאשר בוגר אוניברסיטת פן בשם דייוויד קרול קפץ למעבדה של יאנג. קרול, שהיה במקרה נשיא ׳פטריית ג’ורג’י׳, תהה אם טכניקות חדשות לעריכת גנים יכולות לשמש לשיפור הפטריות. יאנג, שחיזק את כוחה של קריספר לייצור מוטציות מדויקות מאוד, ענה, “איזו תכונה אתה רוצה?” קרול הציע נוגד-השחמה, ויאנג הסכים מיד לנסות את זה. יאנג ידע בדיוק לאיזה גן הוא רוצה לכוון. ביולוגים זיהו בעבר משפחה של שישה גנים, שכל אחד מהם מקודד אנזים שגורם להשחמה (אותו סוג של גנים מפעיל גם את ההשחמה בתפוחים ותפוחי אדמה, ששניהם סומנו על ידי עורכי גנים). ארבעה מהגנים של ההשחמה יוצרים את האנזים בגוף הפרי של הפטריות, ויאנג חשב שאם הוא יוכל לכבות אחד מהם באמצעות מוטציה שעורכת גנים, הוא עלול להאט את קצב ההשחמה. הקלות המבריקה של קריספר נובעת מכך שהיא מפשטת עבור ביולוגים תהליך ההתאמה האישית של כלי מולקולרי – “מבנה” – שיוצר מוטציות כאלה. כמו סכין שירות המשלבת מצפן, מספריים ומלחציים, כלים אלה מצטיינים בשתי משימות: התבייתות על קטע מאוד ספציפי של DNA ולאחר מכן חיתוכו (מלחציים, או פיגומים, מחזיקים הכל במקום במהלך החיתוך). הביות נעשה על ידי פיסה קטנה של חומצת גרעין הנקראת המדריך RNA, אשר נועדה לשקף את רצף ה-DNA באזור היעד ולצרף אליו באמצעות משיכה ייחודית וספציפית זוגות בסיסי DNA שהפכו למפורסמים על ידי ג’יימס ווטסון ופרנסיס קריק (שבו A תופסים T וC תופס G). אם אתה מכין חתיכה של מדריך RNA שאורכו 20 אותיות, הוא ימצא את בבואת רצף ה- DNA  שלו – תוך דיוק של GPS – בתוך מחרוזת של 30 מיליון אותיות שמאייתות את הגנום של פטריות האגריקוס. החיתוך מתבצע לאחר מכן על ידי האנזים Cas9, שבודד במקור מתרביות חיידקים ביוגורט, אשר רוכב על גב RNA. (המונח “CRISPR / Cas9” הוא קצת מטעה כעת מכיוון שקריספר מתייחס לחזרות פלינדרומיות קצרות מקובצות באופן קבוע, כתמי DNA המופיעים רק בחיידקים. זהו חלבון ה-Cas9, העמוס ברצף מכוון של RNA, העורך DNA צמחי, פטרייתי ואנושי, למרות שלא מעורבים בו קריספרים) ברגע שעורכי גנים חותכים את ה-DNA במקום הרצויהם נותנים לטבע לבצע את העבודה המלוכלכת של המוטציה. בכל פעם שסליל כפול של DNA נחתך, התא מבחין בפצע ויוצא לתקן את השבר. עם זאת, תיקונים אלה אינם מושלמים, וזה בדיוק מה שהופך את קריספר לכל כך עוצמתי ביצירת מוטציות. במהלך תהליך התיקון, כמה אותיות של DNA בדרך כלל נמחקות; כיוון שמכונה להכנת חלבונים של התא קוראת DNA ב”מילים” של שלוש אותיות, מוחקת כמה אותיות ומערערת את הטקסט כולו ובעיקרון משביתה את הגן על ידי יצירת מה שמכונה שינוי מסגרת הקריאה. זה בדיוק מה שקרה עם הפטרייה הערוכה גנטית. בעבודתו של יאנג, מחיקה זעירה של ה—DNA כיבתה את אחד האנזימים המקדמים את מוטציית ההשחמה שיאנג ועמיתיו אישרו עם ניתוח DNA. העריכה הושלמה. לפי יאנג, ביולוג מולקולרי מיומן יכול בתוך שלושה ימים לבנות כלי מוטציה מותאם אישית כדי לערוך כמעט כל גן בכל אורגניזם. רגש זה מהדהד את המנטרה שמדענים מפעילים על קריספר: זה מהיר, זול וקל. נדרשו כחודשיים של עבודת מעבדה כדי ליצור את הפטרייה נוגדת ההשחמה; התנהגותו של יאנג רמזה שהעבודה הייתה שגרתית, אם לא קלה עד כדי גיחוך. וזה היה זול להפליא. השלב המסובך ביותר, הפיכת ה-rna המדריך והפיגומים שלו, עולה כמה מאות דולרים; מספר חברות ביוטכנולוגיה קטנות כיום יוצרות מבנה קריספר מותאם אישית כדי לערוך כל גן רצוי. העלות הגדולה ביותר היא כוח אדם: שינגלינג שן, עמית פוסט-דוקטורנט במעבדתט של יאנג, עבד על הפרויקט במשרה חלקית. “אם אתה לא מחשיב כוח אדם, זה בטח עולה פחות מ-10,000 דולר”, אומר יאנג. בעולם הביוטכנולוגיה החקלאית, זה כסף קטן. וזה לא מתחיל אפילו לרמז על החסכנות הפוטנציאלית שמשנה את המשחק של קריספר בזירה הרגולטורית. באוקטובר האחרון, יאנג נתן מצגת לא רשמית של עבודת הפטרייה לרגולטורים הפדרליים בכנימת USDA, אשר מחליטה אם גידולי מזון מהונדסים גנטית נופלים תחת שליטה רגולטורית ממשלתית (בקיצור, אם הם נחשבים GMO); הוא יצא מן הפגישה משוכנע כי רגולטורי USDA לא מאמינים פטריות קריספר ידרשו סקירה רגולטורית מיוחדת או מורחבת. אם זה נכון, זו עשויה להיות הדרך החשובה ביותר בה קריספר הוא זול יותר: וויטאס העריך כי תהליך הסקירה הרגולטורית יכול לעלות עד 35 מיליון דולר ולקחת עד חמש וחצי שנים.

1. יתרון נוסף כהוכחה לעיקרון הקריספר בחקלאות הוא המהירות שבה הפטריות גדלות: משרץ בגרות, פטריות לוקחות כחמישה שבועות להתפתח, והן יכולות לגדול כל השנה במתקנים ללא חלונות, בעלי אקלים נשלט, המכונים בתי פטריות. פולי סויה ערוכים גנטית

ותפוחי אדמה שנוצרו על ידי Calyxt, לעומת זאת, לקחו חודשים עד שעברו למבחן, ולכן החברה ביקשה, וקיבלה, אישור רגולטורי לגדל את פולי הסויה שלה בארגנטינה בחורף שעבר (2014-2015). “אתם מנופפים הלוך ושוב מעל קו המשווה”, וויטאס אומר, “אז אתם יכולים לקבל כמה נטיעות בשנה.” Calyxt אספה את הגידולים הראשונים שנערכו גנטית בצפון אמריקה מהשדה באוקטובר האחרון.

1. אחד החששות ארוכי הזמן לגבי שינוי גנטי הוא רוחות הרפאים של השלכות בלתי נמנעות. בעולם המזונות הביוטכנולוגיים, זה בדרך כלל אומר רעלים בלתי צפויים או אלרגנים שהופכים מזון מהונדס לבלתי בריא (פחד שמעולם לא תועד במזון GMO) או גידול מהונדס גנטית שהורס את האקולוגיה המקומית. קריספר גורם אפילו לאנשים כמו ג’ון פקיה לחשוב על השלכות כלכליות לא מכוונות. כאחד משני פרופסורי הפטריות בפן סטייט, פצ’יה מבלה הרבה זמן

בבניין נמוך הממוקם בפאתי הקמפוס, שבו שוכן המרכז היחיד של מחקר פטריות אקדמי בארה”ב. באביב 2015, לקח פצ’יה לקח מתרבות המתנע של יאנג וגידל את המנה הראשונה של פטריות ערוכות גנטית. כשהוא עומד מחוץ לחדר שבו מתבשל תערובת לוהטת של קומפוסט פטריות ב80 מעלות, הוא מציין כי פטריה עם חיי מדף ארוכים יותר עשויה לגרום לביקוש קטן יותר מצד החנויות וגם יכולה לתת מקום לתחרות בלתי צפויה. “אתה יכול לפתוח את הגבולות לייבוא פטריות זרות,” הוא מוסיף, “אז זה חרב פיפיות.”

1. בנתיב המפותל של מזונות מהונדסים גנטית לשוק, הנה עוד פרדוקס אחד לחשוב עליו. אף אחד לא יודע מה הטעם של הפטרייה שערוכה גנטית. הן כבר אודו ובושלו, אבל לא למטרות אכילה. כל פטריה שנוצרה עד כה הושמדה לאחר שיאנג ערך בדיקות השחמה. ברגע שהוכחה ההוכחה העקרונית, אומר פקיה, “אנחנו פשוט מאדים אותן.”

שינוי ללא הנדוס גנטי

1. האם הציבור יאדה, יטגן או יקבל בברכה מזון בעריכה גנטית למטבחיו ולצלחות שלו? זו עשויה להיות השאלה המרכזית בפרק המסקרן ביותר בסיפור המזון של קריספר, אשר עולה בקנה אחד עם צומת מכריע בדיון הסוער שנמשך 30 שנה בנוגע לגידולים מהונדסים גנטית.
2. כאשר יאנג תיאר את פרויקט הפטרייה שלו לחקלאי פנסילבניה – ולפקידים במשרד החקלאות האמריקאי באוקטובר האחרון – הוא השתמש בביטוי מסגיר כדי לתאר את ההליך שלו: “שינוי גנטי ללא הנדוס גנטי.” הביטוי הוא ניסיון מעוצב בקפידה להבחין בין הטכניקות החדשות והמדויקות לעריכת גנים כמו קריספר לבין ביוטכנולוגיה חקלאית קודמת, שבה נוספו למיני צמחים DNA זרים (טרנסגנים). עבור יאנג ורבים אחרים, הניסוח העדין הזה חשוב בחידוש הדיון על הנדוס גנטי. ואכן, ראשי התיבות “GEO” (עבור אורגניזם שנערך גנטית) החלו לצוץ כאלטרנטיבה ל”GMO” או ״GM״.
3. ההימנעות היא פילוסופית באותה מידה שהיא סמנטית, והיא מתרחשת כאשר ממשל אובמה מבצע שיפוץ במערכת שבאמצעותה הממשלה בודקת יבולים ומזונות מהונדסים גנטית. ידוע כמסגרת מתואמת להסדרה ביוטכנולוגית, תהליך רגולטורי זה, אשר לא עודכן מאז 1992, מגדיר תפקידים עבור משרד החקלאות האמריקאי, מנהל המזון והתרופות, והסוכנות להגנת הסביבה. העוצמות של קריספר האיצו את הדחיפות לחשוב מחדש על הרגולציה, ומדענים מנצלים את ההזדמנות לבחון מחדש שאלה ישנה מאוד: מה בדיוק המשמעות של “מהונדס גנטית”? וויטאס, שהרשומות שלו של פרסומים ופטנטים בגידולי מזון בעריכת גנים הופכות אותו למעין עורך ראשי של ביוטכנולוגיה חקלאית קטנה בארה”ב, ענה בצחוק עגום כשנשאל את השאלה הזו: “המונח GM הוא מסובך.”
4. מה כל כך מסובך בזה? רוב המבקרים של מזון ביוטכנולוגי טוענים כי כל צורה של שינוי גנטי הוא בדיוק זה, שינוי גנטי, מביא איתו את האפשרות של מוטציות לא מכוונות או שינויים שיכולים להוות סיכונים לבריאות האדם או הסביבה. מדענים כמו וויטאס ויאנג משיבים כי כל צורות גידול הצמחים, החל מיצירת חיטת לחם על ידי חקלאים נאוליתיים לפני 3,000 שנים, כרוכות בשינוי גנטי וכי השימוש בטכניקות רבייה מסורתיות אינו תהליך ביולוגי שפיר. זה יוצר, כפי שיאנג ניסחה את זה, שיבושים גנטיים “ענקיים”. (נינה פדורוף, ביולוגית צמחים ונשיאה לשעבר של האגודה האמריקאית לקידום המדע, התייחסה לגרסאות מבויתות של לחם חיטה, שנוצרו על ידי רבייה מסורתית, כ”מפלצתיות גנטית.”)
5. בשנות ה-70, אשר איפשרו את הביוטכנולוגיה החקלאית מהדור הראשון, מגדלי הצמחים נקטו בדרך כלל בשיטות כוחניות (צילומי רנטגן, קרני גמא או כימיקלים חזקים) כדי לשנות את ה-DNA של הצמחים. למרות הגישה השגויה הזו, חלק מהגנים האקראיים, מעשה ידי אדם, שינו גנים בדרך שייצרה תכונות חקלאיות רצויות: תשואות גבוהות יותר, או פרי מעוצב יותר, או יכולת לגדול בתנאים קשים כמו בצורת. מוטציות מועילות אלה יכולות להיות משולבות עם תכונות מועילות בזנים אחרים, אבל רק על ידי מעבר—או הזדווגות—של הצמחים. סוג זה של הכלאה לוקח הרבה זמן (לעתים קרובות חמש עד עשר שנים), אבל לפחות זה “טבעי.”
6. אבל זה גם מאוד משבש. בכל פעם ש DNA משני אנשים שונים מגיע יחד במהלך רבייה, בין אם אצל בני אדם או צמחים, ה-DNA מקבל מקושקש בתהליך המכונה מבנה כרומוזומלי. מוטציות ספונטניות יכולות להתרחש בכל דור, ומיליוני זוגות בסיסיים של DNA יכולים להיות מועברים כאשר מגדלים בוחרים תכונה רצויה. זה טבעי, כן, אבל גם “ערבוב גדול”, על פי וויטאס. “בתהליך הזה, לא מזיזים רק גן אחד”, הוא אומר. “לעתים קרובות אתה מעביר נתח די גדול של DNA ממיני הפרא.” יתר על כן, התכונה הרצויה לעתים קרובות גוררת יחד עם זה תכונה לא רצויה על אותו חתיכת DNA במהלך תהליך הרבייה; “גרירת הצמדה” זו עלולה לפגוע בצמח הטבעי. על בסיס כמה ממצאים אחרונים על הגנטיקה של צמחי אורז, כמה ביולוגים משערים כי הביות הציג בטעות מוטציות “שותקות” מזיקות, כמו גם תכונות מועילות ברורות.
7. למרות שקריספר מדויק יותר מגידול מסורתי, הטכניקה אינה חפה מטעויות. כלי החיתוך המדויק לפעמים חותך אזור לא מכוון, והתדירות של החיתוכים מחוץ למטרה העלתה חששות בטיחות (זו גם הסיבה העיקרית כי עריכת גנים של זרע אנושי ותאי ביצית עדיין נחשב לא בטוח ולא אתי). ג’ניפר קוזמה, אנליסטית מדיניות באוניברסיטת המדינה של צפון קרוליינה, שעקבה אחר המדע והפוליטיקה של חקלאות מהונדסת גנטית מאז הקמתה, אומרת, “לדיוק הזה יש ערך, אבל הוא לא בהכרח תואם להפחתת סיכונים,” והוסיפה שחיתוכים מחוץ למטרה “עשויים להציג דרך סיכון חדשה.” פנג ג’אנג ממכון ברוד (המחזיק בפטנט שעליו חלוקה הדעת כעת) פרסם כמה חידודים במערכת קריספר המשפרים את הספציפיות ומפחיתים פגיעות מחוץ למטרה.
8. הקלות והחסכנות היחסית של קריספר אפשרו גם למעבדות אקדמיות וביוטכנולוגיות קטנות להיכנס חזרה למשחק שהיסטורית נשלט על ידי מונופול של חברות חקלאיות גדולות. רק חברות בעלות כיס עמוק יכלו להרשות לעצמם להפעיל את הכפפה הרגולטורית היקרה בהתחלה, ועד היום, כמעט כל שינוי יבולים שנוצר על ידי הנדסה גנטית נעשה כדי לשפר את הכלכלה של ייצור מזון לחקלאים או לחברות, בין אם זה התשואות המוגברות של גידולי השדה העמידים בפני קוטלי העשבים של מונסאנטו או את קשיחות המשלוח של עגבניית קלגן. שינויים גנטיים אלה ביבול היו אטרקטיביים יותר לעסקי החקלאות מאשר לצרכנים, והם לא היו מאוד ממוקדים במזון.

כפי שקבוצה של מומחים למדיניות חקלאית באוניברסיטת קליפורניה, דייוויס, ציינו לאחרונה, “לתאגידים הרב-לאומיים ששלטו בה במשך העשור וחצי האחרונים אין רשומות זוהרות במונחים של חדשנות מעבר לתכונות של עמידות לחומרי הדברה וקוטלי עשבים.”

1. השחקנים החדשים הביאו סוג אחר של חדשנות לחקלאות. וויטאס, למשל, טוען כי הדיוק של עריכה גנטית מאפשר למדעני ביוטכנולוגיה לכוון לצרכנים על ידי יצירת מזון בריא יותר, בטוח יותר. וויטאס ועמיתו סאיז׳ה גאו מהאקדמיה הסינית למדעים ציינו כי לצמחים יש הרבה “אנטי-תזונתיות”: חומרי הגנה עצמית רעילים או רעלים ברורים שניתן לערוך גנטית החוצה מהם כדי לשפר תכונות של תזונתיות ושל טעם. תפוח האדמה בעריכה גנטית של Calyxt, למשל, מפחית את תכונת הטעם המר הקשורה לאחסון קר של פקעות.
2. אבל וויטאס הולך אף רחוק יותר. הוא מאמין שפולי הסויה של Calyxt יכולים להימכר לחקלאים כמוצר שאינו מהונדס גנטית, כי בניגוד ל-90% מפולי הסויה הגדלים בארה”ב, לזנים הערוכים גנטית אין שום טרנסגנים. “הרבה אנשים לא רוצים מוצרים מהונדסים גנטית”, הוא אומר. “אולי נוכל להכין שמן סויה שאינו מהונדס גנטית וארוחת סויה שאינה מהונדסת גנטית עם המוצר שלנו.”
3. כמו כל טכנולוגיה חדשה ועוצמתית, קריספר נתנה השראה לכמה חולמים חקלאיים לדמיין תרחישי מדע בדיוני כמעט לעתיד של החקלאות – תרחישים שכבר עושים את דרכם לספרות המדעית. מייקל פלמגרן, ביולוג צמחים מאוניברסיטת קופנהגן, הציע שמדענים ישתמשו בטכניקות חדשות לעריכה גנטית כדי “לבנות מחדש” צמחי מזון, כלומר, להחיות תכונות שאבדו במהלך דורות של רבייה חקלאית. מספר יבולי מזון משמעותיים מבחינה כלכלית – בעיקר אורז, חיטה, תפוזים ובננות-רגישים מאוד לפתוגנים צמחיים; שיקום הגנים האבודים יכול להגביר את עמידות המחלה. הרעיון, פלמגרן ועמיתיו הדנים ציינו לאחרונה, שואף ל”היפוך של התוצאה הסופית של הרבעה.”
4. ניסיונות הפראה מחדש נמצאים כבר בעיצומם אבל עם טוויסט. במקום להחזיר את תכונות הפרא שאבדו לגזעים מקומיים, וויטאס אומר שמעבדת אוניברסיטת מינסוטה מנסה את מה שהוא מכנה “ביות מולקולרי”: העברת גנים רצויים מבחינה חקלאית מהכלאיים הקיימים חזרה למיני בר שהם קשוחים יותר ומסתגלים יותר, כגון הצור הקדמונית של תירס ותפוחי אדמה. “זה בדרך כלל רק קומץ של שינויים קריטיים שהתרחשו—חמישה, שישה או שבעה גנים—שאפשרו למין נידח להיות רצוי, כגון שינויים בגודל הפרי או מספר אוזני התירס, דברים מהסוג הזה”, אומר וויטאס. במקום להצליב בין הזנים הפראיים לבין הזנים המבויתים, שדורשים משטר רבייה של 10 שנים, הוא אומר, “אולי נוכל פשוט להיכנס ולטפל בגנים האלה ולביית את המגוון הפראי.”
5. יש סימנים מוקדמים שעריכה גנטית, כולל קריספר, עשויה גם ליהנות מנתיב רגולטורי מהיר יותר. עד כה נראה כי רגולטורים בארה”ב רואים לפחות חלק מהגידולים שנערכו גנטית כנבדלים מגידולים מהונדסים גנטית. כאשר Calyxt שאל לראשונה את משרד החקלאות אם תפוחי האדמה הערוכים גנטית שלו דורשים ביקורת רגולטורית, פקידים פדרליים לקחו כשנה לפני שסיכמו, באוגוסט 2014, שעריכה גנטית לא דורשת התחשבות מיוחדת; כאשר החברה חזרה למשרד החקלאות בקיץ שעבר עם פולי הסויה הערוכים גנטית שלה, לסוקרים ממשלתיים לקח רק חודשיים להגיע למסקנה דומה. לחברות, הדבר מצביע על כך שהרשויות האמריקאיות רואות בטכניקות החדשות נבדלות מיסודן משיטות מהונדסות; למבקרים, זה מצביע על פרצה רגולטורית שחברות מנצלות. הפטריות של יאנג עשויות להיות מזון הקריספר הראשון שנחשב על ידי משרד החקלאות.
6. וטכנולוגיות חדשות כמו קריספר מאלצות כמה ממשלות לשקול מחדש את ההגדרה של GMO. בנובמבר האחרון החליטה מועצת החקלאות השוודית שחלק ממוטציות הצמחים הנגרמות על ידי קריספר אינן עומדות בחוקי ה-GMO של האיחוד האירופי, וארגנטינה הסיקה באופן דומה כי צמחים מסוימים שנערכו גנטית נופלים מחוץ לתקנות ה-GMO שלה. האיחוד האירופי, שהגביל מבחינה היסטורית צמחים מהונדסים גנטית, בוחן כרגע את המדיניות לאור טכניקות עריכת הגנים החדשות, אך הניתוח המשפטי המאוחר שלו לא יפורסם עד סוף מרץ לכל המוקדם. בעוד שקשה להגיע לעמק השווה, וויטאס ואחרים הציעו פשרה פוטנציאלית אחת: עריכה גנטית שגורמת למוטציה, או ל”הוצאה״, יש לראות בה אנלוגיות לצורות מסורתיות של גידול צמחים (כאשר צילומי רנטגן, למשל, משמשים ליצירת מוטציות), בעוד שעריכה גנטית שמציגה DNA חדש (“הכנסה”) ראויה לביקורת רגולטורית על בסיס מקרה-אחר-מקרה.
7. יום הדין בשוק המזון לגידולים שנערכו בגן לא יכול להיות רחוק מדי; וויטאס מעריך כי Calyxt תערוך “השקה מסחרית קטנה” של פולי הסויה שלה עד 2017 או 2018. “זה הולך לקחת קצת זמן כדי לקבל מספיק זרעים, בערך כחצי מיליון דונם”, הוא אומר. “אבל אנחנו דוחפים חזק ומהר ככל שאנחנו יכולים.”
8. איך הציבור יגיב? קוזמה חוזה כי אנשים אשר שבעבר התנגדו לשינוי גנטי לא ישתו ממשקה ה׳קול אייד׳ של קריספר בזמן קרוב. “הציבור שהתנגד להנדסה גנטית מהדור הראשון לא יאמץ את הדור השני של הנדסה גנטית, רק בגלל שאתם משנים קצת את הDNA”, היא אומרת. “הם פשוט יקשרו את זה להנדסה גנטית.” קוזמה מודאג יותר מהצורך לחדש את מבנה הרגולציה הכללי ולהביא יותר קולות לתהליך הביקורת, ב”נקודת הטיה” בה יותר ויותר מזונות בעריכה גנטית עושים את דרכם לשוק.
9. ומה לגבי הפטריות? מעבר למחיאות כפיים מנומסות בסוף הרצאתו של ינונג יאנג, התגובה של חקלאי הפטריות נשארת לא ברורה. יאנג הודה באותה מידה כשהוא אמר לחקלאים, “האם ניתן למסחר את זה, זה תלוי בכם.” לעת עתה, הפטריה נוגדת ההשחמה היא רק פרויקט מעבדה, הוכחה של עיקרון. אם המגדלים אינם משוכנעים בערכה של הפטרייה נוגדת ההשחמה או שהם מפחדים שהצרכנים יתרחקו ממנה, ייתכן שהפטרייה הערוכה לא תראה אור יום. זה בדרך כלל דבר טוב עבור פטריה, אשר גדלה בחושך, אבל זה אולי מבשר רעות עבור טכנולוגיה חדשה עם פוטנציאל טרנספורמטיבי.

טקסט באיור עמוד 5

שינוי גנטי לפי שם אחר

אנשים מטפחים יבולים במשך אלפי שנים, ובמשך כל הזמן הזה הם ניסו לזהות ולשלב תכונות מועילות (תשואות גבוהות יותר, למשל, או עמידות למחלות) לזני צמחים קיימים. ראשית הם השתמשו בזיווג קונבנציונלי. בתחילת המאה ה-20 מדענים למדו לשנות בכוונה את ה-DNA של צמחים קיימים ולקוות שתכונות רצויות יופיעו באקראי. כיום טכניקות “רבייה מדויקת” חדשות כגון קריספר מאפשרות למדענים לשנות גנים ספציפיים או להכניס תכונות גנטיות חדשות בדיוק חסר תקדים. עם זאת, כל הטכניקות האלה משנות את ה-DNA של הצמחים, אז מה אפשר להחשיב כאורגניזם מהונדס גנטית (GMO), בכל זאת?

מושגים מרכזיים

מוטגנזה (Mutagenesis) – מאז שנות ה-20 של המאה הקודמת, מדענים חקלאיים שינו בכוונה את ה-DNA של זרעי צמחים עם צילומי רנטגן, קרני גמא או כימיקלים ולאחר מכן גידלו את הצמחים כדי לראות אם הם רכשו תכונות מועילות.

השתקת גנים – בעשור האחרון מדענים הצליחו לכבות גנים שמעניקים תכונות לא רצויות על ידי החדרת צורה משבשת של RNA לתאי צמחים. ה-rna המתערב הזה (או iRNA) מתוכנן לשבש רצף מסוים של DNA העומד בבסיס תכונה לא רצויה. מספר גידולי מזון, כולל תפוחי אדמה ותפוחים שאינם משחימים, נוצרו בדרך זו. משרד החקלאות לא קורא להם מהונדסים גנטית.

ציסגנים (Cisgenesis) – תהליך זה כרוך בהחדרת גן מסוים ממיני צמחים קשורים. ההעברה מבוצעת בדרך כלל על ידי מיקרוב מדביק צמחים בשם agrobacterium tumefaciens, אשר יכול להכניס את הגן לתוך נקודה אקראית למחצה ב-DNA של הצמח. ה- USDA בודק צמחים ציסגניים על בסיס כל מקרה לגופו כדי לקבוע את מצבם הרגולטורי.

טרנסגנים (Transgenesis) – הטכניקה כרוכה בהעברת DNA זר וקידוד תכונה רצויה לתוך צמח ממין שאינו קשור. כמו בציסגנזה, Agrobacterium tumefaciens משמש להברחת DNA זר כאשר החיידק מדביק תא צמח. דוגמאות לגידולים מהונדסים כוללות תירס שלתוכו הוכנס גן עמיד לקוטל עשבים. תשעים אחוזים מכלל פולי הסויה הגדלים בארה” ב הם מהונדסים; משרד החקלאות מחשיב צמחים מהונדסים לGmo

הכלאה קונבנציונלית

כולל רבייה סלקטיבית והזדווגות צולבת בעקבות מוטגנזה (mutagenesis). במהלך הרבייה הטבעית, חלקים גדולים של כרומוזומים – עד מיליוני זוגות בסיסים-מוצגים יחד עם התכונה הרצויה לטיפוח מבוית. ההצלבות הבאות מפחיתות בדרך כלל את כמות הDNA המועבר, אך לעיתים קרובות נשאר אורך של מאות אלפי זוגות בסיסים שיכולים לגרור לאורך גנים לא רצויים (“גרירת הצמדה”) בתהליך. ניתוח גנומי של ארבידופסיס (נחשב ל״מודל העכבר״ של צמחים) ב-2010 הראה כי גידול קונבנציונלי הציג כשבע מוטציות ספונטניות חדשות למיליארד זוגות בסיסים של DNA בכל דור.

טקסט באיור עמוד 6

שינוי גנטי מהדור הראשון

בשנות ה-80 מדענים חקלאיים יצרו את הגל הראשון של גידולים מהונדסים גנטית, באמצעות סוכנים ביולוגיים (Agrobacterium) או כוח פיזי (מה שמכונה תותחי חלקיקי DNA) על מנת להכניס גנים חדשים לתאי צמחים. הגנים יכולים להיות זרים (מהונדסים) או ממין קשור (ציסגנים).

עריכה גנטית מהדור השני

עם טכנולוגיות דיוק לעריכת גנים (אצבעות אבץ, טלאנס וקריספר), ביולוגים יכולים למקד גן מסוים ולנטרל אותו (מתואר להלן) או להחליף אותו. גן חלופי יכול לבוא ממין שאינו קשור (טרנסגני) או ממגוון קשור (ציסגני). למרות שניתן לכוון את הקריספר למיקום מסוים, האנזים Cas9 המלווה אותו מבצע מדי פעם חתכים לא מתוכנתים, “מחוץ למטרה”; נתונים מוגבלים מצביעים על כך שחיתוך מחוץ למטרה הוא נדיר בצמחים.

כלי CRISPR מתחבר לרצף המטרה, והאנזים Cas9 חותך את שני גדילי ה-DNA. כאשר התא מתקן חתך כפול גדילים זה, זה בטעות מוסיף כמה זוגות בסיס של DNA באתר, וזה מספיק כדי לשנות (להשבית) את הגן כולו.לעומת זאת, ניתן להשתמש באותה טכניקת מיקוד וחיתוך כדי להכניס קידוד גנטי חדש עבור תכונה רצויה, אשר יכול להוסיף מאות או אלפי זוגות בסיס של DNA תאים המכילים את ה- DNA המתוקן מתחלקים ואז מתחדשים לזרעים.