אנורקסיה- מבנה המוח Structural Neuroimaging of Anorexia Nervosa – Future Directions in the Quest for Mechanisms Underlying Dynamic Alterations

דימות מבנה המוח של אנורקסיה נורווזה:
כיוונים עתידיים בחיפוש אחר מנגנונים שביסוד שינויים דינמיים

תקציר

אנורקסיה נורווזה (AN ) היא הפרעת אכילה חמורה שמאופיינת על ידי הרעבה עצמית ואובדן משקל דרסטי. ניוון מדומה של שינויי המוח לרוב נראים בבירור בסריקות מוח אישיות וייתכן ש- AN הינה מודל הפרעה חשוב במחקר של מבני גמישות מוחית. מחקרים של דימות תהודה מגנטית מבני מצאו ירידה בנפח חומר אפור והצטמקות הקליפה בחולים עם תת משקל חמור בכדי לנרמל המשך טיפול מצליח. אולם, כמה מחקרים מבוקרים היטב מצאו אזורים מרובי חומר אפור ושינויים מבניים שנמשכו בעקבות החלמה ארוכת טווח. ממצאים של מחקרי הדמיה
(DTI ) שבחנו את אחידות וקישוריות החומר הלבן גם הם אינם חד משמעיים. בנוסף, למרות החומרה של AN, מספר המחקרים הקיימים בנושא דימות מבנה המוח עדיין יחסית נמוך והידע שלנו מאוד בסיסי לגבי יסוד המנגנונים התאיים והמולקולריים שאחראים על שינויים במבנה המוח. אנו בוחנים את מצבו הנוכחי של דימות מבנה המוח של AN ודנים ביסוד הנוירו-ביולוגי כאופציה לשינויי מבני המוח בהפרעה זו, תוך שימת דגש על מגבלות לקידום, התפתחויות אחרונות וכיוונים מבטיחים לעתיד. בעיקר, אנו מצדדים שיעשה יותר שימוש באיסוף נתונים מתוקנן, באימוץ גישת קונקטום להבנת הארכיטקטורה של רשת המוח, שימוש בשיטות דימות תהודה מגנטית מתקדמות שמכמתות סממנים ביולוגיים של מבנה המיקרו של רקמת המוח, אינטגרציה של נתונים מכמה מודלים של דימות, צפייה אורכית אסטרטגית במשך שיקום המשקל וצירוף נתונים בקנה מידה גדול. המטרה הכוללת שלנו היא לעודד מחקר של מבנה המוח בהפרעות אכילה שמפוקח בקפידה, שבסופו של דבר יעזור לנבות תגובה טיפולית וישפר את הטיפול.

מילות מפתח: אנורקסיה נירווזה, קונקטום, DTI- דימות של המוח לזיהוי חומר לבן, הפרעת אכילה, דימות תהודה מגנטית, מיקרו-מבנה של החומר הלבן.

אנורקסיה נורווזה (AN) היא הפרעת אכילה שבדרך כלל מתפתחת בגיל ההתבגרות שמשפיעה יותר על נשים מאשר על גברים (יחס של 8:1) (1). זו המחלה הכרונית השלישית הכי נפוצה בבני נוער עם יחס תמותה הכי גבוה מבין ההפרעות הפסיכיאטריות (2).  הקריטריונים לאבחון כוללים הגבלת צריכת אנרגיה, משקל גוף נמוך משמעותית, פחד מעלייה במשקל ודימוי גוף מעוות (3). קלינית, טיפוס שעוסק באיסור שעיקרו באיסור אוכל מובחן מטיפוס אימפולסיבי  זולל/מטהר, טיפוסים אלו אוכלים כמויות אוכל גדולות בזמן קצר (זוללים) ו/או מנסים לבטל את העלייה במשקל על ידי הקאה או משלשלים (מטהר). למעשה, ייתכן ששליטה ביצרים יכולה לשמש כמודל מבסס-תכונה בכדי לאפיין אנשים בעלי הפרעת אכילה לאורך רצף (4). הפתו-פיזיולוגיה נשארת לא ידועה, עקב גורמים התפתחותיים, גנטיים, סביבתיים ונוירו-ביולוגיים רבים בעלי השפעה הדדית (1,5,6). הבנת היסוד הנוירו ביולוגי יהיה מפתח לפיתוח טיפול יותר אפקטיבי (7-9).

        חוקרים חיפשו זמן רב רמזים על מבנה המוח (10). התפתחויות בהדמיה מוחית, כולל אנליזה
של-T1 משוקלל (11-13) ודיפוזיה משוקללת של דימות תהודה מגנטית (14,15) הניבו תובנה חשובה (16,17). ממצא מבוסס היטב הוא שירידה בחומר אפור (GM ) בהקשר של תת תזונה חמורה היא לרוב הפיכה כאשר משקמים את המשקל, לכל הפחות במקרים לא כרוניים של מטופלות צעירות (תמונה 1) (18-20). מחקרים אחרים מצאו שינויי חומר אפור באזורים ספציפיים (21-23) וחומר לבן (WM ) בסכנת התכלות או קישוריות שאינם קשורים לתת תזונה חמורה (24,25) אך ממצאים אלו סותרים (26-30). מערכות יחסים עם משתנים קליניים גם הם מגוונים (31,32). סתירות אלו עלולות להיות עקב שוני בשיטות או קבוצות מחקר. בהשוואה להפרעות פסיכיאטריות אחרות, קיימים מעט מחקרים רחבי היקף, והבנתנו את הבסיס המיקרו-מבני עבור שינויים מוחיים מקרו-מבניים ב-AN הוא עדיין מאוד בסיסי.  

        המטרות העיקריות של סקירה זו הן 1) להעריך באופן ביקורתי את המצב הנוכחי של טכניקות דימות מבנה המוח במחקר AN, 2) לדון בתהליכים תאיים ומולקולריים שיכולים להיות בבסיס שינויים מורפולוגיים בהקשר של AN ו- 3) לשרטט תכנית למחקרים עתידיים תוך הסבר המבנה הארכיטקטי של המוח בהפרעה. בעוד שניתן לראות ב- AN כמודל הפרעה טוב להבנה של אדפטציה מוחית למצבי שינויים מטבוליים, המטרה העיקרית של מאמר זה היא לעודד מחקר מפוקח היטב שיעזור לנבות תגובה טיפולית ובסופו של דבר גם ישפר את הטיפול. אבן פינה של מחקר זה הוא קידום של פרוטוקולים מוסדרים למחקר וצירוף נתונים בקנה מידה גדול ועידוד מחקרים עתידיים בעלי טכנולוגיה מתקדמת שמשלבים סממנים ביולוגיים אנדוקרינים, מטאבוליים וגנטיים.

טכניקות של דימות מבנה המוח במחקר על AN

הדמיה מוחית יכולה להעריך את המבנה והתפקוד של מוח חי, תוך הצבעה על מנגנונים שקשורים לפתופיזיולוגיה. היתרון בחקר מבנה המוח הוא שיש לו נטייה להיות יותר יציב ופחות תלוי במצב רגשי או מוטיבציה בהשוואה לדימות של תפקוד המוח. בעוד שמחקרים ראשוניים של טומוגרפיה ממוחשבת בהקשר של AN (33) היו מוגבלים ביכולת שלהם לזהות שינויים מקומיים, מחקרים על דימות תהודה מגנטית מבני שנעשו לאחרונה השתמשו בסקירה ותהליכי אנליזה מתוחכמים יותר.

        נפח שמבוסס על MRI  -T1 משוקלל הוא אחד הטכניקות הנפוצות ביותר שמשמשות ללימוד המקרו-מבנה של המוח. כניסתה של מדידה על בסיס voxel שינתה משמעותית את דימות מבנה המוח, כיוון שהיא אפשרה כימות אוטומטי של צפיפות חומר אפור וחומר לבן משיפועי העוצמה של ה- MRI (11). רוב מחקרי AN מתרכזים בנפח קליפתי ו/או תת-קליפתי (26-29). אולם, נפח חומר אפור קליפתי הינו מדד שמורכב משני מרכיבים נפרדים: עובי הקליפה ושטח (34). מחקרי AN שנעשו לאחרונה בדקו עובי קליפתי (20,35), קיפולים או קיפולי קליפת המוח (36,37).

         נפח החומר הלבן במוח לרוב משתנה כשיש הפרעה פסיכיאטרית, כולל ב (28,29) AN אך מעט ידוע על שינויים ספציפיים בהפרעות שונות)38(. ומלבד לנפח חומר לבן, מספר מחקרי AN שנעשו לאחרונה  (39-41), כולל תצפיות רוחביות ( 42,44), השתמשו ב  DTI – (טבלה S1 ,) שמספק אינפורמציה על שלמות של חומר לבן על ידי כימות של התפשטות מים באקסונים ( 45). המדד הנפוץ ביותר הוא שבר אניסוטרופי(FA) ערך סקאלרי שמתאר את רמת דיפוזיה אניסוטרופית ו/או ישירה שקשורה לקוטר של האקסון, לצפיפות הסיבים , חדירות קרום התא והיווצרות מיאלין. FA בדרך כלל מתפרש כסמן לשלמות של חומר לבן אך הוא מושפע על ידי מספר תהליכים ואינו יכול לספק הסבר מכני מוחלט (46). בכדי לאפיין יותר טוב חריגות מיקרו-מיבניות דינמיות -פתולוגיות, מחקרי DTI לרוב כוללים מדדים נוספים, כולל דיפוזיה  ממוצעת – מדד כולל של דיפוזית מים- ומדדים של דיפוזיה בניצב או במקביל לשטח החומר הלבן ( דיפוזיה רדיאלית וצירית). מחקרים אחרונים השתמשו בטרקטוגרפיה של DTI  בכדי לחקור קישוריות סיבית של חומר לבן ( 25,43,47) שנמדדת על ידי זרימה כביכול שמזהה צפיפות ואיכות של הקשרים.

המצב הנוכחי של מחקר דימות מבנה המוח ב- AN

מספרם המתגבר של מחקרי דימות מבנה המוח ב- AN (תמונה 2) נבחנו בצורה איכותית ועברו מטה-אנליזה כמותית (תוסף) (26,30). המטה-אנליזה הרחבה ביותר (28,29) הגיעה למסקנה שירידה גלובלית  בנפח חומר אפור וחומר לבן במטופלות AN אם תת משקל חמור חוזר לנורמה בזמן שיקום המשקל, ויכול להסביר שהשינויים משקפים תת-תזונה בלבד. אולם, מספר מחקרים מפוקחים היטב מצאו  נפחים גדולים יותר בפרונטלי ובתת קליפתי   ( 22,39,48,49) ואזורים מסוימים , כולל פיתול החגורה —21,48,50– והמוח הקטן (31,32,51-53) , נראה שמשתנים לעיתים יותר קרובות מאחרים. בנוסף, ייתכן שבני נוער ומבוגרים שונים בהתמדה ובהשלכות הפרוגנוזה של שינויים במבנה. דוחות שקושרים שינויים בחומר אפור למשתנים קליניים או פעילות קוגניטיבית
( 19,22,32,54,55) הם הטרוגניים גם כן- המנבא האמין היחידי הוא אינדקס מסת הגוף ( 20,31,35,56) . ממצאים מגוונים דומים מהספרות המצומצמת של DTI ב-AN  (תוסף טבלה S1 ) מרמזים על שינוי אניזוטרופי ו/או דיפוזיה במספר תעלות חומר לבן, כולל סינגולום, קורפוס קלוסום, פסקיסולוס אורכי ולעיתים קרובות יותר, פורניקס (17,30). אולם, הפורניקס מושפע במיוחד לממצאי שווא ( 57, 58 ) . בנוסף, מחקרים מסוימים מדווחים גם על עלייה וגם על ירידה של FA באזורים משתנים במוח ( 40,42 ) או על כך שאין שינויים כלל ( 41 ). 

לפיכך, נחוץ מחקר נוסף , בעיקר באנשים ששיקמו את משקלם תוך לקיחה בחשבון שוני פוטנציאלי בין תת-סוגים קליניים ( 25,43,59,60). אנליזה שנעשתה לאחרונה על מבנה חומר לבן וקישוריות אפקטיבית 
(43,44,47,60) מצביעה על שינויים במעגלים ממתני-חיזוקים, אך תבנית מובהקת עדיין לא נראתה (תמונה 3). כפי שנאמר להלן , חוסר העקביות היא ככל הנראה תוצאה של כמה גורמים, שחלקם  במתודולוגיה, וחשוב להתייחס אליהם במחקרים עתידיים . 

גודל מדגם

ברוב המחקרים היה גודל מדגם קטן (n <20 פציינטים) וכוח סטטיסטי נמוך, כך שגדל הסיכוי לנתוני שווא (61,62). כמה מחקרים אחרונים אספו דוגמאות שכללו יותר מ- 40 פציינטים עם AN (19,20,31), אך אף אחד מהם לא ערך חישובי כוח שיקבעו את גודל המדגם הדרוש לגילוי השפעות אמינות. מספר מחקרים הסירו את האיום של ממצאים לא אמינים על ידי שליטה בסתירות אפשריות (ידונו בהמשך) ועל ידי שימוש בסף סטטיסטי נוקשה שלטו בהשוואות מרובות. למרות שהתוצאות השונות עד היום מצביעות על הטרוגניות אמיתית ב- AN, הקדמה תגיע ככל הנראה ממחקרים עם כוח טוב יותר. כיוון שקשה לגייס מספר רב של דגימות בהפרעה שלרוב מתאפיינת בחוסר תובנה והענות למחלה, חוקרים צריכים לשקול לצרף נתונים (ראה בהמשך- קידום מדע המוח של AN בעזרת ניתוח משותף).

מצב התזונה

דימות מוח מודרני יכול לזהות שינויים יום-יומיים במבנה המוח (63), ודיאטה יכולה להשפיע על מדדים של המוח (64). לכן מחקרים צריכים לשלוט ולסקור בזהירות צריכה של אוכל, לדוגמא, על ידי סריקה באותו זמן ביום מיד לאחר משטר תזונה סדיר. בעוד שחלק מהמחקרים לא ברורים בנוגע למצב התזונה (37,40), אחרים מדווחים שנעשו סריקות בטווח הימים הראשונים של הטיפול בסביבה מבוקרת היטב (19,20,41-43), ועדיין אחרים דיווחו שעשו סריקות לאחר הזנה מחדש ראשונית (1-2 שבועות) (22,35,39). האסטרטגיה שהוזכרה ראשונה מראה את AN במצב המחלה הטבעי, אך זו האחרונה, מפחיתה את האפקט של תת תזונה קיצוני. שתי האסטרטגיות מציעות יתרונות, אך מחקרים עתידיים צריכים להבהיר את ההשפעה של הזנה מחדש ראשונית על ידי מעקב אחר שינוי מסת גוף לפני סריקה ותצפית אורכית. ייתכן שהיפוך של פסאודו-אטרופיה לאחר שיקום משקל הינו מהיר יותר מכפי שחשבו בעבר (20,65).

הידרציה

הידרציה משפיעה על מבנה המוח (66), וצריכת נוזלים היא לרוב חריגה אצל מטופלות AN (67). שלושה מחקרים שאלו האם חריגות מוחיות ב- AN חמור יכולות להצביע על התייבשות (22,24) על ידי מדידה של משקל סגולי של שתן אך לא מצאו ראיות להתייבשות או קשר למורפולוגית המוח (19,20,42). אולם, כיוון שהתייבשות עצמית ויתר הידרציה, ביחד עם רגולציה פגומה של לחץ אוסמוטי (68), הם נפוצים ב- AN, ומטופלות לעיתים “מרמות את המשקל” על ידי שתייה מופרזת, מחקר נקודתי עדיין נחוץ, לדוגמא, של תכולת המים (69).

התפתחות המוח

המוח עובר שינויים פלסטיים לאורך תקופת חיים (70), ומאתגר לפתור השפעות התפתחותיות שמקורן בנזק של תת תזונה או אי-רגולציות נוירו-אנדוקריניות ב- AN (71-73). נתיבים נוירו-התפתחותיים ייתכן ומופרעים ב- AN, אך ההשפעות של תת תזונה הן לכל הפחות ברמה אחת יותר מהירות מאשר שינויים שקשורים לגיל (20). בעוד שמחקרי AN רבים מנסים לקחת בחשבון השפעות של הזדקנות על ידי התאמת משתנה הגיל, אחרים אימצו אסטרטגיה שלרוב מועדפת שבה מתמקדים בטווח גיל הומוגני בניתוחים נפרדים (19,22,39,41).

משתנים חיצוניים

בנוסף לבקרה על גורמים ספציפיים להפרעת אכילה, כולל תת סוג קליני (ותת סוג היסטורי), גיל שבו התחילה ההפרעה, ומשך המחלה, מחקרים עתידיים כדאי שיבקרו סתירות פוטנציאליות, כגון הפרעות נלוות (1,5), תרופות (74) כולל גלולות למניעת הריון (75), מחזור חודשי (76), פעילות גופנית (77), וכן, בבני נוער, מצב בגרות מינית (78). הניתוח צריך שיעשה עם כמה שפחות משתנים מפקחים בכדי להימנע מהתאמת יתר של מודלים סטטיסטיים. בהתאם לשאלת המחקר הספציפית, חשוב לעשות ניתוח משני של השפעת המשתנים שנמצאים אך ורק אצל הקבוצה הקלינית, גם ניתוח תוך-קבוצתי (לדוגמא משך המחלה) וגם בין תתי קבוצות (לדוגמא תרופות).

הגדלת הדירות וכלליות

יש לעודד חוקרים לדבוק בפרקטיקה המומלצת לדימות מוח (79) ולקחת בחשבון קוים מנחים קיימים, שרובם מתייחסים להפרעות אכילה.

מנגנונים נוירו-ביולוגיים פוטנציאלים שבבסיס שינוי מבנה המוח ב- AN

שינויים במבנה המוח יתכנו כתוצאה מכמה תהליכים, אך המנגנונים שבבסיסם עדיין אינם מובנים לחלוטין (80). בחלק זה, אנו דנים בהסברים אפשריים לשינויים מורפולוגיים במוח ב- AN, כולל 1) נוזל תוך תאי שזז לתוך חללים חוץ תאיים בגלל לחץ אונקוטי (קוליד אוסמוטי) משתנה או התייבשות (81); 2) אובדן תאי גליה או עצב (לדוגמא אפופטוזיס); 3) חסך במאקרונוטריאנטים ו/או מיקרונוטריאנטים, ו- 4) עיכוב של לפטין (84), ירידה בהורמוני בלוטת המין ובלוטת התריס כמו גם נויריוטרופין ועלייה של קורטיזול (72). האפשרויות האחרונות שהוזכרו יכולות לתרום לביו-סינתזה לא תקינה של חלבון, שיכול להוביל ל- א) שינויים או אובדן של עמוד שדרה מסועף, רה-ארגון של סיבים תזונתיים, ועיכוב בהיווצרות מסנפים ו- ב) עלייה בפירוק שומנים ו/או ירידה במיאלין והצטמקות תאי גליה.

התייבשות ולחץ אונקוטי

כפי שצוין לעיל, מחקרים ממוקדים דרושים בכדי לוודא ראיות ראשוניות שמצביעות על כך שהתייבשות לא תמיד יכולה להסביר ירידה בחומר אפור ב- AN חמור (19,20,42).שיטות מדידה נוספות, כגון ניתוח עכבה ביו-אלקטרו (עם ניתוח וקטור), יכול אף הוא לעזור (85). יהיה חשוב גם להפריד בין ירידה בנפח הדם כתוצאה מהתייבשות וירידה בנפח הדם כתוצאה מאיבוד אלקטרוליטים, וחוקרים צריכים לקחת בחשבון שהמטוקריט שמקורו בדלדול נפח ב- AN יכול להיות מוסווה על ידי אנמיה (86). תנודות במאפיינים של חומר אפור ו/או חומר לבן גם יכולות להיות מוסברות על ידי שינויים בלחץ אונקוטי שקשור לתזוזות נוזל בין המערכת המעגלית והחלל הבין רקמתי. אכן, נוזל בטני חופשי ואפוזיה סביב הלב נראים לרוב במטופלות AN עם תת תזונה חמורה (88,89), רמות אלבומין נקשרו בשינויי חוזק של אותות MRI (90), וחקר לקשרים עם שינויים מורפולוגיים יכול להיות מועיל.

אפופטוזיס של תאי מוח

נתונים של חקר הרקמות לאחר המוות ממקרה AN מציג סוג נוירון רזה מהרגיל בעל שדה עם בסיס מסועף וארוך וצפיפות שידרה נמוכה ו/או שדרה שונה מורפולוגית שמצביעה על התדרדרות התא (91). מודלים של חיות עם AN מציגות ירידה בהתרבות תאי מוח אך לא נראה איבוד מאסיבי של תאים (92). אם אפופטוזיס הם הסיבה לאיבוד חומר אפור ב- AN חמור, נורמליזציה לאחר שיקום משקל אינה סבירה אלא אם כן חלה התחדשות מוחית. אולם, עלייה מהירה בחומר אפור בזמן טיפול (בערך 4% גלובלית במהלך 3 חודשים) (20) אינה תואמת עם קצב התחדשות האיטי יחסית בקרב מספר תת-אוכלוסיות מוחיות אצל מבוגרים (1%-2% בשנה ) (93). ממצאים ראשוניים ממחקרים שהשתמשו בהרס נוירונים ותאי גליה ו/או סממני אקטיבציה, כגון אנליזה של נוירון ספציפי או חלבון פיברילרי חומצי של תאי גליה (GFAB ) (94), הם בניגוד לאיבוד מסיבי חמור של תאי מוח. אולם, עלייה נורמלית, תלוית גיל, ב- GFAP (95), שיכולה להצביע על הרחבה של אסטרוציט בוגר  מובחן (96), אינה קיימת
ב- AN חמור. לפיכך, נראה שהפחתה בגודל או שינויים במורפולוגיה של תאי גליה או נוירונים ודנדריטים הם שאופייניים יותר לשינויי מוח ב- AN.

צריכת תזונה: מאקרונוטריאנטים ומיקרונוטריאנטים

מטופלות עם – AN נמנעות בצורה דרסטית מצריכת שומנים (97,98). אי לכך, ריכוזי פלסמה של מספר ליפידים (כולל חומצות שומן חיוניות) הם נמוכים או שונים אצל מטופלות חמורות (99,100) אך נורמליים אצל מטופלות משוקמות (101). ליפידים (בייחוד כולסטרול, גליצרופוספוליפיד, וספינגוליפידים) הם המרכיב העיקרי של מבנה המוח (102). חומצות שומן רבות יכולות להיווצר אנדגונית, אך חומצות שומן רוויות שחשובות לזרימה של ממברנה נוירונית ולתיקון מספרם והיקשרותם של אנזימים קושרי ממברנה, רצפטורים, ותעלות יוניות חייבות להיות מסופקות על ידי תזונה (103). חוסר בחומצות שומן רוויות נקשר לשינויים במבנה המוח (64), אך קשרים אלו טרם נבחנו ב- AN.

        צריכה לא מספקת של שומנים ומאקרונוטריאנטים אחרים ייתכן וקשורים גם לצריכה לא מספקת של מיקרונוטריאנטים.  מחקרים מעטים חקרו צריכה או רמות פלסמה של ויטמינים ויסודות קרט (כולל ברזל), אך יתכן שישנה ירידה של כמה מיקרונוטריאנטים, בייחוד ויטמין B12 ואבץ (104). ישנה סברה שחוסר באבץ משחק תפקיד חשוב ב- AN (105), אך מחקר גדול שנעשה לאחרונה מצא רמות ירודות ב- 3% בלבד ממטופלות מבוגרות, וחוסר ויטמינים ומינרלים אחרים נמצאו בכ- 45% בלבד מהמטופלות- פחות מהצפוי בהתחשב בסימפטומים דרמטולוגיים נשנים ב- AN שמצביעים על חוסר במיקרונוטריאנטים. (106).

        בדומה, מפתיע שחוסר ברזל אינו שגרתי ב- AN (107). ברזל הינו אחד ממרכיביו הרבים של מיאלין, וריכוזי ברזל קשורים לטיבם של סיבי חומר אפור (108). לדוגמא, רמות סרום טרנספרין קשורות לאנאיזוטרופית מזערית נמוכה במספר תעלות של חומר לבן (109). למרות שההשלכות של חוסר מיקרונוטריאנטים על פעילות מוחית הן ידועות מזמן (לדוגמא: ויטמין B1 ו התנוונות המוח של Wernicke), המחקר על איך חומר מזין משפיע על מבנה המוח הוא יחסית חדש (82,83,110) והוזנח בחקר של AN. כיוון שהערכה של צריכת מיקרונוטריאנטים על ידי שאלונים עלולה להיות לא אמינה (111), מדידה של רמות פלסמה היא עדיפה.

מערכת האנדוקריניים

ציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה הינו היפראקטיבי ב- AN, ו”הורמון הרעב” גרלין נמצא בעלייה, בעוד שההיפותלמוס-יותרת-התריס, וציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה, וציר ההיפותלמוס- בלוטות המין והורמון לפטין שנגזר מתא שומן הם מודחקים (71,72). ריכוזי קורטיזול נמצאים בעלייה ב- AN (112), וקורטיזול ידוע בהשפעתו על מבנה המוח (113). דיכוי של היפותלמוס-יותרת-התריס וציר ההיפותלמוס- בלוטות המין ב- AN נמצא קשור לצריכת אנרגיה מוגבלת או בזבוז גדול של אנרגיה וייתכן שזו אדפטציה לחוסר אנרגיה קיים- כלומר, רבייה מינית תשתמש באנרגיה שדרושה לתפקודי גוף קריטיים. מעבר לתפקידם בהיבדלות מינית, סטרואידים של בלוטת המין חשובים גם להתפתחות המוח, בייחוד בזמן גיל ההתבגרות (114). אסטרדיול לדוגמא, מגן על נוירונים מרעלנים וממתח חמצוני (115) ומאפשר גדילה של דנדריטים, סינתזה של נוירוטרנסמיטרים, והיפוך קוטביות של נוירונים (116). למרות חוסר רגולציה של אנדוקריניים ב- AN, מעט מחקרים חקרו את הקשרים למבנה המוח. מחקר אחד בטומוגרפיה ממוחשבת (17) מצא קישורים בין הרוחב של חריץ הקליפה לתסמונת קושינג, בלוטת המין והיפוגונדיזם, שתואמים למחקר MRI שדיווח על קשר בין הורמון לגירוי זקיקים ונפחים אזוריים של חומר אפור (51). מחקר נוסף מצא עלייה בנפח גלובלי של חומר אפור לאחר שיקום משקל שנקשר שלילית עם רמות קורטיזול בדם (54). בהינתן קשרים קיימים בין לפטין ונפח של חומר אפור בפריטים בריאים (118), מחקרים עתידיים אולי יחפשו להבהיר את התרומה הרלוונטית של חוסר לפטין לחריגות מבנה מוח ב- AN.

גורמים נוירוטרופיים

גורם נוירוטרופי מוחי   (BDNF), גורם גדילת עצב, וגורם נוירוטרופי מוחי- של תאי גליה הם פרוטאינים שמווסתים התפתחות או יצירה מחדש של נוירונים או תאי גליה ונקשרו מספר פעמים לשינויים במוח. BDNF מאפשר גדילה, הפרדה, והישרדות של נוירונים (119) ומשחק תפקיד בגמישות סינפטית (120) כמו גם בצריכת מזון וויסות משקל (121).  רמות BDNF מופחתות ב- AN חמור הן ידועות היטב (122, 123), כמו גם שינויים מורפיים בחומר אפור וחומר לבן כפונקציה של רב צורתיות של BDNF (124). אולם, עדיין חסרים מחקרים שבדקו קישורים בין BDNF שנע במחזוריות (וגורמי גדילת עצב וגורם נוירוטרופי מוחי- של תאי גליה) ומבנה המוח ב- AN . מחקרים עתידיים כדאי שיבקרו את האפקט ההדרגתי של התעמלות על רמות BDNF (125), כיוון שעד 70% ממטופלות AN מדווחות על התעמלות מופרזת (126).

עיצוב מחדש של תאי גליה ו/או נוירונים

גם אם הגורמים שהוזכרו לעיל הם לא הסיבה לאפופטוזיס, ייתכן והם תורמים לשינויים במבנה המוח ב- AN על ידי השפעה על הגודל או הצורה של נוירונים ותאי גליה. היפותזה זו מגובה על יד ממצאים שמראים גירעון בגודל וצפיפות גוף התא כמו גם הסתעפות דנדריטים וצפיפות השדרה של תאי היפוקמפוס פירמידים בחולדות עם
תזונה נמוכה בחלבונים (127). בדומה, דנדריטים קצרים, מיעוט בשדרה, וחריגות בשדרה של דנדריטים נמצאו בפעוטות עם תת-תזונה חמורה (128). מנגנונים דומים של עיצוב מחדש של נוירונים נראו גם ב- MRI שהציג נפחי מוח גדלים אצל מכרסמים שעברו הדרכה קוגניטיבית (129). לפיכך, עיצוב מחדש של תאי גליה ונוירונים הוא הסבר הגיוני לשינויי מבנה המוח ב- AN.

        מודל בעלי החיים המבוסס ביותר, מודל האנורקסיה מבוסס-פעילות (130, 131), מרמז על מנגנונים ספציפיים ב- AN. כפי שהוזכר לעיל, מחקר אחד הראה ירידה בפרוליפרציה של התא שמצביע על מיעוט התחדשות של תאי גליה (92). בנוסף, בדומה להיפותיזה על עיצוב מחדש של תאי גליה, מחקר נוסף (132) מצא שלחולדות מורעבות כרונית יש ירידה בקליפת המוח ובנפח כפיס המוח ושטח מרחב קטן יותר שמגיב לאנטיגנים של GFAP –חיובי לאסטרוציטים אך לא נוירונים או אוליגודנדרוציטים. בדומה, תוך שימוש במודל חולדות AN חלופי, אנורקסיה חמורה שמקורה בהתייבשות מכוונת, מחקר נוסף מצא מספר מופחת של GFAP –חיובי לאסטרוציטים בכפיס המוח (133). למרות שרוב המחקרים מתרכזים בנוירונים, אסטרוציטים גם הם ממתנים פעילות של נוירונים, מגנים מנפיחות, תומכים במחסומי הדם המוחי, ומספקים אנרגיה לנוירונים (134). אסטרוציטים קטנים יותר או צעירים (שעוצבו מחדש), אלו שמעטים, ושפעילים פחות יכולים אם כן להפוך את המצב המטבולי הרעוע של הנוירונים לגרוע עוד יותר אצל מטופלות AN עם משקל נמוך חמור.

כיוונים עתידיים של חקר דימות מבנה המוח ב- AN

שליטה בסתירות היא קריטית, אך הקידום ככל הנראה יהיה מונע על ידי סקירה של רשת הארכיטקטורה של המוח- מה שנקרא הקונקטום המבני (135,136)- תוך שימוש בשיטות נרכשות שמכמתות סממנים של מבנה המיקרו של רקמת המוח (MRI כמותי) (137), שילוב נתונים ממודלים רבים (הדמיה מרובת מודלים) (138) כמו גם תצפיות רוחביות בזמן שיקום משקל ושיתוף נתונים רחב היקף. גישות אנליטיות קונבנציונליות מזניחות את מורכבות הרשת שבבסיס המעגל המוחי. חקירה של קורלציות בין אזוריות של שינויים בחומר אפור (139) או שינויים ברמה מערכתית בקישוריות על ידי מידול ארכיטקטורת רשת הנוירונים של אזורי חומר אפור במוח (צמתים)  שנקשרים חזק על ידי גושי סיב של חומר לבן (קצוות) (135) יכולה להיות דרך מבטיחה להבהיר את השונות האזורית החריגה בשלמות החומר האפור והחומר הלבן  שמדווח ב- AN. מספר מחקרים שנעשו לאחרונה אימצו גישה קונקטומית גם ל- DTI (תמונה 3) (25,43,47,60) ולנתוני MRI פונקציונלי (140,141), אך אנחנו עדיין רחוקים מהבנה כוללת של קישוריות משתנה ב- AN.

        כיוון שנתוני MRI T1- משוקלל אינם מסבירים מאפייני רקמה בסיסיים ונתוני DTI ב- AN אינם חד משמעיים (טבלה נוספת S1), דרושים מדדים יותר מדויקים. שיטות qMRI שמתפתחות במהרה מבשרות טובות בהקשר זה. על ידי פיצול מנגנונים מנוגדים שונים מהאות הכללי של ה- MRI, qMRI מודד ישירות סממני משנה של תכונות רקמה מיקרוסקופית (137). לדוגמא, מיפוי כמותי של R1 (קצב רגיעה של פרוטון מים) מאנדקס מיאלינציה (142) ויכול לעזור בהבנת שינויים בנפח ושלמות של חומר לבן ב- AN. בדומה, שיטות qMRI יכולות להבהיר את פוטנציאל התרומה של שתייה ו/או צריכה תזונתית כפי שצוין לעיל על ידי סקירה, למשל, של תוכן המים (69) והברזל (108). מחקר qMRI היחידי על AN מצא, בנוסף לאנאיזוטרופי חלקי ירוד ומוגבר במספר תעלות חומר לבן, R1 מופחת במספר תעלות, שסובר כי שלמות פגומה של חומר לבן מצביעה על איבוד מיאלין (40).

        שילוב ואינטגרציה של נתונים שהתקבלו ממודלים שונים כגון qMRI ו- DTI (40) מבטיח לעודד הבנה גדולה יותר של המנגנונים שבבסיס שינויים במבנה המוח ב- AN מאשר זו שניתן להשיג ע ידי שימוש בשיטה אחת בלבד (138). לדוגמא, שני מחקרי הדמיה מולטי-מודל שנעשו לאחרונה ששילבו דיפוזיה תלת ממד ו-MRI פונקציונלי מצאו עדויות שמקשרות בין שינויים במבנה קישורי של חומר לבן לבין קישוריות אפקטיבית ופעילה של אזורי מוח שמשפיעים על עיבוד גמול חריג ב- AN (תמונה 3) (43,47). נכון להיום, לא היו מחקרי AN שהפיקו תועלת ממידע מוצלב כתוצאה משילוב נתונים מכמה מודלים (לדוגמא, צפיפות חומר אפור ושלמות חומר לבן), כפי שהתאפשר לדוגמא, על ידי ניתוח משותף של מרכיבים עצמאיים (143).

        בעוד שרוב המחקרים הקודמים על דימות מבנה המוח ב- AN היו בחתך רוחבי, התפתחות חיובית לאחרונה היא להגביר את המחקרים האורכיים (20, 42-44), שיכולים להיות אינפורמטיביים במיוחד לגבי המנגנונים הביולוגיים שבבסיס שינויים מורפולוגיים שקשורים בשיקום משקל. לדוגמא, הריבוי המוגבר של עובי הקליפה בעקבות טיפול מהיר של שיקום משקל (3-4 חודשים) מעיד נגד היפותזה שמסבירה אפופוטוזיס יצירת תאי עצב ולעיצוב מחדש של נוירונים ו/או תאי גליה (20). חקר מבנה המוח ב- AN במספר נקודות זמן במהלך שיקום יכול להוסיף מידע בקשר לתגובה לטיפול, מה שיכול לעזור למצוא טיפולים טובים יותר.

קידום מדע המוח של AN בעזרת ניתוח קולקטיבי

כפי שצוין לעיל, גודל המדגמים בספרות דימות מבנה המוח ב- AN הוא לרוב קטן ולבדם אין להם מספיק כוח לענות על שאלות מחקר מעודנות יותר. לדוגמא, אף מחקר עד היום לא קיבץ דוגמאות שכוללות פריטים מכל קצוות הספקטרום של הפרעות אכילה תוך לקיחה בחשבון את אופי האבחון של AN ואיך מבנה המוח יכול להיות קשור לתנודה של סימפטומים לאורך רצף מוגבל- אימפולסיבי או מבוסס על תת-סוג היסטורי (4,144). נתונים ממחקרים שונים לרוב גם קשים יותר להשוואה לאור מתודולוגיות הטרוגניות, אך למרות זאת הם בעלי ערך כיוון שהם מספקים קליניות ניכרות לעין. ב- 2009, חוקרים שהתמחו בהדמיית מוח בקנה מידה גדול או בגנטיקה ייסדו רשת שנקראה הגדלת גנטיקת דימות המוח דרך מטה-אנליזה (ENIGMA) ((https://enigma.usc.edu/ (145). ENIGMA כיום אספה נתוני MRI של סוגי גנום מיותר מ- 30,000 פריטים וגילתה יותר מ- 20 מיקומים גנטיים שמשפיעים על מבנה המוח. בהפרעות פסיכיאטריות, ENIGMA השלימה עד היום כמה מהמחקרים המשותפים הגדולים על דימות מוחית, כולל יותר מ- 3000 ערכות נתונים למחקר, ועם מחקרים שבדרך על 18 מצבים (146).

        ENIGMA השתמשה גם במודל מגה-אנליזה, בו כל נתוני פנוטיפ מנותחים באתר מרכזי, ומודל מטה-אנליטי, שבו ניתוחים מורצים בשיתוף לאורך אתרים מאוגדים על פי פרוטוקול מוגדר. לדוגמא: עיבוד מקדים אוניברסלי, כולל אבטחת איכות ואנליזה של MRI T1- משקלי, מורץ מקומית תוך שימוש ב- FreeSurfer
(https:// freesurfer.net/) עם משתנים מוסכמים מראש. לאחר מכן, רגרסיה ליניארית ספציפית לכל אתר מצורפות ועוברות מטה-אנליזה, תוך שקלול התוצאות על בסיס גודל המדגם של כל קבוצה שתרמה מידע. ברגע שמוקמת רשת, כל החברים בה יכולים להגיש הצעות עם שאלות מחקר חדשות.

        ב- 2016, הוקם תאגיד ENIGMA של AN ((https://enigma.usc.edu/ ongoing/enigma-anorexia/ שמטרתו להבין את שינויי מבנה המוח במטופלות לאורך תהליך שיקום המשקל וההחלמה. למרות שלעיתים מאתגר לאגד, להשיג ולנתח נתוני דימות מוחית מסורקים שונים, ולא ברור, לדוגמא, איך גורמים תרבותיים יכולים להשפיע על מבנה המוח בתת-סוגים שונים של AN, הגדלת הכוח הסטטיסטי שמתקבלת על ידי קיבוץ נתונים הוא שיאפשר לבדוק את הגורמים המווסתים או התורמים שצוינו בסקירה זו כמו גם את הספציפיות של שינויים מורפולוגיים בהשוואה להפרעות (אכילה) אחרות.

        הסינון על ידי  ENIGMA של מיקומים גנטיים שמשפיעים על המוח גילה חפיפה בין מיקומים שמקשורים לצורה חיצונית של המוח וסכיזופרניה (147). התאגיד הפסיכיאטרי גנטי זיהה לאחרונה מיקום רחב-גנום משמעותי ב- AN על כרומוזום 12 (148). ניתוח נוסף מציע קשר גנטי חיובי עם סכיזופרניה, הישגים חינוכיים, ונוירוטיות לבין קשר שלילי עם אינדקס מסת גוף גבוהה וסממנים מטבוליים (148-150). מחקרים עתידיים יכולים לסנן ביחד את הגנום למיקומים שקשורים ל- AN ומדדי מוח שמאפשרים, לראשונה, הקש סיבתי לגבי שינויי מוח שקשורים לסיכון גנטי עבור AN.

סיכום

התקדמות בהבנת שינויי מבנה המוח ב- AN (ובהפרעות אכילה בכלל) התעכבה עד כה עקב מדגמים קטנים, מתודולוגיות הטרוגניות, ושליטה לקויה במשתנים סותרים (טבלה 1). בנוסף לכמה צעדים שמחקרים עתידיים צריכים לנקוט בהם בכדי להימנע מהחסרונות של ספרות קודמת, סקירה זו התמקדה בשאלה שרבים התעלמו ממנה : אלו מנגנונים נוירו-ביולוגיים (לדוגמא תאי גליה) יכולים להיות בבסיס השינויים המורפולוגיים ב- AN. מומנטום טרי בתחום, כולל יישום של טכנולוגיה חדשנית וניתוח מתקדם, הוא מעודד. המסע לזיהוי אזורי מוח ותהליכים ביולוגיים שמעורבים ב- AN יוכל להאיץ עוד יותר על ידי צירוף קולקטיבי של נתוני סריקות, נתונים קליניים וגנטיים. הרמוניזציה גלובלית של צירוף מידע כמו ב- ENIGMA מציע מקור כוח חדש לבדיקת קישורים בין מדדי מוח, טיפולים, ותוצאות וליצירה של ממצאים שניתן לשחזר ולהכליל, שהוא חשוב במיוחד במחלה קשה כמו AN שיש לה שכיחות נמוכה.

תודות והצהרות

עבודה זו נתמכה על ידי:
Deutsche Forschungsgemeinschaft Grant Nos. EH 367/5 and SFB 940
Swiss Anorexia Nervosa Foundation (SE), Roland Ernst Stiftung (SE)
National Institute of Mental Health Grant Nos. MH096777 and MH103436 (to GKWF)
National Institutes of Health Grant No. EB020403 (to PMT and ENIGMA Consortium)
National Institutes of Health Big Data to Knowledge program (PMT and ENIGMA Consortium)
Kavli Foundation (PMT and ENIGMA Consortium)
ועוד תומכים פרטיים ופדרליים מרחבי העולם.

        אנו מודים ל- Simone Schöps, Arne Doose ו- Wibke Naumann על עזרתם.

הכותבים דיווחו שלא קיים עניין ביו-רפואי או ניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תמונה 1:

שינויים מהירים במבנה-מקרו של המוח באנורקסיה נרווסה בעת שיקום משקל. דמויות מובחרות ישר (עליון), כתרי (אמצע) וצירי (תחתון) MRI משוקלל- T1 של חולה צעיר בתת-משקל  חמור, התקבלה עם אנורקסיה נרווסה לטיפול בהפרעת אוכל (גיל 15.6, BMI  16.2) (A) ואותה חולה לאחר 14 שבועות בעת שחרורה לאחר תראפיה בהחזרת משקל (BMI 19.5)(B). הדימויים מצביעים על הגדלה נרחבת בחריץ והתרחבות בחדר בזמן חולי ונורמליזציה מהירה לאחר שיקום תזונתי. כדי להמחיש את השינוי הדינמי במבנה המוח בזמן של אנורקסיה נרווסה באופן אובייקטיבי, חולה זה נבחר מדגם ארכי מברנרדוני וחבריו (20) מבוסס על השינוי המתוקנן ב- BMI  שלה בין קבלה לשחרור, שהיה שווה לממוצע בדוגמא. שימו לב ששינויים גלויים בMRI  של חולה-בודד לא תמיד מהווה ייצוג של ניתוח MRI   של קבוצה, שיכולים לכלול גידול איזורי של מסת המוח גם בשלב של תת-משקל וגם אחרי החלמה לטווח-ארוך (22,49)

תמונה 2:

מחקרי MRI ו- DTI  באנרוקסיה נרווסה. הגרף מראה את המספר הגדל של מחקרי MRI ו- DTI  מבניים בדוגמאות של אנרוקסיה נרווסה (2 חולים n>) שפורסמו מאז המחקר הנודע הראשון ב- 1990 ועד יולי 2017 כמזוהה עם חיפושים סיסטמטיים ב- PUBMED   ו- SCOPUS  כאשר משתמשים במונחים: אנורקסיה נרווסה, הפרעות אכילה, MRI, DTI, דימות מחי, דימות שקול-דיפוזיה. סימוכין עבור על המחקרים בגרף מופיעים בנספח.

תמונה 3:

מחקר דימות-מוח מבנית עדכני באנורקסיה נרווסה (AN). (A) שימוש בגישת קונקטומיקס (135,136) במידע של DTI (טרקטוגרפיה של חומר לבן ממוח-שלם) הנלקח מחולי AN משוקמי-משקל (24=N) וקבוצת קונטרול של  סובייקטים בריאים HC  (31=N), ZHANG ET AL  (60) מצא מבנה קהילתי אבנורמלי ב- AN   ברשת המורכבת מקאודייט, פאלידיום,נוקליאס אקומבנס ואיזורים כתומים (חגורות זנביות וחרטומיות). (B) בניתוח רב-מודלי ארכי (138,143) שלDTI  דיפוזי ו- MRI במצב מנוחה שנאסף מחולי AN בתת-משקל חמור (22=N) וסובייקטים בריאים HC  (18=N), CHA T AL  (43) מצא קישוריות מבנית מוגברת, הגברה באנאיזוטרופיות מזערית של חומר לבן, והגברה בקישוריות פונקציונלית  וגם שינוי בקישוריות אפקטיבית ברשת האקומבנס-הפרונטלי הקשור לגמול ב-AN  לפני טיפול. קישוריות מבנית בין אקומבנס גרעיני (NACC) וקורטקס שמאלי אורביטופרונטלי (IOFC) (למעלה) המשיך להיות מוגבר באופן אבנורמלי ביחס לסובייקטים הבריאים HC  לאחר החזרת משקל (למטה, שמאל), וה אנאיזוטרופיות המזערית נשארה ברמה גבוהה (למטה שמאל, באיזור האדום). (C) בניתוח דאטה  מולטימודלי נוסף של DTI דיפוזי ו- MRI פונקציונלי בעת עיבוד טעם הנאסף בחולי AN בתת-משקל חמור  (26=N), FRANK ET AL (147) מצא קישוריות מבנית משתנה (עליה וירידה) במעגל הקשור לגמול אוכל בחולי AN ביחס לבריאים HC (26=N) ודפוס הפוך של קישרויות אפקטיבית בין ההיפותלמוס וסטריאטום קדמי המונע על ידי החגורה (CINGULATE) האחורית. (D) בחקירה אורכית של חולי AN בתת משקל חמור (35=N), BERNARDONI ET AL (20) מצאו עליה גלובלית באובי החומר האפור הקליפתי (84% מהשטח הקליפתי) לאחר טיפול קצר של החזרת משקל (בערך 3 חודשים לאחר קבלה לתוכנית שיקומית מיוחדת) ונורמליזציה יחסית בהשוואה לחולי-AN-שהחזירו-משקל-לטווח-ארוך (34=N) לבין הבריאיםHC  (75=N). מפת החום מראה איזורים של השטח הצידי של המוח (למעלה) והשטח האמצעי (למטה) בשני החצידורים המראים גידול משמעותי באובי קורטיקלי בין ההתחלה (בתוך 96 שעות לאחר קבלה) ומדידת מעקב לאחר מינימום של 10% עליה ב- BMI. ACC- חגורת קורטקס אחורי, MOFC – קורטקס אורביטופרונטלי אמצעי

טבלה 1