(13/04/2024) עלו היום לאתר 9 סמינריונים 2 תזות 2 מאמרים

לרכישה גלול למטה לסוף הדוגמית

A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma

מחקר שלב 2 של חומר יחיד קרפילזומיב (PX-171-003-A1) בחולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת ונשנית

קרפילזומיב הוא הדור הבא, מעכב פרוטאזום סלקטיבי, המוערך לטיפול במיאלומה נפוצה החוזרת ונשנית. בתווית פתוחה זו, מחקר שלב 2 יחיד  (PX-171-003- A1), חולים קיבלו חומר יחיד קרפילזומיב 20 מ”ג / m2 תוך ורידי פעמיים בשבוע ל 3 מתוך 4 שבועות במחזור 1, ולאחר מכן 27 mg / m2 עבור 12 או יותר מחזורים. נקודת הקצה הראשית הייתה שיעור התגובה הכולל (>תגובה חלקית). נקודות קצה משנית כללה שיעור תגובת תועלת קלינית (> תגובה מינימלית), משך תגובה,  הישרדות ללא התקדמות המחלה, באופן כללי הישרדות ובטיחות. בסך הכל 266 חולים היו מוערכים לבטיחות, 257 ליעילות, 95% היו חסינים לטיפול האחרון שלהם; 80% היו חסינים או לא סבילים הן והן ולנלידומיד. לחולים היה חציון 5 של  קווים קודמים של טיפול, כולל  בורטזומיב לנלידומיד, ותלידומיד. שיעור תגובה כולל היה 23.7% עם חציון תקופה של תגובה של 7.8 חודשים. חציון ההישרדות הכוללת היה 15.6 חודשים. ארועים שליליים (AEs) היו ניתנים לניהול ללא רעילות מצטברת. AEs נפוצים היו עייפות (49%), אנמיה (46%), בחילות (45%) וטרומבוציטופניה (39%). 33 חולים (12.4%) חוו נוירופתיה פריפרית, ציונים עיקריים 1 או 2. 33 חולים (12.4%) חוו נסיגה בגלל ארוע שלילי. תגובות עמידות ופרופיל סבילות מקובל זה באוכלוסיה המטופלת בכבדות מדגימה את הפוטנציאל של קרפילזומיב להציע תועלת קלינית משמעותית.

מבוא

מיאלומה נפוצה מאופיינת בצבירה לא תקינה של תאי פלזמה משובטים במח העצם. בארצות הברית בשנת 2012, יהיו כ -21,700 מקרים חדשים של המחלה ו10,710 מקרי מוות. המבוא של אימונומודולטורים (תלידומיד וללידליומיד) ואישור של מעכב פרוטאזום (בורטזומיב) שיפרו באופן משמעותי את אפשרויות הטיפול עבור חולים עם מחלה זו. כתוצאה מכך, שיעורי התמותה ירדו ושיעורי ההישרדות הכוללת  השתפרו בעשור האחרון. לעומת זאת, התגובות הן זמניות והרוב המכריע של החולים חווה הישנות, מה שמציין צורך בטיפולים יעילים יותר.

פרוטאזום, נוכח בכל התאים, הוא חלק מן המערכת יוביקוויטין-פרוטאזום שמפחיתה את התאים הסלולאריים חלבונים. עיכוב פרוטאזומי מוביל לשיעורים גבוהים יותר אפופטוזיס אינדוקציה שמשמעותי במיוחד בתאים ממאירים. הפוטניאלי התרפויטי של מעכבי פרוטאזום אושר על ידי אישור של בורטזומיב לטיפול במיאלומה נפוצה ולימפומה תא המעטפת  קרפילזומיב (אוניקס תרופות) הוא מעכב פרוטאזום מהדור הבא שבאופן סלקטיבי ובלתי הפיך נקשר למטרה שלו, וכתוצאה מכך העיכוב מתמשך. קרפילזומיב לבד או בשילוב עם סוכנים אחרים, הפגינו פעילות אנטי-גנטית במספר גידולים במבחנה ובאורגניזם חי. זה גרם לאפופטוזיס בקווי תאי מיאלומה ובתאי מיאלומה ראשוניים בחולים אשר מחלתם הייתה עמידה בטיפולים זמינים, כולל בורטזומיב. בתאי מבחנה בהשוואה עם בורטזומיב, יש יותר סלקטיביות עבור כימוטריפסין כמו אתר פעיל של פרוטאזום. בנוסף, לקרפילזומיב יש גם פחות השפעות מחוץ למטרה, אשר עשוי להסביר את היעדר ניוון מוחי במבחנה, ופחות נוירוטוקסיות במחקרים של בעלי חיים. כתוצאה מכך, קרפילזומיב עשוי לעקוף חלק תופעות לוואי קליניות (למשל, נוירופתיה פריפריאלית) עם בורטזומיב.

נעשה שימוש במשטר מינון יום רצוף של קרפילזומיב במחקרים קליניים לאחר ניסויים בפרמקולוגיה חוץ גופית המדגימים עיכוב פרוטאזום מתמשך של עד 36 שעות עם זה משטר זה. שני מינון ספציפיים הבודקים התנהלות של 2 עד 10 דקות היו מעורבים במחקרים שלב 1: אחד באמצעות קרפילזומיב במשך 5 ימים רצופים במהלך 14 יום ועוד אחד באמצעות קרפילזומיב על 2 ימים רצופים במשך 3 שבועות בלוח זמנם של  4 שבועות. שני משטרי מינון הללו הוכיחו פעילות בחולים עם מיאלומה נפוצה ובלימפומה שאינה הודג’קין, אם כי המשטר האחרון (פעמיים בשבוע במשך 3 שבועות) נסבל טוב יותר ומותר לשימוש במינונים גבוהים יותר. הממצאים אלו סיפקו את הרציונל לתוית פתוחה, מחק פיילוט לשלב 2 (PX-171-003-A0) של קרפילזומיב ב -46 חולים עם הישנות וחזרה של מחלת המיאלומה נפוצה. במחקר הפיילוט, חולים שטופלו בקרפילזומיב 20 מ”ג / m2 השיגו שיעור תגובה כולל של 16.7% ושיעור תועלת קלינית של 23.8% עם יכולת ניהול רעילות. המחקר תוקן לאחר מכן (PX-171-003-A1) לכלול קבוצת מינון מורחבת עם הסלמה מתוזמנת של המינון מ 20 עד 27 מ”ג / m2 החל עם מחזור המינון השני. החוקרים בחרו לדווח על תוצאות המחקר הפיילוט בנפרד כמו המינון, התנהגות המחקר, וניתוח שונה PX-171-003-A1. תוצאות המחקר המתוקן מדווחות להלן.

שיטה

זה מחקר רב מרכזי, תווית פתוחה, זרוע אחת, שלב 2, מעורבים 30 מרכזים בארצות הברית וקנדה. המחקר נערך בהתאם למינהל וועידה בינלאומית למזון ותרופות בארה”ב בהנחיות הרמוניזציה עבור פרקטיקה קלינית טובה, הצהרת הלסינקי, בריאות קנדה, ורשות הבריאות המקומית הרלוונטית ודרישות המועצה המוסדית לביקורת. כל החולים סיפקו הסכמה מדעת בכתב בהתאם לפדרליות, מקומית ומוסדית. החוקרים והנציגים מ’אוניקס תרופות’ (לשעבר פרוטוליקס, דרום סן פרנסיסקו, קליפורניה) עיצבו את המחקר. הנתונים נאספו ונותחו על ידי נציגי הרפואה וביומטריה מאוניקס בשיתוף עם החוקרים וועדת ביקורת עצמאית. כל המוסדות המשתתפים קיבלו תמיכה כספית לביצוע המחקר.

משתתפים

חולים זכאים היו מעל 18 שנים, עם מיאלומה נפוצה מתקדמת הניתנת למדידה, שהגיבו לפחות למשטר קודם אחד על ידי הבינלאומי קבוצת עבודה מיאלומה בינלאומית, קריטריונים לתגובה אחידה ודם אירופי וקריטריון השתלת מארו (כלומר, תגובה מינימלית או טובה יותר) וחסינות לטיפול האחרון שלהם (כלומר מתחת או 25% תגובה או התקדמות המחלה במהלך הטיפול או 60 ימים או פחות לאחר השלמת טיפול). החולים היו צריכים לקבל 2 משטרים או יותר קודם לכן עבור הישנות המחלה, כולל בורטזומיב, תלידומיד או לנלידומיד, או לנלידומיד וחומר אלקילציה, או אנתרציקלין לבד או בשילוב. קריטריונים אחרים לזכאות כללה קבוצת הביצועים של קבוצת אונקולוגיה מזרחית בשלב 0-2. קריטריוני כניסה למעבדה כללו ספירת טסיות 50,000 / mm3 או יותר, ריכוז המוגלובין 8.0 גרם/ dlאו יותר, וספירת נויטרופיל מוחלטת 1000 /mm3  או יותר בסרום או אנזים אמין אלאנין ריכוז 3> פעמים בגבול העליון של רגיל, סה”כ בסרום ריכוז בילירובין < 2 פעמים הגבול העליון של הנורמלי, ונמדד או מחושב פינוי קריאטינין> 30 מ”ל / מייל.

טיפול

התערבות בקרפילזומיב תוך ורידי ניתנו מעל 2-10 דקות בימים 1, 2, 8, 9, 15, ו 16 של כל מחזור 28 יום, עד 12 מחזורים.  המינון עבור מחזור 1, שנקבע על סמך ממצאי מחקר 1 שלב 2, היה 20 מ”ג / m2, אשר החריף ל 27 מ”ג / m2 עבור כל המחזורים לאחר שניתן לחולים שהיו סבילים למינון התחלתי של 20 מ”ג למ”ר. דקסמטאסון אוראלי או תוך ורידי 4מ”ג,  ניתן לפני כל מנה של קרפילזומיב במחזור 1 וכפי שנדרש לאחר מכן, כטיפול מראש, כדי לסייע במניעת פוטנציאל תגובות אינפוזיה. כדי למנוע אפקט טיפולי, מינונים גבוהים יותר של דקסמטאסון לא הורשו. כל החולים היו מקבלים אוראלי או תוך ורידי נוזלים לפני מינון כדי להבטיח הידרציה נאותה. אלה החולים עם נטל גידול גבוה, שנחשב להיות בסיכון מוגבר לתסמונת תמוגה, יכולים לקבל אלפורינול עבור מניעה. תרופות אנטי-ויראליות, ביספוספונטים וסוכנים אריתרופויטיים היו מותרים במהלך המחקר. קרפילזומיב היה מנע עבור שלב 3 או 4 רעילות המטולוגית או לא המטולוגית וחודשו במינונים מופחתים של 15 מ”ג / m2  במחזור 1 או 20 מ”ג /m2  במחזור 2 ולפי החלטה. הפחתה עד שתי רמות מינון הורשו לכל חולה, אם הרעילות נמשכת, החולה נסוג. משך הטיפול המרבי היה 12 מחזורים בחולים עם מחלה יציבה או טובה יותר. חולים שהשלימו מחקר זה ורצו להמשיך לקבל קרפילזומיב היו זכאים להשתתף במחקר הרחבה (PX-171-010, # NCT00884312), המאפשר המשך טיפול. חולים היו במעקב אחר התקדמות המחלה ומערכת ההפעלה עד 3 שנים לאחר הפסקת הטיפול או השלמתו.

הערכת יעילות

הערכות ההערכה נערכו ביום 15 של מחזור 1, ביום 1 של מחזורים 2-12, ובסוף המחקר. נקודת הסיום העיקרית של היעילות הייתה ,ORR- חלק מהחולים עם תגובה מלאה מחמירה- [sCR] תגובה מלאה -CR, תגובה חלקית טובה מאוד -VGPR וחלקית –PR. בהתבסס על התגובות כפי שהוערכו על ידי חוקרי המחקר ונבדקו ע”י 3 רופאים מומחים שלא מזוהים עם מחקר זה, תוך שימוש בקריטריונים של תגובה אחידה (IMWG ,VGPR ,CR ,sCR, , MR ו- (PR נדרשו 2 הערכות רצופות שנעשו בכל זמן לפני ההתקדמות או תחילת הטיפול החדש. נקודת סיום משנית כוללת שיעור -CBR (שיעור של חולים עם  MR – (תגובה מינימלית, או יותר)) על פי הקריטריונים של האיגוד האירופי להשתלת דם ועצם (עבור MR), משך התגובה (זמן מהתגובה המאושרת הראשונה של יחסי ציבור או יותר [עבור ORR] או MR או יותר [עבור CBR] לאישור התקדמות המחלה [PD] או מוות), הישרדות ללא התקדמות (PFS, זמן מתחילת הטיפול ל- IRC אושר ל- PD או למוות מכל לגרום, ללא קשר למצב המחלה), ואת מערכת ההפעלה (זמן מתחילת הטיפול למוות מכל סיבה שהיא). בניגוד למחקר הפיילוט PX-171-003-A0, IRC עבור PX-171-003-A1 גם נבדק עבור נקודות סיום משניות.

התקדמות המחלה דרשה כל אחד מהקריטריונים הבאים: (1) עלייה בסרום חלבון מונוקלונאלי בשיעור של 25% ומעלה ברמת התגובה הנמוכה ביותר וגידול מוחלט של < או שווה 5 גרם / L (2) עלייה בשתן של חלבון מונוקלונאלי של 25% או יותר מעל ערך ההפוגה הנמוך ביותר, ועלייה מוחלטת בהפרשה על ידי> 200 מ”ג / 24 שעות  (3) גידול בגודל של רקמה רכה פלסמסיטומה על ידי> 50% או הופעה של פלסמסיטומה חדשה (4) הופעת נגעי עצם חדשים או הגדלת גודל העצם הקיים על ידי > 50% או (5) היפרקלצמיה בלתי מוסברת (> 2.875mM או   11.5 גרם / dL). התקדמות המחלה גם צריך להיות מאושר על ידי 2 הערכות רצופות.

כאמור, IRC שימש לקביעת התגובה הראשונית והתקדמות כדי להפחית את ההטיה הגלומה בתווית פתוחה זו, בלתי מבוקרת. בגלל השוואות של הישרדות לטובת המטופלים שהגיבו, נעשה כל ניסיון למזער את האפקט הזה. לפיכך, נתוני ההישרדות עבור חולים עם תגובות> יחסי ציבור לעומת נתוני ההישרדות עבור כל המטופלים האחרים נותחו על פי השיטה של סימון-מקוך לנדמרק, כפי שהיה מיושם בעבר במחקר של חולים עם הישנות, מיאלומה נפוצה רפרקטורית מקבלי בורטזומייב.

הערכת בטיחות

תופעות הלוואי (AE) הוערכו בכל ביקור, לפי ציון המכון הלאומי לסרטן קריטריונים נפוצים של טרמינולוגיה עבור תופעות לוואי (גירסה 3.0), ויוערכו על ידי מערכת איברים בכיתה, תדירות, ציון החומרה והקשר לטיפול בלימודים. תוצאות של ההערכות המעבדה הוערכו כשינוי מהתחלה ושונו לציון רעילות. החולים עברו הערכה נוירולוגית שלמה במהלך הקרנה ראשונית, ביום 1 של מחזורים מוזרים, ובסוף טיפול, תוך שימוש בסמיכות נוירוטוקסית של אונקולוגיה גינקולוגית הערכה פונקציונלית של הקבוצה לטיפול בסרטן. תוצאות של קבוצת ביקורת סקרה את כל הדיווחים של תופעות לוואי רציניות וטרמינולוגיה משותפת לקריטריונים לאירועים שליליים דרגה 3 או 4 הקשורים לתופעות לוואי של הטיפול סופקו המלצות על הפסקת או המשך המחקר.

ניתוח סטטיסטי

אוכלוסיית היעילות העיקרית כללה את כל החולים שקיבלו  מנה 1 אחת או יותר של תרופת המחקר, היו בעלי הערכה בסיסית למחלה, והיו בעלי פוסט הערכה בסיסית אחת או יותר למחלה, או חולים אשר הפסיקו את הטיפול לפני יום 1 של מחזור 2 בגלל תופעת לוואי שנחשבה כנראה קשורה לקרפילזומיב, ללא קשר לזמינות של הערכה בסיסית ופוסט הערכת הבסיס. אוכלוסיית הבטיחות כללה את כול החולים שקיבלו מנה אחת או יותר של תרופת המחקר.

גודל המדגם של 250 חולים חושב בהתבסס על שלב 1 יחיד, שלב 2 כגון עלייה משמעותית בשיעור CBR (מוגדר לפי פרוטוקול כ  ORRגדול מ10%), אם קיים, יכול להיות מזוהה עם הסתברות של 80% בערך, תוך שמירה על גבול עליון לשגיאה מסוג 1 בשיעור ברמות המקובלות. ה – ORR (נקודת הסיום העיקרית של היעילות) נאמד על פי פרופורציה של מטופלים שקיבלו sCR, CR, VGPR או יחסי ציבור. הערכה זו הייתה מלווה בקלופר-פירסון דו-צדדי של 95% CI. דגימה 1 מבחן חי בריבוע עם רמת מובהקות חד צדדית של 2.5% בדק את שיעור ההיפותזה של 10% לעומת האלטרנטיבה שיעור ההשערה של 16%. המחקר נחשב מוצלח אם הגבול התחתון של מבחן דו צדדי CI = 95% על ORR היה גדול מ 10%. הנתונים עבור CBR הוערכו באותו אופן.

עבור נקודות הקצה בזמן האירוע, נבדק על פי תרשים קפלן-מאייר  יחד עם האומדנים של חציון ו 95% CI. זמן התגובה היה מתאריך הניהול הראשון של קרפילזומיב לראיה הראשונה של תגובה מאושרת. מעקב חציוני עבור מערכת ההפעלה נאמד בהתאם להערכת קפלן-מאייר על מעקב פוטנציאלי, כונה גם “ההפך של שיטת קפלן-מאייר “.PFS צונזר בהערכת המחלה האחרונה עבור חולים אשר פגש אחד התנאים הבאים: (1) ללא פרוטוקול- טיפול נגד סרטן התחיל לפני תיעוד של PD או מוות, (2) המעקב אבד, או (3) חיי ולא היה תיעוד נתונים של PD לפני תאריך ניתוח הנתונים. מערכת הפעלה עבור חולים שהיו בחיים או שהמעקב אבד בניתוח נתונים לפני מועד הניתוח, צונזרה בתאריך האחרון הידוע שהמטופל  היה בחיים. ניתוח תת-קבוצות העריך את ההשפעה הפוטנציאלית (s) של הגורמים הבאים על התגובה לקרפילזומיב: מאפייני בסיס של המטופל גיל, מין וגזע; גורמים פרוגנוסטיים של מצב ECOG, המוגלובין, מעורבות תא פלזמה, ציטוגנטיקה או FISH, סרום 2β-מיקרוגלובולין, ומערכת שלבים בינלאומית, היסטוריה של טיפול אנטי מיאלומה קודם, ואת ההיסטוריה של PN או שלב פעיל 1 או 2 בכניסה למחקר. היעילות הספציפית שנקבעה בניתוח זה הייתה ORR, CBR, משך של תגובה ((DOR PES ו- OS. כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות SAS גרסה 9.1 ואילך.

תוצאות

טיפול בחולים

מיולי 2008 ועד אוקטובר 2009 נרשמו 266 חולים ב-30 אתרים בארצות הברית ובקנדה. תאריך הפסקת הנתונים עבור ניתוח זה היה 11 בפברואר 2011. כל החולים שנרשמו קיבלו מינון אחד של תרופת המחקר, לפי הערכת הבטיחות. אוכלוסיית היעילות כללה 257 מטופלים, 9 חולים לא נכללו בשל חוסר בהערכת בסיס המחלה או לאחר המחלה.

הערכה

הגיל החציוני היה 63 שנים, 58% היו גברים ו -71% היו לבנים (טבלה 1). חולים אובחנו עם MM חציון של 5.4 שנים לפני כניסת המחקר וקיבל חציון של 5 (טווח, 1-20) קווי טיפול עבור MM, הרוב (82%) קיבלו 4 קווי טיפול ו 95% היו סבילים לקו טיפול האחרון שלהם. חולים עשויים להיות חשופים לתרופה מסוימת ב יותר משורה אחת של טיפול. כל החולים מלבד אחד קיבלו בורזומיב,  73% היו סבילים לבורזומיב בכל שורה קודמת של טיפול, ו -45% היו סבילים לקו הטיפול האחרון שלהם בבורזומיב. כל החולים קיבלו אימונומודולטור רובם קיבלו טיפול במינון גבוה של סטרואידים (98%) טיפול עם חומר אלקילציה (92%). שבעים וארבעה אחוזים מהחולים קיבלו לפחות השתלת תאי גזע אחת. שמונים אחוז מהמטופלים (n = 214) היו אי סבילים הן לבורזומיב והן ללנלידומיד שבו חוסר סבילות לטיפול קודם הוגדרה כהפסקת הטיפול בשל רעילות. לרוב החולים היו IgG 73% או IgA 17% מיאלומה ו -69% סבלו ממחלת ISS בשלב II או III בעת אבחון. 234 חולים עם נתונים ציטוגנטיים או FISH, 75 (28% בסך הכל) היו סמנים המצביעים על פרוגנוזה גרועה, כולל t (4, 14) t (14; 16), מחיקהp13) ,17) על ידי ציטוגנטיקה / FISH, או מחיקה (13q,14) על ידי ציטוגנטיקה. רוב החולים (77%) היו PN של שלב 1 או 2 בתחילת המחקר. חציון משך הטיפול בקרפילזומיב היה 3.0 חודשים (טווח, 0.03-16.9 חודשים). כשליש מהחולים (31%) השלימו יותר מ 6 מחזורים; 40 חולים (15%) הושלמו 12 מחזורים, ו- 31 חולים (12%) המשיכו בהרחבה פרוטוקול PX-171-010. חולים שהפסיקו את הטיפול עשו זאת בעיקר בשל -PD) 59%התקדמות המחלה) או 12% (תופעות לוואי). תשעים ושבע חולים (36.5%) הופסקו במהלך 2 מחזורים הראשונים של הטיפול, כולל 51 מטופלים (19%) שהפסיקו במהלך מחזור 1. מתוך 97 החולים, 61 הופסק בתוך 2 המחזורים הראשונים  בגלל מחלה מתקדמת. 36 המטופלים הנותרים הופסקו מסיבות של תופעות לוואי n=14 הסכמה נסוגה (n =10), מוות (n= 6), או MD שיקול דעת / היעדר יעילות /מחפשים טיפול חלופי (n= 6). בסך הכל 69 חולים (26%) לא הסלימו למינון של  27 מ”ג / m2 קרפילזומיב, בעיקר בשל הפסקה מוקדמת.

.

.image1 23

image2 16

image3 14

יעילות

ב -257 מטופלים שתגובתם הוערכה, ה- ORR(נקודת הסיום העיקרית של היעילות )היה 23.7% על ידי הערכת IRC ושיעור CBR היה 37.0% (טבלה 2). היתה קונקורדנציה בין הערכת- IRC והערכת החוקרים 92.1% ORR, ו 81.3% קונקורדנציה בין IRC וציוני הערכת החוקרים לתגובה הכוללת. ה- ORR בחולים שהמחלה שלהם היתה קשורה בטיפול הקודם האחרון שלהם הייתה דומה (23.5%, 57 מתוך 243 מטופלים) ל- ORR של 23.7% לתגובה חולים ו- ORR של 22.9% בקרב 266 החולים באוכלוסיית הבטיחות. שיעור ה – ORR וה – CBR בחולים בשלב 1 או 2 PN היו 23.8% ו -36.1%, בהתאמה. ה- ORR היה נמוך מעט בחולים עם 2 קווי טיפול או יותר קודמים של טיפול בבורזומיב לעומת אלה עם 2 קווי טיפול או פחות (18.5% לעומת 29.5%) ובחולים סבילים לבורטזומיב בקו הטיפול האחרון שלהם לעומת אלה שלא קיבלו בורטזומיב באחרונה (18.6% לעומת 28.3%). חולים (214 מתוך 266) סבילים או אי סבילים הן לבורטזומיב והן לנלידומיד היה ORR של 20.1% (95%CI, 14.9% -26.1%), ואילו חולים סבילים הן לבורטזומיב והן לנלידומיד (169 של 266) ORR של 15.4% (95%CI, 10.3% -21.7%).

חציון DOR (משך תגובה)  ב 61 חולים אשר השיגו יחסי ציבור או יותר היה 7.8 חודשים (CI, 5.6-9.295%, טבלה 2). בתוך ה95 חולים עם MR או יותר, DOR המקביל היה 8.3 חודשים (CI, 6.5-9.795%). חציון DOR עבור חולים סבילים או אי סבילים הן לבורטזומיב והן לנלידומיד היה 7.4 חודשים (CI, 5.6-8.495%), ואת DOR עבור חולים סבילים הן לבורטזומיב והן לנלידומיד היה 7.8 חודשים (95% CI, 6.7-10.195%). חציון הזמן הטוב ביותר התגובה הכוללת (PR) הייתה 1.9 חודשים.

נקודות קצה משניות אחרות של המחקר כללו חציון PFS  עבור כל החולים שעברו תגובה (n = 257) של 3.7 חודשים (CI, 2.8-6.6 95% איור 1 א), ואת מערכת ההפעלה החציוני של 15.6 חודשים   (  95%CI 13.0-19.2 חודשים, איור 1 ב). חציון מערכת ההפעלה עבור כל 266 חולים היו 15.4 חודשים (95%CI 12.5-19.0 חודשים). חציון מערכת ההפעלה בחולים סבילים או אי סבילים הן לבורטזומיב והן לנלידומיד (n=214) היה 13.2 חודשים (95% CI, 10.6-16.6 חודשים), ואילו חולים סבילים הן לבורטזומיב והן לנלידומיד n)= (169 היה חציון מערכת ההפעלה של 11.9 חודשים (95% CI, 8.4-14.7 חודשים). תת  קבוצות של PFS ו OS על ידי עומק של התגובה הראו מגמות של תוצאות משופרות כשרמת התגובה השתפרה (איור 1א) וכן ניתוח ב 2 חודשים מנקודת התחלת הטיפול הראה שחולים שהשיגו לפחות MR חיו זמן רב יותר מאלו שלא השיגו תגובה (x² = 45.7, 01P< .00) (איור 2 א).

image5 8

image4 13

גורמים פרוגנוסטיים

ניתוח רב משתנים העריך את השפעת הגורמים כולל מין, היקף מעורבות תאי פלזמה במוח העצם, ציטוגנטיקה שלילית, ליקוי בכליות, שלב ה- ISS ומעמד ביצועי ECOG על תגובות לקרפילזומיב. ניתוח זה הראה כי התגובות לא הושפעו לרעה ברוב הגורמים, בעיקר, ציטוגנטית שלילית / סמן FISH והפרעה בכליות (איור 2). יתר על כן, משך הזמן של CBR היו דומים לחולים עם וללא ציטוגנטית שלילית / סמן FISH ב 8 חודשים עבור כל תת קבוצה. את  ORRs (נקודת הסיום העיקרית של היעילות) בתת-אוכלוסיות של חולים עם ISS שלב III  (n= 78) ואלה בני 65 שנים ומעלה (118n=) היו 17.9% ו – 22.0%, בהתאמה. התגובות היו גבוהות במעט בחולים עם שלב I בתחילת המחקר ולמין הנשי (איור 2), הבדלים הללו היו חסרי חשיבות סטטיסטית.

בטיחות

המינון הממוצע לחולה היה 23.1 מ”ג למ”ר, והמינון החציוני לכל מטופל היה 23.5 מ”ג למ”ר, שהביא לחציון יחסי במינון של 92%. רוב החולים קיבלו 80% או יותר מהמינון המתוכנן שלהם ויותר ממחצית החולים קיבלו  90% או יותר מהמינון המתוכנן שלהם. חציון הזמן במחקר היה 3.0 חודשים (טווח, 0.03-16.9 חודשים) וחציון מצטבר מינון קרפילזומיב היה 470 מ”ג / m2 (טווח, 20-2647 מ”ג / m2). מינון של דקסמטאזון המנוהל במהלך המחקר נע בין 4 ל 26 מ”ג / 28 יום מחזור.

תופעת לוואי השכיחה ביותר עם הפסקת הטיפול היתה היפרקלצמיה הקשורה למחלה פרוגרסיבית (ב 5 מתוך 6 חולים), אי ספיקת לב, דום לב, קוצר נשימה, דלקת ריאות, דחיסת חוט השדרה (n=4), והגדלת קריאטינין בסרום (n=3). עם זאת, לא היו ראיות של רעילות מצטברת עם מחזורי טיפול רצופים לאורך כל הדרך במהלך המחקר או בחולים שהמשיכו לקבל טיפול תחת פרוטוקול הארכה (PX-171-010).

תופעת לוואי הובילה לירידה של לפחות מנה אחת ב -17.7% מהחולים, הפחתה של 2 מנות ברמת המינון ב- 5.6% מהחולים, ועיכובים במינון ב- 21.4%. 24 חולים מתו (9%) במחקר או תוך 30 יום לאחר המנה האחרונה שלהם, זה כולל את 6 החולים שמתו בתוך 2 מחזורי מינון הראשונים המוזכרים בסעיף “טיפול בחולים”,  12 (4.5%) מתו מסיבות הקשורות ל-PD,  ו 11 (4.1%) כתוצאה מתופעת לוואי (דום לב [n=3], כשל בכבד [n=2], תסמונת כלילית משנית חריפה ל PD- n) = (1, קוצר נשימה [n=1], דימום תוך גולגולתי [n= 1], דלקת ריאות [n= 1], אלח דם [n= 1],  ואלח דם משני ל PD 1=.n ב 5 חולים (2%), סיבת  המוות (דלקת לב) [n=2], קוצר נשימה, כשל בכבד, וסיבה לא ידועה (n=(1 נחשב קשור או כנראה קשור לטיפול בקרפילזומיב.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר לטיפול  היו עייפות (49%) ואנמיה (46%), ובשלב 3 או 4 התופעות הנפוצות היו טרומבוציטופניה (29%) ואנמיה (24%). בכל שלב התופעה הנפוצה שכנאה קשורה לקרפילזומיב היו עייפות (37%) ובחילות (34%, לוח 3). תסמינים במערכת העיכול, אם כי נפוצים, היו קלים לניהול עם תמיכה שגרתית וטיפול. עייפות והמטולוגיה לא הגבילו שימוש בתרופה או סיבות נפוצות להפסקת הטיפול. קוצר נשימה היה גם אצל חלק מהחולים 34%, אם כי רק מחצית מהאירועים הללו (17%) היו נחשבים כקשורים לקרפילזומיב ורק 3% היו של שלבים 3 או 4. באופן כללי, קוצר נשימה נטה להיות חולף, לא גדל עם חשיפה מצטברת, ולא היה קשור עם פציעת ריאה פרוגרסיבית. ארוע  לב ספציפי לא התרחש בשכיחות של מעל 5% מהחולים,  10 מהחולים (3.8%) שקיבלו קרפילזומיב חוו אי ספיקת לב מוגברת, 4 מהחולים 1.5% סבלו מדום לב ו -2 0.8% מאוטם שריר הלב במהלך המחקר. חום נויטרופני  היה עוד תופעת לוואי לעתים קרובות שלווה בדאגה גדולה בשל חשש לנסיגה למיאלומה נפוצה והתרחש בשכיחות של פחות מ1% בכל שלב במחלה.

במחקר זה, דיווחי תופעות הלוואי השכיחות ביותר היתה גידול סרום קריאטינין (25%). רוב האירועים הללו היו בדרגה 1 או 2 בחומרה, ואף אחד מהם לא גרם להפסקת הטיפול בקרפילזומיב . אי ספיקת כליות חריפה דווחה ב -13 חולים (5%), 9 מהם חוו בדרגה 3 חמורה  אי ספיקת כליות חריפה. אי ספיקת כליות חריפה זו נפתרה או שהתייצבה עם התערבות המחקר במינון התרופה (n=4), הפחתת מינון (n= 1), הפסקת הטיפול ((n= 2, או ללא שינוי במינון תרופתי של המחקר (n= 3). כשל כלייתי כרוני דווח ב10 חולים (3.8%), 3 מהאירועים הללו נחשבו רציניים ובשני מקרים 2 הופסקה התרופה.

בתחילת המחקר, ל -77% מהחולים היתה נוירופתיה דרגה 1 או 2, אך רק 33 חולים (12.4%) חוו התפרצות חדשה או החמרה PN (מוגדר כל אירוע של נוירופתיה, היקפי נוירופתיה היקפית, נוירופתיה חושית פריפאלית, ונוירופתיה מוטורית פריפאלית). דרגה 3 PN התרחשה ב -3 חולים (1.1%), כולם אשר סבלו מנוירופתיה דרגה 1 בתחילת המחקר. ב 2 מקרים של חולים אלה, נוירופתיה נפתרה עם התערבות תרופתית במחקר, ובמקרה השלישי המטופל השלים את המחקר ללא שינויים בתרופות המחקר.  PN  (בכל הדרגות) נחשב קשור לטיפול ב 22 מהחולים (8.3%) וקשור להתקדמות המחלה ב 11 חולים הנותרים.  לא היו חולים שחוו דרגה 4 של PN  או שהוצאו מן המחקר.

image6 7

דיון

עם ORR (נקודת הסיום העיקרית של היעילות) של 23.7%, שיעור CBR (שיעור החולים עם תגובה מינימלית) של 37.0%, חציון DOR (משך תגובה) של 7.8 חודשים, וop (מערכת הפעלה) של 15.6 חודשים, תגובות לקרפילזומיב בקבוצה זו של מטופלים קשים (רובם קיבלו בורטזומיב לפני הטיפול, אימונומודולטור, קורטיקוסטרואידים ואלקילטינג). מערכת ההפעלה מרשימה במיוחד כאשר 73% מהחולים סבלו ממחלות החסינות לבורטזומיב ו 80% היו חסינים ולא סבילים לשניהם בורטזומיב וללידליומיד. מערכת הפעלה חציונית של 9 חודשים היא  שנראתה בדרך כלל עבור חולים דומים בהגדרות בסוף קו טיפול . בנוסף, היה שיעור גבוה של קונקורדנציה בין IRC -שימש לקביעת התגובה הראשונית והתקדמות,  לבין הערכת החוקרים לתגובות. למרות שיעור CRs (תגובה מלאה מחמירה) שהושג במחקר זה (0.4%) נראה נמוך, תגובות מלאות נדירות באוכלוסיות מהמטופלים עם מיאלומה נפוצה . זה עשוי להיות תוצאה של החשיפה של רוב המחקר הנוכחי לאוכלוסייה שבה כמעט כל החומרים המאושרים נגד מיאלומה נפוצה זמינים, במיוחד החומרים היעילים ביותר בורטזומיב וללידליומיד. יש לציין כי שיעורי CR (תגובה מלאה) גבוהים מאוד הושגו בניסויים שנערכו עם משטר מבוסס קרפילזומיב בחזית הגדרת מחלה, מתן תמיכה נוספת להשערה זו.

הן ה – ORR (נקודת הסיום העיקרית של היעילות( והן ה – PFS (הישרדות ללא התקדמות) הכללי הושפעו במידה רבה מהפרופורציה (36.5%) של החולים שהפסיקו את הטיפול במהלך שני מחזורי הטיפול הראשונים, כולל 22.9%  בגלל PD. באופן מעניין מעניין, תופעה זה נצפתה גם במחקר פיילוט שלב 2, PX-171-003-A0.26.  במקרה של PX-171-003-A1, זה היה כנראה בין היתר, כתוצאה מיישום תגובת ‘IMWG קריטריונים ותכנון מחקר הקורא ל -2 הערכות של תגובה מוקדמת ביום 15 של מחזור 1 ויום 1 של מחזור 2 (יום 29 של המחקר). הערכות התגובה המוקדמות נועדו לספק מדידה להערכת הזמן כדי להשיג תגובה ראשונה, אבל במחקר הדורש PD בעת הכניסה למחקר, זה אולי הוביל מוקדם מדי לקביעות של התקדמות המחלה במחזורים 1 ו -2, כמעט כל החולים חוו התקדמות מחלה מהירה כאשר הם נכנסו למחקר, ואת ההתקדמות הזאת לא ניתן לעצור על ידי קרפילזומיב   20 מ”ג / m2. כל החולים שהפסיקו את המחקר במהלך מחזור 1 ו -2 בגלל מחלה פרוגרסיבית הורשו לחפש טיפול אחר. במחקרים הבאים, תוקן המינון כדי להסלים את המינון של קרפילזומיב ביום 8 של מחזור 1 ולא לחכות עד יום 1 של מחזור 2 כדי לספק את החולה עם מינון גבוה של 27 מ”ג / m2. המינונים של Dexamethasone היו דומים בין המגיבים ללא מגיבים. יתר על כן, לא נצפה תגובה ל Dexamethasone מוגבר בקרב חולים, ולא היו ראיות להגדלת השימוש כפי שהיה בקרפילזומיב.

במחקר פיילוט  PX-171-003-A0 ב 20 מ”ג / m2 קרפילזומיב, השיגו ORR של 16.7% ו- CBR של 23.8% באותה אוכלוסיה חולה. ניתוח רב-משתנים המבוסס על כך ומחקרים אחרים הראו תגובה לכאורה למינון של קרפילזומיב בחולים עם מיאלומה נפוצה, עם מינון של 20 מ”ג / m2 בתחתית סף הטווח היעיל . ORR של 23.7% ו 37.0% CBR שהושג במחקר זה עם קרפילזומיב ב 27 מ”ג /  m2  תמך בתצפית זו. מחקרים מתמשכים ועתידיים המעריכים הסלמה קודמת עד 27 mg / m2 ביום 8 במקום במחזור 2, או מינון גבוה יותר של קרפילזומיב,  באמצעות לוחות זמנים של מינון מותאם, עשוי שהשפיעו על פרמטרים אלה של התגובה באוכלוסית חולים דומה.

השיעורים ומשך התגובה לקרפילזומיב לא היו מושפעת באופן משמעותי על ידי רוב גורמי המחלה בסיכון גבוה, כולל מצב ציטוגנטי שלילי, גיל, ושלב- ISS  שבו הישנות המחלות ומחלות אגרסיביות הן סימן ההיכר. למרות שהיו מגמות לכיוון שיעורי תגובה גבוהים יותר בחולים עם קו בסיס  ISS בשלב I ומין נקבה, 95% CIs חפיפה כמו עם גורמים אחרים, המעידים על חוסר מובהקות סטטיסטית. ממצאים אלה בולטים כאשר הם מציעים כי קרפילזומיב ניתן לשימוש באוכלוסיות חולים רחבה בזמן הישנות ונסיגה, כולל חולים עם ליקוי בכליות, הפרעות ציטוגנטיות שליליות וגיל מתקדם. מחקרים אחרים, כמו כן, יכולים לתמוך בשימוש של קרפילזומיב בחולים שנחשבים באופן מסורתי בסיכון גבוה יותר, כולל בעלי פגיעה משמעותית בכליות.

תופעות המטולוגיות נפוצות בחולים עם מיאלומה נפוצה קשה ופרוטוקול זה מותר לחולים להיכנס למחקר עם NCI-CTC שלב 2 אנמיה, נויטרופניה, וטרומבוציטופניה כמו מחקרים שלב 1 עם קרפילזומיב הראו השפעות מינימליות על פרמטרים אלה. למרות שאירועים המטולוגים אלה היו נפוצים עם טיפול בקרפילזומיב, הם היו לעתים רחוקות מוגבלים במינון וחומרתו נמוכה יחסית לכימותרפיה המקובלת.  טרומבוציטופניה הייתה חולפת ועקבית עם עיכוב פרוטאזום של ניצני טסיות שנצפו בנוסף לבורטזומיב, בנוסף, דיכוי מח עצם חמור היה נדיר והוא יכול להיות מנוהל על ידי הפרעה במינון או הפחתה ו / או גורמי גדילה. ציון משמעותי מבחינה קלינית 3 או 4 ציטופניות היו לעתים רחוקות וחולפות.

הטיפול ב- נוירופתיה היקפית היה נדיר, המתרחש ב -12.4% חולים בסך הכל, הרבה פחות מאשר עם תלידומיד ובאופן משמעותי טוב יותר מאשר 38% שנראה במחקר האחרון עם בורטזומיב  באופן תת עורי. עד 53% מהחולים שקיבלו בורטזומיב ו -70% מהחולים שקיבלו תלידומיד חווה PN מכל שלב, אשר מצטבר והוא עשוי להיות הגבלת מינון. ממצאים אלה נתמכים על ידי קרפילזומיב וחוסר בניוון מוחי במבחנה ופחות נוירוטוקסיטי במחקרים בבעלי חיים. שכיחות נמוכה של התחלה חדשה או של נוירופתיה היקפית מחמירה מעיד כי קרפילזומיב עשוי להיות נסבל יותר על ידי חולים שחוו בעבר נוירופתיה היקפית עם טיפולים אחרים לאנטימילומה.

תופעות לא המטולוגיות אחרות, כולל אירועי גסטרו פנימיים (כגון בחילות והקאות) ותסמינים עקביים (למשל, עייפות), אם כי תכופים, היו לעתים קרובות מתונים ולא טופלו. תופעות לוואי נוספות נפוצות מעוריי דאגה באוכלוסיות חולים, כגון פגיעה בכליות וכשל כלייתי חריף, התרחשו לעתים רחוקות היו בעיקר קלים עד בינוניים בחומרה. תופעות רציניות כמו אי ספיקת כליות חריפה, הרוב היו מיוחסים למחלה מבחינת ההתקדמות ורק 5 נחשבו כנראה או קרוב לוודאי קשורים ל קרפילזומיב. בניסויים חוצי-ניתוח של 526 מטופלים PX-171-003-A0, PX-171-003-A1, PX-171-004 ו- PX-171-005, אירועי כליות טיפוליים וכתוצאה מכך הפסקת הטיפול ב- קרפילזומיב היו נדירות.  קוצר נשימה מתון עד בינוני הופיע כשליש מהחולים, למרות שזה קרה לעתים קרובות מוקדם במהלך הטיפול או באופן ספונטני נפתרה ללא התערבות או היה לניהול בקלות עם 4 מ”ג של dexamethasone כמו premedication ו / או הפחתת מינון כאשר לא קשור למחלה הבסיסית, כגון זיהומים בדרכי הנשימה, אי ספיקת לב, או מחלת חסימת ריאות כרונית. האטיולוגיה המדויקת של האירועים הדיספניים נותרה להיות יותר מובנת. שיעור תופעות הלוואי נצפו במהלך המחקר לא היה גדול מהצפוי באוכלוסיית החולים עם מיאלומה נפוצה בשלב מתקדם, ולא היה גדול יותר ממה שנצפה בעבר במחקרים אחרים. זה עשוי להיות אפקט מחלקה  למעכבי פרוטאזום, כמו בורטזומיב שהיה קשור אליהם, זה יהיה נכון יותר עבור אלו אשר נחקרו במסגרת מחקרים אקראיים וגדולים יותר. מעניין, למרות שלקרפילזומיב ובורטזומיב מציגים פרופילים דומים לרעילות לב וכלי דם אצל בעלי חיים ב קרפילזומיב המינונים המקסימליים נסבלים, cardiotoxicity לא היה DLT בבני אדם עבור כל סם (נתונים Onyx על הקובץ). לא נצפתה רעילות מצטברת, כולל אירועי לב, עד 12 מחזורים במחקר, מה שמרמז כי קרפילזומיב ממושך לטווח ארוך של מיאלומה נפוצה עשוי להיות ריאלי.

לאחר השלמת 12 מחזורים של קרפילזומיב, 31 חולים המשיכו לתוך פרוטוקול הארכה PX-171-010 ו 10 נשארו על המחקר כמו של 12 יולי 2012. בנוסף, מתוך 9 חולים שבחרו לא להירשם ל ,PX-171-010 2 חולים המשיכו בתגובה ללא כימותרפיה חדשה. שני הממצאים הם נכבדים למדי להוכיח כי משטר ממושך של קרפילזומיב ללא רעילות מצטברת אפשרי, ולהדגיש כי טיפול בקרפילזומיב עלול להוביל להפוגה לטווח ארוך. תוצאות והשלכות נוספות ממחקר הארכה יוצג בפרסום עתידי.

לסיום, טיפול עם קרפילזומיב מייצר תגובות קליניות משמעותיות עם פרופיל בטיחות מקובל במטופלים שטופלו בעבר בטיפול מקדים עם הישנות למחלה. בהינתן מספר מוגבל של אפשרויות טיפוליות הזמינות לחולים עם שלב מתקדם של מיאלומה נפוצה והיעדר הסיכויים לסגת לאחר שימוש בחומר מסוים, יש צורך משמעותי באוכלוסיית חולים זו. פעילות של חומר יחיד קרפילזומיב, אפילו במינונים הנמוכים יותר שנבדקו באוכלוסייה זו, ולכאורה חוסר העמידות בחולים עם בורטזומיב ו immunomodulatory-refractory, מדגיש את הפוטנציאל לשימוש בקרפילזומיב בטיפול בחולים עם הישנות חוזרת של מיאלומה נפוצה. הסיכויים הנמוכים והחומרה המתונה של מיאלוסופפרסיה ונוירופתיה במחקר זה וניסיון קודם בשלב 1 עם קרפילזומיב מעודדים מאוד להציע את הפוטנציאל של שימוש בשילוב עם חומרי אנטימילומה יעילים אחרים ללא סיכון משמעותי ברעילות ונסיגה. המרכז המתמשך הבינלאומי ASPIRE , שלב 3 משווה לנלידומיד בתוספת מינון נמוך של dexamethasone עם או בלי  קרפילזומיב בחולים שקיבלו 1-3 משטרי טיפול מוקדמים עבור מיאלומה נפוצה. תוצאות מחקר זה ומחקרים מתמשכים אחרים צריכים לספק תובנה לשימוש אופטימלי של קרפילזומיב בכל החולים עם מיאלומה נפוצה.

מחקר שלב 2 של חומר יחיד קרפילזומיב (PX-171-003-A1) בחולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת ונשנית

קרפילזומיב הוא הדור הבא, מעכב פרוטאזום סלקטיבי, המוערך לטיפול במיאלומה נפוצה החוזרת ונשנית. בתווית פתוחה זו, מחקר שלב 2 יחיד  (PX-171-003- A1), חולים קיבלו חומר יחיד קרפילזומיב 20 מ"ג / m2 תוך ורידי פעמיים בשבוע ל 3 מתוך 4 שבועות במחזור 1, ולאחר מכן 27 mg / m2 עבור 12 או יותר מחזורים. נקודת הקצה הראשית הייתה שיעור התגובה הכולל (>תגובה חלקית). נקודות קצה משנית כללה שיעור תגובת תועלת קלינית (> תגובה מינימלית), משך תגובה,  הישרדות ללא התקדמות המחלה, באופן כללי הישרדות ובטיחות. בסך הכל 266 חולים היו מוערכים לבטיחות, 257 ליעילות, 95% היו חסינים לטיפול האחרון שלהם; 80% היו חסינים או לא סבילים הן והן ולנלידומיד. לחולים היה חציון 5 של  קווים קודמים של טיפול, כולל  בורטזומיב לנלידומיד, ותלידומיד. שיעור תגובה כולל היה 23.7% עם חציון תקופה של תגובה של 7.8 חודשים. חציון ההישרדות הכוללת היה 15.6 חודשים. ארועים שליליים (AEs) היו ניתנים לניהול ללא רעילות מצטברת. AEs נפוצים היו עייפות (49%), אנמיה (46%), בחילות (45%) וטרומבוציטופניה (39%). 33 חולים (12.4%) חוו נוירופתיה פריפרית, ציונים עיקריים 1 או 2. 33 חולים (12.4%) חוו נסיגה בגלל ארוע שלילי. תגובות עמידות ופרופיל סבילות מקובל זה באוכלוסיה המטופלת בכבדות מדגימה את הפוטנציאל של קרפילזומיב להציע תועלת קלינית משמעותית. מבוא מיאלומה נפוצה מאופיינת בצבירה לא תקינה של תאי פלזמה משובטים במח העצם. בארצות הברית בשנת 2012, יהיו כ -21,700 מקרים חדשים של המחלה ו10,710 מקרי מוות. המבוא של אימונומודולטורים (תלידומיד וללידליומיד) ואישור של מעכב פרוטאזום (בורטזומיב) שיפרו באופן משמעותי את אפשרויות הטיפול עבור חולים עם מחלה זו. כתוצאה מכך, שיעורי התמותה ירדו ושיעורי ההישרדות הכוללת  השתפרו בעשור האחרון. לעומת זאת, התגובות הן זמניות והרוב המכריע של החולים חווה הישנות, מה שמציין צורך בטיפולים יעילים יותר. פרוטאזום, נוכח בכל התאים, הוא חלק מן המערכת יוביקוויטין-פרוטאזום שמפחיתה את התאים הסלולאריים חלבונים. עיכוב פרוטאזומי מוביל לשיעורים גבוהים יותר אפופטוזיס אינדוקציה שמשמעותי במיוחד בתאים ממאירים. הפוטניאלי התרפויטי של מעכבי פרוטאזום אושר על ידי אישור של בורטזומיב לטיפול במיאלומה נפוצה ולימפומה תא המעטפת  קרפילזומיב (אוניקס תרופות) הוא מעכב פרוטאזום מהדור הבא שבאופן סלקטיבי ובלתי הפיך נקשר למטרה שלו, וכתוצאה מכך העיכוב מתמשך. קרפילזומיב...

295.00 

295.00 

סיוע בכתיבת עבודה מקורית ללא סיכונים מיותרים!

כנסו עכשיו! הצטרפו לאלפי סטודנטים מרוצים. מצד אחד עבודה מקורית שלכם ללא שום סיכון ומצד שני הקלה משמעותית בנטל.