האם נוירוביולוגיה משותפת למזון ולסמים תורמת לקיצונים של צריכת מזון Does a Shared Neurobiology for Foods and Drugs of Abuse Contribute to Extremes of Food Ingestion in Anorexia

האם נוירוביולוגיה משותפת למזון ולסמים תורמת לקיצונים של צריכת מזון באנורקסיה ובולימיה נרבוזה?

וולטר ה. קיי, כריסטינה א. וירנגה, אורסולה פ. ביילר, אלן נ. סימונס, אנגלה וגנר ואמנדה בישוף-גרתה

האם הרעבה באנורקסיה נרבוזה (AN) ואכילת יתר בבולימיה נרבוזה (BN) הינן צורה של התמכרות? לחילופין, מדוע פרטים עם בולימיה נרבוזה יותר פגיעים ופרטים עם אנורקסיה נרבוזה יותר חסינים לשימוש לרעה בסמים? שאלות כאלו הועלו במחקרים מהעת האחרונה, המעלים אפשרות כי קיימים מעגלים עצביים חופפים של מזון וסמים. על מנת לקבוע האם נוירוביולוגיה משותפת תורמת להפרעות אכילה ולשימוש לרעה בסמים, סקירה זו מתמקדת במחקרי דימות שבדקו תגובות לטעמי מזון ולמטלות שמטרתן אפיון התגמולים והעכבות ההתנהגותיות באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה. ייתכן כי בולימיה נרבוזה ובעלי הפרעות שימוש בסמים חולקים רגישויות הקשורות בקולטן דופמין D2, וממצאים הפוכים יכולים לתרום ל”הגנה” מפני שימוש לרעה בסמים באנורקסיה נרבוזה. יתרה מכך, מחקרי דימות מספקים תובנות לגבי תהליכים קורטיקוסטריאטליים ניהוליים הקשורים לעכבות ושליטה עצמית גבוהות באנורקסיה נרבוזה ולשליטה עצמית מופחתת בבולימיה נרבוזה, אשר יכולים להשפיע על היבט התגמול של מאכלים ערבים לחך וכן התנהגויות צרכניות אחרות. אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה נוטות להתאפיין בתכונות פרה-מורבידיות, כגון פרפקציוניזם וחרדה, שמובילות לפגיעות לבחירה בקיצונים של צריכת מזון המשמשים להפחתת מצבי רוח שליליים. דיסרגולציה בתוך ו/או בין מעגלים לימביים או קורטיקוסטריאטליים ניהוליים תורמת לתסמינים כאלו. נתונים מוגבלים תומכים בהשערה כי תהליכי תגמול ועכבות עלולים לתרום לתסמינים של הפרעות אכילה והתמכרות, אך מעט ידוע על הביולוגיה המולקולרית של מנגנונים כאלו מבחינת תהליכים משותפים ועצמאיים.

אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה הן הפרעות המאופיינות במנהגי אכילה פתולוגיים ובדימוי גוף מסולף. יש להן טווח גילאים מצומצם להתפרצות (גיל ההתבגרות המוקדם), הצגה סטריאוטיפית של תסמינים והתפתחות, ונוטות להיות ספציפיות מבחינה מגדרית לנשים. למרות שלעתים קרובות הן נחשבות כתוצר של גורמים פסיכוסוציאליים, מחקרים מהעת האחרונה הראו כי תורשה גנטית מהווה בין 50% ל-80% מהסיכון לפתח אנורקסיה נרבוזה או בולימיה נרבוזהותורמת לגורמים הנוירוביולוגיים אשר בבסיס הפרעות האכילה הללו.

        ניתן לראות שני סוגים של התנהגות צרכנית באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה. פרטים עם הסוג המגביל של אנורקסיה נרבוזה מאבדים משקל באמצעות דיאטה מוגבלת. פרטים עם בולימיה נרבוזה, שנוטים לשמור על משקל גוף נורמלי, נעים לסירוגין בין הגבלה לבין התקפי זלילה ו/או היטהרות. בנוסף, ישנם פרטים הלוקים באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה גם יחד (AN-BN). עבור אנורקסיה נרבוזה, ישנו אופי מפיג חרדה להגבלה הדיאטטית ולצמצום הצריכה הקלורית היומית, בעוד אכילה יוצרת מצב רוח של אי-נחת. עבור בולימיה נרבוזה, תחושות שליליות, תנודות במצב הרוח וחרדה עלולות לעורר התקפי זלילה, ומעגל האכילה וההיטהרות יכול לשמש כדי להפחית את אי-הנחת ו/או החרדה.

        נטען בעבר כי אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה חולקות מספר גורמי סיכון מכיוון שהפרעות אלו מועברות לעתים קרובות בתוך משפחות, וקיימות תנודות בין אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה. חשוב לציין כי אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה נוטות לחלוק תכונות מזג ואישיות מסוימות, שלרוב מופיעות לראשונה בילדות לפני התפרצותה של הפרעת אכילה ועלולות ליצור פגיעות להפרעה כזו. תכונות אלו כוללות חרדה, הימנעות מפגיעה, פרפקציוניזם, אובססיביות וחוסרים אינטרוספטיים. יתרה מכך, תכונות אלו נותרות גם לאחר החלמה.

        בניגוד לכך, אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה נוטות להתאפיין בקיצונים מנוגדים של שליטה עצמית מרסנת. אלו עם הסוג המגביל של אנורקסיה נרבוזה נוטים לשליטה ולדאגה יתרות לגבי השלכות. הם אופיינו לפני זמן רב באי-הנאה ובסגפנות, כמסוגלים לספוג שלילת אוכל ומרבית הנאות החיים מעצמם. לדוגמה, לאלו עם אנורקסיה נרבוזה ישנה יכולת מוגברת לדחות תגמולים (כלומר להפגין פחות הורדה בערכו של פרס כספי) בהשוואה למתנדבים בריאים. שליטה קוגניטיבית מוגברת זו והיכולת לדחות תגמולים יכולות לסייע לשמירה על הגבלת מזון עקבית. בניגוד לכך, פרטים עם בולימיה נרבוזה או AN-BN נוטים להפגין שליטה ירודה בדחפים; לנהוג באופן התר אחר הנאות ותמריצים; ולהיות פחות משותקים על ידי דאגות לגבי השלכות עתידיות.

        מנקודת מבט שונה, נעשו מאמצים בעבר לאפיין את התחומים ההתנהגותיים המייצגים תסמינים אלו. ספרות נרחבת מראה כי הימנעות מפגיעה, תכונת מזג המכילה מרכיבים של חרדה, עכבות וחוסר גמישות, הינה מוגברת בקרב פרטים הלוקים או מחלימים מאנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה. בנוסף, לפרטים עם אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה יש רגישות גבוהה לעונשים, אך לאלו עם אנורקסיה נרבוזה יש רגישות מופחתת לתגמולים ולאלו עם בולימיה נרבוזה יש רגישות מוגברת אליהם. פרטים עם הפרעות אכילה המאופיינת בזלילה ו/או היטהרות גם מפגינים חיפוש גדול יותר אחר ריגושים מאשר אנורקסיה נרבוזה וקבוצות בקרה, בעוד אלו עם אנורקסיה נרבוזה נוטים להפגין חיפוש מועט יותר מאשר פרטים עם בולימיה נרבוזה, דבר המוכיח כי הבדלים ברגישות לתגמולים ו/או עכבות התנהגותיות יכולים להבדיל בין אנורקסיה נרבוזה לבולימיה נרבוזה, למרות שעוד לא ברור מה מאפיין תכונות משותפות ונפרדות.

היחסים בין תכונות של הפרעות אכילה לבין שימוש בסמים

גיליון זה חוקר את מערכת היחסים בין מזון והתמכרות לבין מעגלים עצביים חופפים של תגמול ושליטה עצמית. אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה מפגינות דפוסים קיצוניים של שליטה עצמית וצריכת מזון אשר ככל הנראה מאפיינים גם את שימושם של פרטים באלכוהול ובסמים בלתי חוקיים. כלומר, מטא-אנליזות מראות שיעורים גבוהים של צריכת אלכוהול וסמים בבולימיה נרבוזה ושיעורים נמוכים באנורקסיה נרבוזה. בשל מגבלות מקום, סקירה זו תתמקד בשני אזורים של מחקר הפרעות אכילה. ראשית, נדון במחקרי טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET) של דופמין (DA), מכיוון שדופמין נחשב למפתח להשפעות של תגמולים טבעיים ונרקוטיים. שנית, על מנת לאפיין את תפקידם של תגמולים, אינטרוספציה ושליטה ניהולית באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה, סקירה זו מתמקדת במחקרי דימות תהודה מגנטית תפקודי (fMRI) שעשו שימוש בטעמי מזון, תגמולים ומטלות מגבילות.

קשיים בהפרדה בין סיבה ותוצאה בהפרעות אכילה

מחקרים על הפרעות אכילה חייבים להביא בחשבון את השפעתם של תת-תזונה ותפקוד מוחי. לדוגמה, תת-תזונה באנורקסיה נרבוזה מקושרת לשינויים במבנה המוח (כגון פחיתה בחומר אפור, נפח גבוה של נוזל המוח והשדרה [CSF] ושינוי באחידות חומר לבן) ולהפרעות מטבוליות, אלקטרוליטיות ואנדוקריניות חמורות. יתרה מזאת, מחקרים על בעלי חיים מציעים כי דיאטה ומשקל יכולים להשפיע על מטבוליזם של דופמין. שיטה אחת להימנעות מההשפעות המבלבלות של מצב תזונתי בלתי תקין היא לחקור את אלו שהחלימו (REC) מאנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה, אם כי נותר עדיין לשער האם ממצאים חריגים משקפים תכונות או צלקות. לכן, סיבה ותוצאה של אכילה פתולוגית, והשפעתם של תת-תזונה ותהליכים עצביים באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה, נותרות כשאלות מתודולוגיות משמעותיות.

תפקוד דופמין באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה

מספר ראיות מציעות כי אצל פרטים עם הפרעת אכילה קיים תפקוד שונה של דופמין סטריאטלי. מחקרי PET באמצעות רדיוליגלנד [11C]raclopride מצאו כי מטופלים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה מאופיינים בקישור תחילי מוגבר של קולטני דופמין D2/D3 בסטריאטום הגחוני הקדמי (AVS) בהשוואה לפרטים בקבוצת הבקרה. מכיוון שמידות קישוריות של [11C]raclopride הן רגישות לריכוזי דופמין פנימיים, הבדל זה יכול לנבוע מפחיתה בריכוז הדופמין התוך-סינפטי או מעלייה בצפיפות ו/או קרבת קולטני D2/D3 באזור זה. האפשרות הראשונה נתמכת על ידי מידע שמראה כי במטופלים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה קיימת ירידה בחומצה הומוונילית מטבולית (HVA) ב-CSF. למיטב ידיעתנו, שום מחקרי PET של דופמין לא נערכו בקרב לוקים באנורקסיה נרבוזה.

        פוטנציאל הקישוריות של D2/D3 (BPND) בקאודט הגבי ובפוטמן הגבי היה מקושר באופן חיובי ומשמעותי להימנעות מפגיעה במחלימים מאנורקסיה נרבוזה, בולימיה נרבוזה ו-AN-BN. חשוב לציין כי חולדות שנמנעו מסיכון הפגינו רמות גבוהות יותר של D2 ב-mRNA בקאודט הגבי, מה שתומך במחקרים על בני אדם המציעים כי תקשורת דופמין במעגלים קורטיקוסטריאטליים ניהוליים קשורה לסיכון בתוצאות בלתי רצויות או שליטה מרסנת או חרדה. מחקר PET שהשתמש בקישוריות [11C]raclopride עם אמפטמין כדי לאמוד תפוקת דופמין פנימית, מצא כי פליטת דופמין בקאודט הגבי הפרה-קומיסורלי (preDCA) היתה קשורה לחרדה גבוהה בקרב מחלימים מאנורקסיה נרבוזה. בניגוד לכך, פרטי בקרה הפגינו אופוריה המשויכת לפליטת דופמין ב-AVS, בהתאם לתגובות מבוקרות רבות לאמפטמין אם כי לא לכולן. צריכת מזון ערב לחך משויכת לפליטת דופמין סטריאטלי פנימי. אם פרטים עם אנורקסיה נרבוזה חווים פליטת דופמין פנימי כמעוררת חרדה ולא הנאה, ייתכן כי דבר זה מסביר את שאיפתם להרעבה, מכיוון שסירוב לאכול יכול להיות אמצעי שימושי להפחית תחושות חרדה כאלו עבורם.

        מבחינת מחקרי דופמין בלוקים בבולימיה נרבוזה, למרות שרמות CSF HVA היו תקינות, שני מחקרים מצאו כי רמות נמוכות היו קשורות לנטייה מוגברת לזלילה. פרדיגמה של ממריצי [11C]raclopride בקרב לוקים בבולימיה נרבוזה מצאה מגמה לכיוון פוטנציאל קישוריות ממוצע נמוך יותר של קולטני D2/D3 בפוטמן האחורי ובקאודט, ופליטת דופמין חלשה משמעותית בפוטמן הקדמי והאחורי. בדומה למחקרי CSF HVA, התקיים קשר שלילי משמעותי בין תדירותם של התקפי זלילה והקאה לבין תגובת הדופמין הסטריאטלי. מחקרים אשר האכילו חיות בדיאטה עודפת של מזון ערב לחך ועשיר באנרגיה הראו חוסר בתגמול שהחמיר בהדרגה, עם רמות בסיס נמוכות יותר של דופמין בגרעין האקומבנס ורמות D2 סטריאטלי מופחתות. מכאן שמחקרים המראים קשר בין התקפי זלילה בקרב לוקים בבולימיה נרבוזה לבין רמות נמוכות של CSF AVS ופליטת דופמין עולים בקנה אחד עם מחקרים אלו על מכרסמים. חשוב לציין כי למחלימים מבולימיה נרבוזה ומ- AN-BNיש רמות תקינות של קישוריות דופמין D2/D3 ושל CSF HVA, מה שתומך בתפיסה של “התמכרות” לאוכל. עם זאת, מחקר אשר השתמש במודל של דילול קטכולאמין מצביע על למידת תגמול ירודה בקרב מחלימים מבולימיה נרבוזה. לא ידוע האם מדובר בתכונת רגישות או בצלקת היוצרת דיסרגולציה מתמדת של מערכות המוליכים העצביים הקטכולאמינרגיים.

        קיימים ממצאים עקביים יחסית במחקרי PET עם [11C]raclopride, המראים פוטנציאל קישוריות מופחת בסטריאטום, כולל הסטריאטום הגחוני, בקרב אלו עם הפרעת שימוש בסמים. מעניין לציין כי לא נתגלתה קישוריות פחותה של קולטני D2/D3 בקרב פרטים עם השמנת יתר. ישנה אינדיקציה מסוימת לכך שאצל לוקים בבולימיה נרבוזה קיימת קישוריות [11C]raclopride סטריאטלית מופחתת, מה שמעלה אפשרות כי בולימיה נרבוזה ושימוש בסמים או השמנה חולקים רגישויות המשויכות לקולטני דופמין D2. כפי שצוין קודם, שלושה מחקרים מצאו קורלציה בין פעילות דופמין מופחתת ותכיפותן של זלילות והקאות, אם כי קשרי סיבה ותוצאה בין דפוסי צריכה לבין תפקוד דופמין נותרים בגדר השערה. למחלימים מן הסוג המגביל של אנורקסיה נרבוזה יש קישוריות [11C]raclopride מוגברת ב-AVS, אם כי המידע מוגבל גם מבחינה זו. דבר זה מעלה את השאלה הפרובוקטיבית האם ממצאים מנוגדים שכאלה תורמים ל”הגנה” מפני שימוש בסמים באנורקסיה נרבוזה. הסיבות להבדלים סטריאטליים אזוריים אפשריים בין אנורקסיה נרבוזה לבולימיה נרבוזה אינן ידועות. קולטני דופמין D2/D3 הם רק חלק קטן מתוך מערכת דופמין מורכבת המערבת מספר קולטנים ומולקולות אחרות. ישנם הבדלים בתוך אזורים סטריאטליים בכל הקשור לאיזון היחסי בין קולטני D2 ו-D3, ביטויים של מובילי דופמין, וצפיפותם של קולטני דופמין D1. מעבר לכך, אין אזורים הומוגניים מבחינת פונקציה. לדוגמה, קולטני D2/D3 מראים תפקידים מנוגדים בתתי-אזורים של גרעין האקומבנס. לבסוף, ישנו חוסר ודאות בנוגע להשפעתן של מחלות על מצבי רוח ולשאלה האם היא משנית לקיצונים של אכילה, תכונות פרה-מורבידיות עקביות, או צלקות. מידע נרחב מראה כי לפרטים עם אנורקסיה נרבוזה יש גם הפרעות במערכות סרוטונין. לסקירה מהירה, ראו תוספת 1.

תהליכים עצביים מסדר גבוה המווסתים תגמול, רגשנות ועכבות

המידע תומך בהיפותזה לפיה פרטים עם אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה לוקים בחוסר איזון בתוך ו/או בין מעגלים קוגניטיביים לימביים גחוניים וגביים. באופן ספציפי, מעגל לימבי גחוני אחד, הכולל את האמיגדלה, האינסולה הקדמית (AI), ה-AVS, האזורים הגחוניים של פיתול החגורה הקדמי (ACC), וקליפת המוח הארובתית-מצחית (OFC), מעורב בזיהוי גירויים מתגמלים וחשובים רגשית וביצירת תגובות רגשניות לגירויים אלו. מעגל עצבי של תפקוד ניהולי גבי, הכולל את האזורים הגביים בקאודט, קליפת המוח הקדם-מצחית הגבית-צדית (DLPFC), קליפת המוח הקודקודית ואזורים אחרים, נחשב כווסת של קשב סלקטיבי, תכנון, ובקרה מאומצת של מצבי רוח. המעגלים הקוגניטיביים הלימביים הגחוניים והגביים מעורבים בצורה קריטית בתהליכי קבלת החלטות מרסנים, בייחוד אלו הכוללים התנהגות הקשורה בתגמול. יחד הם מעבדים את ערך התגמול ו/או הערכיות הרגשית של גירויים סביבתיים, מעריכים את ההשלכות העתידיות של פעולות (בחירת תגובה), ומרסנים התנהגויות בלתי ראויות (דיכוי תגובה). דיספונקציה באזורים אלו הוצעה כמנגנון עצבי מרכזי בבסיסם של השינויים בוויסות התנהגותי, ויסות תגמולים או הכרה אשר מאפיינים התמכרות.

תגמול ותפקוד אינטרוספטי ביחס לטעימת אוכל באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה

מחקרי fMRI לגבי התנהגויות הקשורות בתיאבון בהפרעות אכילה השתמשו במודלים שמגישים טעימות של אוכל או מציגים תמונות של אוכל. סקירה זו מתמקדת במחקרי טעימה מכיוון שקיים ידע נרחב לגבי האופן בו טעמי אוכל מפעילים מעגלי תגמול ואינטרוספציה בפרטים בריאים. בקצרה, האינסולה הקדמית היא קליפת המוח המרכזית הקשורה לחוש הטעם ולכן מגיבה לטעמי אוכל. ה-AI, בדומה ל-ACC וה-OFC, מקודדת את תגובת ההנאה החושית לטעם ומעצבבת אזור נרחב של הסטריאטום הגחוני-מרכזי הרוסטרלי, היכן שמחושב הרפרטואר ההתנהגותי. על כן, רשת זו יכולה לשחק תפקיד מהותי בקישור חוויות הנאה חושיות למרכיבים המוטיבציוניים של תגמול ורגשנות, וכך מספקת מודעות ועירנות לדחפים אלו.

        למרות שישנם יחסית מעט מחקרי הדמיה עצבית של טעם ותפקוד אינטרוספטי בהפרעות אכילה, הספרות כיום די עקבית לגבי מצבי לקות בהפרעה והחלמה, מה שתומך באפשרות כי עיבוד של תגמול ועיבוד אינטרוספטי הם מאפייני תכונות. מחקר שנתן טעימות של סוכרוז ומים מצא כי פרטים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה הפגינו פעילות עצבית נמוכה יותר באינסולה, כולל אזור הטעם המרכזי בקליפת המוח, ובסטריאטום הגחוני והגבי בתגובה לסוכרוז ולמים בהשוואה לפרטי בקרה. פעילות עצבית אינסולרית היתה בקורלציה עם דירוגי הנאה מסוכרוז בנשים מקבוצת הבקרה, אך לא בפרטים עם אנורקסיה נרבוזה. מחקר שהשתמש בתגובות לשוקולד חלב בזמן רעב ושובע מצא כי פרטים עם אנורקסיה נרבוזה הפגינו תגובה מינימלית באינסולה לטעמי אוכל בזמן רעב. מתן מנות גדולות של שמנת, מים וטעם צמיגי נטול קלוריות מצא כי מחלימים מבולימיה נרבוזה הפגינו תגובה מופרזת ב-AVS לניגוד שמנת/מים בהשוואה למחלימים מאנורקסיה נרבוזה ולנשים בקבוצת הבקרה. יחדיו, ממצאים אלו מעלים את האפשרות המסקרנת כי לפרטים שאוכלים מעט מדי או יותר מדי יש נקודת מיצוב שונה, ו/או רגישות שונה לתהליכי תגמול חושיים-אינטרוספטיים, בזמן צריכת מזונות ערבים לחך. מכאן שייתכן כי נקודת המיצוב עבור הממעיטים באכילה מחקה מצב מתמשך של שובע אשר מגביל עיבוד תגמול ועיבוד אינטרוספטי, בעוד המרבים באכילה עלולים לחוות מצב מעורר יותר של רעב ולכן ליצור פעילות יתר במעגלים הרלוונטיים במוח.

        מחקרים מהעת האחרונה בתחום השמנת יתר הדגישו את חשיבותה של ציפייה בתגובה העצבית לגירויי אוכל. לדוגמה, מחקרים בבעלי חיים מראים כי בעקבות התניית גירויים, נוירוני דופמין מניעים את פוטנציאל הפעולה מצריכת אוכל לצריכה מצופה של אוכל או לאותות הקשורים בצריכת אוכל. ישנם מספר מחקרים על הפרעות אכילה המשתמשים בחומרים המעוררים את חוש הטעם, אשר בהם מבנה המחקר יכול לעורר תגובות ציפייה. מטלת למידה אסוציאטיבית, בין גירויים חזותיים מותנים לבין גירויי טעם סוכרוז בלתי מותנים, מצאה כי אותות של למידת תגמול היו חזקים יותר בקרב לוקים באנורקסיה נרבוזה וחלשים יותר בקרב משתתפים עם השמנת יתר, בהשוואה לקבוצת הבקרה ב-AVS, באינסולה וב-OFC, מה שמעלה אפשרות כי מעגלי תגמול במוח מגיבים במידה גבוהה יותר באנורקסיה נרבוזה ונמוכה יותר במשתתפים עם השמנת יתר. במודל מורכב של ראייה וטעימה של גירויים נעימים/בלתי נעימים לחוד/ביחד, שנראו כשילוב של תגובות ציפייה וצריכה, מחלימים מאנורקסיה נרבוזה הפגינו פעילות מוגברת בסטריאטום הגחוני בתגובה למראות וטעמים של גירויים נעימים (שוקולד), ותגובה מוגברת באינסולה ובקאודט הגבי האחורי לטעמים ומראות של מזונות דוחים, בהשוואה לקבוצת הבקרה. ככלל, מחקרים אלו מעלים אפשרות כי אנורקסיה נרבוזה מגיבה היטב לאותות גירוי, אולי כמנגנון ניבוי ובקרה של החרדה שנוצרת על ידי גירויים המקושרים לאי-נעימות סובייקטיבית, בדומה לרגישות הציפייה הקשורה להימנעות מגירויים בפרטים חרדתים במיוחד.

        מעניין לציין כי ניכר דפוס עיבוד הדדי בפרטים עם בולימיה נרבוזה. באמצעות תגובה לציפייה ולטעימות של מילקשייק שוקולד (מול תמיסה חסרת טעם), נשים עם בולימיה נרבוזה, בניגוד לפרטים בריאים, נטו לפעילות מופחתת באינסולה הימנית הקדמית בתגובה לטעימות צפויות, וכן בפיתול השמאלי-מרכזי הקדמי, האינסולה הימנית האחורית, הפיתול הקדם-מרכזי, והאינסולה הימנית-אמצעית הגבית בתגובה לצריכה. פרדיגמה של גירויים חזותיים מותנים וגירויי טעם סוכרוז בלתי מותנים מצאה כי לוקים בבולימיה נרבוזה הראו תגובה מוחית מופחתת לקבלה והשמטה בלתי צפויות של גירויי טעם בהשוואה לקבוצת הבקרה, וכן תגובת רגרסיה מוחית מופחתת לערכי התגמול הקשורים בהפרשי זמן, אשר נוצרו על ידי מודל ממוחשב, באינסולה, בפוטמן הגחוני, באמיגדלה וב-OFC. מחקרים אלו מעלים אפשרות כי בניגוד לאנורקסיה נרבוזה, בולימיה נרבוזה הינה רגישה פחות לאותות מזון, מה שיכול לתרום לנטייה לאכילת יתר במהלך התקפי זלילה.

        חוסר האיזון בין צריכת גירויים וציפייה להם באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה יכול להעיד על אינטגרציה קלוקלת של גירויים, שייתכן כי הינה קשורה לנתק בין מצבי רוח אינטרוספטיים אמיתיים ומדווחים שנצפה באופן קליני. בתהליך זה יש חשיבות מרכזית לאינסולה, הנחשבת כמקודדת שגיאות בחיזוי אינטרוספטי וחוסר התאמת אותות בין גירוי גופני אמיתי וצפוי, מה שמעורר חרדה סובייקטיבית והימנעות. מחקר על תגובות לכאב מאשר כי קיים חוסר התאמה בין ציפייה לבין תגובות אובייקטיביות בפרטים המחלימים מאנורקסיה נרבוזה. כלומר, בהשוואה עם קבוצת הבקרה, מחלימים מאנורקסיה נרבוזה הראו פעילות חזקה יותר ב-AI הימני, ה-DLPFC ופיתול החגורה בזמן ציפייה לכאב, ופעילות מוגברת ב-DLPFC ומופחתת באינסולה האחורית בזמן גירוי כאב. פעילות ציפייה חזקה ב-AI היתה בקורלציה חיובית עם אלקסיתימיה (קושי בזיהוי רגשות) במחלימים מאנורקסיה נרבוזה, מה שמעלה אפשרות כי יכולת שונה לקלוט במדויק אותות גופניים נותרת לאחר ההחלמה. הפרעות כאלו יכולות להיות קשורות לנוכחות הבולטת של אלקסיתימיה באנורקסיה נרבוזה, אשר גם קשורה לפעילות מוגברת באינסולה ונחשבת כקשורה לחוסרים בעיבוד רגשי. מכיוון שמזון הוא גירוי רגשי במהותו באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה, חוסר התאמה בין גירוי יתר לימבי לבין בקרה קוגניטיבית יכול להיות קשור לחוסרים בעיבוד רגשי ואינטרוספטי באוכלוסיה זו. לדיון בחוסר התאמה של ציפייה וצריכה בהשמנת יתר ובהפרעות התמכרות, ראו תוספת 1.

מחקרי תגמול ועכבות

סדרת מחקרי fMRI מהעת האחרונה, המבוססים על מטלות תגמול ועכבות, בחנה את תגובת המערכות הקורטיקוסטריאטליות הגחוניות והגביות באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה בהשוואה לקבוצת בקרה, על מנת להבין טוב יותר את האפנון של תגמולים, רגשנות ועכבות התנהגותיות. באמצעות מטלת בחירה כספית כדי לחקור תגובות למשוב חיובי ושלילי, מחלימים מאנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה הפגינו תגובת AVS חריגה בכך שהם לא הצליחו להבדיל בין ניצחונות להפסדים, בהשוואה למשתתפי הבקרה שהבחינו בין משוב חיובי לשלילי. מחקרים בחיות מראים כי ה-AVS מעבד היבטים ממוטיבציוניים לגבי גירויים על ידי אפנון ההשפעה של קלט לימבי על פעילות סטריאטלית, כך שגם תגמולים מופשטים (כסף) מפעילים את ה-AVS בהתאם לסכום התגמול או לחריגה מתשלום צפוי. דבר זה יכול להעיד על כישלון בפרטים המחלימים מאנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה לקשר, לשקול ולהבחין בין תגובות לגירויים בולטים, ולהעלות אפשרות ליכולת לקויה לזהות את חשיבותם הרגשית של גירויים.

        בנוסף, מחלימים מאנורקסיה נרבוזה גם הפגינו תגובה מופרזת למשוב חיובי ושלילי בקאודט הגבי, ביחס לנשים בקבוצת ההשוואה, וכן פעילות מוגברת באזורים קורטיקליים ניהוליים (גביים, צידיים, קדם-מצחיים וקודקודיים) אשר מקרינים לקאודט הגבי ואשר היו מקושרים באופן חיובי עם חרדה כתכונה בסיסית עבור ניצחונות והפסדים כאחד. באמצעות פרדיגמת fMRI משתנה, פרטים עם אנורקסיה נרבוזה הפגינו פעילות בולטת של רשתות קודקודיות-מצחיות המעידה על בקרה קוגניטיבית מאומצת יתרה במהלך ביצוע המטלה, אך פעילות מופחתת בלולאה הסינגולית-סטריאטו-תלמית הגחונית הקדמית המעורבת בהתנהגות הקשורה במוטיבציה. בדומה לכך, נמצאה עלייה בתגובה מוחית באזורים החזותיים האחוריים והקודקודיים התחתונים בקליפת המוח בקרב פרטים עם הסוג המגביל של אנורקסיה נרבוזה, אשר היתה בקורלציה עם ניסיונות אי-ביצוע שרוסנו כהלכה. באמצעות מטלת אות עצירה, מחלימים מאנורקסיה נרבוזה הראו פעילות שונה הקשורה למטלות בקליפת המוח הקדם-מצחית האמצעית, צומת קריטי ברשת הבקרה המרסנת.

        יחד, תוצאות אלו תומכות באפשרות כי בפרטים עם אנורקסיה נרבוזה קיים חוסר איזון בעיבוד מידע, עם יכולת לקויה לזהות את חשיבותם הרגשית של גירויים אך תנועה מוגברת במעגלים עצביים הקשורים בתכנון ובהשלכות, אשר משויכים לחרדה. הסתמכות יתר זו על מעגלים קוגניטיביים מוחיים המעורבים בקישור פעולה לתוצאה יכולה להוות ניסיון להגיב באופן “אסטרטגי” (בניגוד לאופן המבוסס על הנאה) לגירויי תגמול. האם דבר זה מגן על אנורקסיה נרבוזה מפני הפרעות שימוש בסמים? חשוב לציין כי אסטרטגיות קוגניטיביות, שהוכחו כמווסתות תאוות ביעילות, הינן מקושרות לתגובה מוחית מוגברת באזורים הגביים-מצחיים-סטריאטליים המשויכים לבקרה קוגניטיבית, ולתגובה מוחית מופחתת באזורים הסטריאטליים הלימביים הגחוניים.

        בניגוד לאפשרות כי בקרה מרסנת עודפת יכולה לאפיין אנורקסיה נרבוזה, תהליכי בקרה מרסנת עלולים להיות פגומים בנשים עם בולימיה נרבוזה, ככל הנראה בשל חוסר יכולתן להפעיל מעגלים מצחיים-סטריאטליים כהלכה. לדוגמה, במהלך תגובה נכונה לניסויים בלתי עקיבים במשימת חוסר תאימות מרחבית של אפקט סיימון, מתבגרים ומבוגרים עם בולימיה נרבוזה לא הצליחו להפעיל את קליפת המוח הצידית-אמצעית השמאלית, הגירוס התחתון הדו-צידי, גרעינים קאודטיים ועדשתיים, וה-ACC. הם גם הפגינו תפקוד חריג של ה-ACC הגבי, אשר פעל יותר במהלך שגיאות מאשר תגובות נכונות. בהתאם לאפשרות כזו, מחלימים מבולימיה נרבוזה הפגינו תגובות חריגות למשוב חיובי ושלילי בקאודט הגבי. לשם השוואה, פרטים עם AN-BN הפגינו פעילות מוגברת של ה-DLPFC הימנית באמצעות מטלת ביצוע/אי-ביצוע, כך שנותר עוד לקבוע האם פרטים עם AN-BN ובולימיה נרבוזה חושפים ממצאים סותרים מבחינת פעילות המעגלים הגביים. לסיכום, ממצאים אלו מספקים ראיות לחריגות תפקודיות בבולימיה נרבוזה בתוך המערכת העצבית המסייעת לבקרת ויסות עצמי, אשר יכולות לתרום להתקפי זלילה ולהתנהגויות אימפולסיביות אחרות.

סיכום

עדיין נותר לשער האם שנים של אכילה פתולוגית הינן הסיבה היחידה לנוירוביולוגיה חריגה באנורקסיה נרבוזה. בעוד שרוב האנשים רואים את הרעב כבלתי נעים והתדרדרות חוזרת לאחר דיאטה היא גבוהה, פרטים עם אנורקסיה נרבוזה תופסים את האוכל כמעורר חרדה ואת הרעב כמנחם. אם אנורקסיה נרבוזה היתה רק תוצאה של דיאטה בלתי מבוקרת, שיעורה בחברה היה גבוה הרבה יותר. לחילופין, תכונות מוסתרות יכולות להיות בעלות תרומה משמעותית. לדוגמה, הרבה התנהגויות של מזג ואישיות האופייניות לאנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה מתבטאות בילדות, שנים לפני התפרצותה של הפרעת אכילה, מה שמרמז על חשיבותן של רגישויות מסוימות. ייתכן גם כי תפקוד מוחי שונה הוא תוצאה של תכונות בסיס נוירוביולוגיות וגם שנים של התנהגות פתולוגית. קיימים יחסית מעט מחקרי דימות של הפרעות אכילה שפורסמו, כך שמאגר המידע לגבי תהליכים עצביים בהפרעות אכילה הוא מוגבל. המידע המוגבל מעלה אפשרות כי תהליכים מוחיים חריגים הינם דומים יחסית אצל הלוקים והמחלימים, כלומר שלמצב החולי יש השפעה מצומצמת. עם זאת, המחקרים הפרוספקטיביים והאורכיים הדרושים כדי לענות על שאלות אלו בוודאות עוד לא נערכו.

        למרות שמחקרי סקירה מעלים את האפשרות כי פרטים עם אנורקסיה נרבוזה מוגנים מפני שימוש לרעה בסמים, ופרטים עם בולימיה נרבוזה חשופים אליו, לא ידוע האם דבר זה קשור לביולוגיה משותפת עם ויסות תיאבון. למרות שמעט מחקרים נערכו, פרטים עם הסוג המגביל של אנורקסיה נרבוזה מפגינים קישוריות [11C]raclopride מוגברת ב-AVS, בעוד שישנן הצעות כי פרטים עם בולימיה נרבוזה מפגינים קישוריות [11C]raclopride סטריאטלית מופחתת. דבר זה מעלה את האפשרות המסקרנת כי בולימיה נרבוזה ושימוש בסמים חולקים רגישויות הקשורות לקולטני דופמין D2 כלפי היבט התגמול של סמים או מאכלים ערבים לחך, בעוד שממצאים מנוגדים יכולים לתרום ל”הגנה” מפני שימוש בסמים באנורקסיה נרבוזה. בנוסף, לפרטים עם אנורקסיה נרבוזה יש עכבות ושליטה עצמית יוצאות מן הכלל, בעוד לבולימיה נרבוזה יש שליטה עצמית נמוכה. מחקרי fMRI מראים בעקביות כי אנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה מפגינות פעילות שונה של מעגלים ניהוליים/קוגניטיביים גביים, אשר נוטה לעלות בקנה אחד עם האפשרות כי לפרטים עם אנורקסיה נרבוזה יש תפקוד מרסן מוגבר מסדר גבוה ולפרטים עם בולימיה נרבוזה יש עכבות מוחלשות. אנו משערים כי פרטים עם אנורקסיה נרבוזה יכולים לרסן דחפים צרכניים ומאופיינים בשליטה עצמית גבוהה מכיוון שהם מראים תפקוד מופרז של מעגלים קוגניטיביים גביים, בעוד פרטים עם בולימיה נרבוזה הינם פגיעים לאכילת יתר בעת רעב ומשתמשים בסמים מכיוון שיש להם יכולת דלה יותר לוויסות עצמי ולבקרת דחפים.

        על אף התקדמויות אלו במעגלים העצביים של תיאבון, תגמול ובקרה קוגניטיבית, נותרות מספר שאלות לגבי השלכות של הפרעות אכילה עבור לוקים ומחלימים. לדוגמה, מהו יחס הסיבה והתוצאה בין תגמול ועכבות? מחקרים של טעימות מזון ושל משוב שלילי וחיובי מראים בעקביות מעגליות לימבית גחונית שונה באנורקסיה נרבוזה ובולימיה נרבוזה. ייתכן כי פרטים עם שתי הפרעות אלו אינם יכולים לזהות ו/או לאפנן במדויק רגשנות ותגמול בתגובה לגירויים בולטים. הפרדת הקשרים קלוקלת עלולה להפוך אותם לפגיעים לתגובות בלתי הולמות להיבטי התגמול של גירויים צרכניים. האם לפרטים עם אנורקסיה נרבוזה יש רשתות קישור קוגניטיביות “נורמליות” במעגל העצבי הגבי (לדוגמה מה-DLPFC לסטריאטום הגבי) המכווין פעולות מומרצות, אל מול יכולת לקויה של המסלולים הסטריאטליים הגחוניים להכווין תגובות “אוטומטיות” או אינטואיטיביות יותר? לחילופין, האם מעגליות לימבית-סטריאטלית גחונית תקינה מרוסנת יתר על המידה על ידי קלט “היפראקטיבי” מאזורים קוגניטיביים כמו ה-DLPFC וקליפת המוח הקודקודית? עבור בולימיה נרבוזה, האם ישנה פעילות מופחתת של מסלולים קוגניטיביים מצחיים, אשר אינה מספיקה כדי לרסן דחפים מוטיבציוניים “נורמליים” של הנאה ותמריצים במעגלים עצביים של “תגמול”, או שישנם דחפים מופרזים של הנאה ותמריצים במעגלים אלו אשר מהממים את העכבות הקוגניטיביות הנורמליות? גילוי תשובות לחלק מהשאלות הללו יוביל אותנו קרוב יותר לפיתוח טיפולים תרופתיים והתנהגותיים אפקטיביים להפרעות הקטלניות הללו.

        לבסוף, ייתכן כי עתידן של הפרעות אכילה נמצא בנקיטת גישה ממדית באמצעות תחומי המחקר השונים. חקר הפרעות האכילה הראה ליקויים תפקודיים מוחיים בכל חמשת תחומי המחקר העיקריים: מערכות ערכיות שלילית (כלומר חרדה מוגברת), מערכות ערכיות חיובית (כלומר יצירה מוגברת של הרגלים ועיבוד תגמולים מופחת), מערכות קוגניטיביות (כלומר עקבות התנהגותיות מוגברות), מערכות של תהליכים חברתיים (כלומר הערכות עצמיות וחברתיות מוגברות), ומערכות עוררות וויסות (כלומר ליקויים אינטרוספטיים). המחקר בעתיד צריך לקחת בחשבון את הנוף המשתנה של האופן בו נתפסות הפרעות פסיכיאטריות, גם במדריך DSM-V וגם מעבר לכך, וצריך לשאוף למדוד את ההיבטים ההתנהגותיים של הפרעות אכילה בצורה ממדית, כך שהמודלים הקונספטואליים הללו יוכלו להיות מכומתים ומובנים בצורה טובה יותר.