מקצבי השעון הביולוגי

מחקר שעון ביולוגי

מקצבי השעון הביולוגי- פעילות-מנוחה ושינה-התעוררות בקרב מתבגרים ומבוגרים עיוורים.

למרות שאור מתקבל כקוצב הזמן הדומיננטי עבור גריפת וסנכרון המערכת היומית האנושית, קיימים דיווחים המראים כי כמה אנשים עיוורים לחלוטין מכוונים את הקצב הביולוגי למחזור 24 השעות הציעו כי גירוי שאינו נעשה בידיי אור עשוי להיות אפקטיבי לסנכרון היממה אצל בני האדם. חקרנו את דפוסי השינה והמנוחה של 22 משתתפים עיוורים (17 מתבגרים ו -5 מבוגרים) בתנאי הסביבה הטבעית שלהם. הפרעות שינה הוערכו באמצעות שלושה שאלונים ופעילות יומית נבדקה באמצעות מערכת ניטור פעילות (שעון פעילות) מבוגרים עיוורים הראו ירידה משמעותית בזמן השינה בפועל וביעילות השינה. בקרב קבוצת המבוגרים העיוורים ובקרב קבוצת המבוגרים המבוקרות, ההערכות האקט גרפיות של “זמן שהייה בשינה” ו”מדד הפיצול” עלו במידה ניכרת. היציבות של השעון הביולוגי הייתה דומה בקרב ארבע קבוצות הגיל, בעוד המבוגרים העיוורים והמבוגרים המבוקרים הראו ירידה משמעותית במשרעת היחסית. המחקר הנוכחי מציע כי לגיל עשויה להיות יותר השפעה על שינוי של מקצבי שינה-התעוררות, פעילות-מנוחה מאשר עיוורון.

מילות מפתח: עיוור; הפרעת שינה; שעון פעילות; גירויים שאינם נגרמים ע”י אור.

מבוא

אור משחק תפקיד חיוני בסנכרון המקצב ביולוגי האנושי, כגון שינה-התעוררות, טמפרטורה ומקצבים הורמונליים, אשר נוצרים על ידי קוצב אנדוגני(פנימי). אצל יונקים, הקוצב האנדוגני של השעון הביולוגי נמצא בגרעין העל-תצלובתי  (SCN)של ההיפותלמוס הקדמי. המידע הפוטיקלי (האורי) המועבר מן הרשתית דרך מערכת הרטינוהיפותלמי לגרעין הסופרכיאסמטי מספק את שינויי השלבים היומיים הדרושים כדי לשמור על כיוון 24 השעות ביממה ((Waver 1979. כתוצאה מכך, כמה נבדקים עיוורים מציגים מקצבים לא מסונכרנים ל24 שעות ביממה, כתוצאה מכישלון האור להגיע לגרעין העל-תצלובתי  (SCN)ולסנכרן את השעון ואת התפוקות שלו. בנוכחות אינדיקטורים אחרים, כגון רמזים חברתיים, חריגות בשעון הביולוגי לא מונעים מעיוורים מלהסתגל ללוח זמנים של 24 השעות, אף על פי שלעתים קרובות הם מתלוננים על קשיי שינה. (Zischinsky et al 1991, Sack and Lewy 1992; Sasaki et al 1992). לוקלי הראה שהפרעת שינה היא התלונה העיקרית בקהילת העיוורים. למעשה, נבדקים עיוורים מציגים פרקים של שינה טובה ואחריו פרקים של שינה גרועה ותנומות מוגזמת בשעות היום כאשר הקוצב פנימי נכנס ויוצא מפעולה לסירוגין מסנכרון 24 השעות ביממה (Lockley et al. 1999; Ancoli-Israel et al. 2003).
שעון הפעילות שימש כדי להעריך את מחזור השינה-התעוררות; זה כרוך בשימוש אקטומטר, שהוא מכשיר חישה תנועה הנלבש סביב פרק ​​כף היד (כמו שעון יד). אף על פי שהוא אינו מחליף את הפוליסומנוגרפיה, אקטגרפיה מציבה מקדם אמינות של 0.8-0.9 ומספקת אפשרות חסכונית יותר לאיסוף מידע לגבי מקצבי היממה כאשר נדרשים מספר ימי הקלטת נתונים. (Czeisler 1995; Littner et al. 2003). זה שימושי במיוחד במחקר של אנשים כגון ילדים הסובלים מנדודי שינה וקשישים שאינם מסוגלים לסבול שינה במעבדות ובפוליסומנוגרפיה. מטרת המחקר הנוכחי היא להעריך את השעון הביולוגי, מקצבי הפעילות היומית מול מנוחה ואת איכות השינה ב -22 נבדקים עיוורים.

שיטה

נבדקים

במחקר השתתפו 22 נבדקים עיוורים (17 תלמידים וחמישה מבוגרים). המתבגרים העיוורים (גיל ממוצע: 16.88 + 0.50 שנים) היו תלמידים המתגוררים בפנימייה. הנבדקים הבוגרים (גיל ממוצע: 44.4 + 1.2 שנים) חיו בבית. קבוצה מבוקרת של 22 נבדקים (17 תלמידים וחמישה מבוגרים) ללא מוגבלות ויזואלית הותאמו לקבוצת העיוורים לפי גיל, מיקום גיאוגרפי, רמת השכלה ופעילות מקצועית / אי-פעילות.
בית הספר לעיוורים הפעיל התרעה מרכזית אחת לבוקר והתרעה לפני השינה בימי חול. התלמידים התעוררו בשעה 7:00 בבוקר, אכלו ארוחת בוקר בשעה 07:30, ארוחת צהריים ב -12:30, ארוחת ערב בשעה 19:00, והלכו לישון ב -22:00, ואז האורות נכבו. לוח 1. מציג את מאפייני הקבוצה העיוורת. המתבגרים המבוקרים למדו בבית ספר מקומי והיו אחראים לשעון המעורר שלהם; זמן השינה וההתעוררות שלהם לא היו מבוקרים, אבל הם היו בערך כמו אלה של עיוורים. כמו כן, לוחות זמני הקורסים ופעילויות מחוץ לבית היו דומים. המחקר נערך בין דצמבר למרס (טמפרטורה חיצונית C10-228).  אישור מוסרי למחקר התקבל. נכללו רק גברים, כדי למנוע הפרעה משוערת בין המקצבים היומיים לבין מחזור השחלות. כל הנבדקים היו במצב בריאותי טוב, והוחרגו אם הם נטלו תרופות שינה, תרופות נוגדות דיכאון, בנזודיאזפינים, חוסמי או ברביטורטים, תרופות פסיכוטרופיות או אם הם עישנו. כל נבדק התבקש לעקוב אחר שגרת היומיום הרגילה של ערנות ושינה. הנבדקים המשיכו בפעילות האימונים הרגילה ובפעילויות בית הספר.

שאלונים
ההיקף של כל הפרעת שינה הוערך בראיון מובנה שכלל את מדד איכות השינה של פיטסבורג (PSQI), שאלון בוקר-ערב של הורן ואוסטברג וסקלת השינה של איפוורט.
טבלה 1. מאפייני נבדקים עיוורים.

לציון PSQI גלובלי יש טווח אפשרי של 0-21 עם ציון 5 המציין הפרעת שינה סובייקטיבית. הורן ואוסטברג בשאלון בוקר-ערב מדדו דפוסי שינה וערנות וזמנים מועדפים של ביצוע משימות בזמן ערות. סוגי ערב נחשבו בניקוד מתחת ל53 סוגי בוקר מעל ל64. סקלת השינה של אפוורט הוא שאלון שנועד למדוד ישנוניות בשעות היום, והוא יכול להיות מועיל באבחון הפרעות שינה. ציון של 10 או יותר נחשב “מנומנם”. ציון של 18 או יותר הוא “ישנוני מאוד”.
קבענו את קשיי השינה, בעיות לישון או לישון יותר מדי, בעיות בריכוז, הרגשת עייפות או מעט אנרגיה ומקור העיוורון של הפרט. נתונים אלה נאספו מתוך שאלון המטופל על ידי שירות של מחלקת נוירולוגיה בבית החולים של Gui De Chauliac והיו מבוססים על סולם השינה סטנפורד (Hoddes et al 1972).

אקטיגרפיה

פעילות יומית נבדקה במשך שבעה ימים באמצעות מערכת שעון ניטור הפעילות (קיימברידג נירוטק) תדירות המעקב, בכל רגע. האקטימטר הונח על פרק היד הלא דומיננטית. הפעילות של הנבדק וקצב השינה-התעוררות הוערכו על ידי שעון פעילות וניתוח השינה של” ‘קיימברידג’ נירוטק גרסה 5.32. תוכנה זו מחשבת: תקופות, פרמטר שינה, פרמטר פעילות, ניתוח של מקצבי שעון ביולוגי לא פרמטרי NPCRA)) הפרמטרים של השינה היו הזמן במיטה (משך הזמן בין זמן השינה לשעת התעוררות), הנחת השינה (הבדל הזמן ההירדמות לבין זמן ההתעוררות).
זמן שינה בפועל (הבדלי הזמנים בין השינה לבין זמנים של התעוררות לילית), שינה יעילה (זמן שינה 6 100 / זמן במיטה), זמן ההמתנה (הבדלי הזמנים בין שעת השינה לבין זמן ההרדמות), ומדד ליקוי לילה (אשר מתאר את פיצול השינה). NCPRA פרמטרים היו יציבות יומית בשעון הביולוגי (IS), הפרעות שעון הביולוגי(IV) טווח יחסי.(RA)היציבות היומית((IS מכמת את משתנים של הנבדק תוך ימים ספורים. זה נגזר על ידי נורמליזציה (עבור מספר הנתונים) את ערכי ה24 שעות ממבחן חי בריבוע(סוקולוב ובאשל 1978) ומשקף את חוזק המקצבים לסביבה יציבה “zeitgebers”. היציבות היומית(IS) משתנה בין אפס לרעש גאוס ואחד ליציבות מושלמת. הפרעות השעון הביולוגי(IV) נותן אינדיקציה של פיצול הקצב; אשר חושבה על ידי לקיחת היחס בין הנגזרת הראשונה הממוצעת בריבוע של הנתונים לבין השונות באוכלוסיית נתונים. הפרעת שעון ביולוגיIV)) גבוה עשויה להיות אינדיקציה של נמנום יום ו / או התעוררות בזמן הלילה. ערכי ההפרעות בשעון הביולוגי(IV) הם כמעט אפס עבור גל סינוס מושלם וכשניים עבור רעש גאוס (.(Witting et .(al. 1990, Van Someren et al 1999 הטווח היחסי(RA) של המקצב מחושב מ10 השעות הפעילות ביותר(M10) והחמש שעות הכי פחות פעילות (L5) בדפוס הממוצע של 24 השעות. M10 מייצג פעילות במהלך התקופה הפעילה ביותר של היום; מדד זה עשוי להיות מושפע מנמנום בשעות היום. L5 מייצג פעילות תנועתית בזמן התעוררות לילה בזמן השינה. התמרת פורייה מהירה (FFT). אפשרות זו מחלקת את התפלגות התדירות של אירועים עבור נתונים נבחרים. עליות על הצג מצביעים על מקצבי הפעילות.

ניתוח סטטיסטי

על מנת לבחון את ההשפעות העיקריות ואת האינטראקציה של גיל ועיוורון על השינה ביממה ומקצבים של מנוחה-פעילות, ניתוח דו-כיווני של השונות ( (MANOVAבוצע באמצעות סטטיסטיקת 6.0. במקרה ש- MANOVA זיהה גורם משמעותי, בעקבותיו הופעל ה- LSD post-hoc כדי להעריך את הייחודיות בין הקבוצות. רמה של p 5 0.05 נחשבה משמעותית.

תוצאות
ניתוח שינה

כפי שצוין בטבלה 2, שינויים משמעותיים נמצאו בשאלוני השינה (PSQI, Horne & Ostberg, and Epworth).
עבור PSQI מודל הMANOVA  הדו כיווני הניב הבדל משמעותי עבור גורם העיוורון.
[ F(1,40) ¼ 6.18, p 5 0.05]. No age effect [F(1,40] ¼ 3.08, p 4 0.05] and no
significant Age 6 Blindness interaction [F(1,40) ¼ 0.12, p 4 0.05] were found.
ללא השפעת גיל וללא אינטראקציית עיוורון משמעותית נמצאה בגיל שש. ניתוח פוסט הוק הראה רמות גבוהות של PSQI בקבוצות עיוורות. תלמידים עיוורים (BS) הראו PSQI גבוה בהשוואה לקבוצת התלמידים המבוקרת (CS) וקבוצת המבוגרים המבוקרת (CA)  p 5 0.01) בכל השוואה). ציוני השאלון של הורן ואוסטברג היו שונים בין ארבעת הקבוצות. רק מבוגרים עיוורים(BA) נחשבו לנבדקי סוג בוקר. ציוני השאלון של אפוורט הראו כי קבוצות עיוורים הראו יותר נמנומים בשעות היום מאשר בקבוצות המבוקרות. MANOVA הפיק הבדל משמעותי עבור גורם העיוורון F(1,40) ¼ 4.35, p 5 0.05]]. ללא השפעת גיל וללא גיל משמעותי X נמצאה אינטראקציית עיוורון משמעותית בגיל 6.
איור 1 מציג את האקטוגרם הגולמי של מבוגר עיוור, מבוגר מבוקר, מתבגר עיוור ומתבגר מבוקר. התלמידים פעילים יותר בהשוואה לקבוצות המבוגרים. זה מאושר באיור(טבלה) 2 אשר נותן את האקטוגרם לכל הנבדקים בכל קבוצה.

יתר על כן, מתבגרים הראו יותר פעילות בשעות היום (מתבגרים עיוורים 485.7 + 316 מתבגרים מבוקרים (410.2 + 160.8 בהשוואה למבוגרים (מבוגרים עיוורים 388.26 + 341.9, מבוגרים מבוקרים 365.92 + 58.48), אבל זה נשאר חסר משמעות ( p  > 0.05)..
מצאנו גם שהפעילות הלילית הממוצעת גבוהה יותר בקבוצת העיוורים מאשר בקבוצת הביקורת.
( p > 0.05). השפעות ללא גיל וללא עיוורון נמצאו בפרמטרים אלה (הנתונים אינם מוצגים).
כפי שמוצג בטבלה 3, פרמטרי השינה שונים באופן משמעותי בין ארבעת הקבוצות. ניתוח פוסט הוק הראה ירידה ניכרת “בזמן השינה בפועל”, “יעילות שינה” נמוכה יותר ו”זמן המתנה” ארוך יותר בקרב קבוצת המבוגרים העיוורת בהשוואה לקבוצות האחרות. (“זמן השינה בפועל”: P < 0.01,  שאר פרמטרי השינה P < 0.05 בכל השוואה) לא נמצא הבדל משמעותי בין קבוצות הביקורת. שינויים בולטים נמצאו במדד ה “פיצול” של השינה בארבעת הקבוצות (לוח 3). MANOVA הפיק השפעה משמעותית על גורם הגיל.  [F(1,40) ¼ 11.29, p 5 0.01]. לא נמצאה השפעת עיוורון. ניתוח פוסט-הוק הראה מדד פיצול מוגבר לשינה אצל נבדקים מבוגרים (עיוורים וביקורת) בהשוואה לנבדקים צעירים (p 5 0.05 בכל השוואה).

איור 1. אקטוגרמות של מבוגר עיוור, מבוגר ביקורת, סטודנט עיוור וסטודנט מבוקר נרשמו על ידי אקטיגרפי במשך שבעה ימים רצופים. הרישום החל בשעה 12:00 שעון לכל הנבדקים.

כפי שמוצג בטבלה 4, היציבות היומית בשעון הביולוגי IS)) נמצאה דומה בכל הקבוצות, אפקט האינטראקציה של העיוורון זוהתה רק בגיל 6 [ F(1,40) ¼ 4.47, p 5 0.05].  הטווח היחסי שונה משמעותית בין ארבעת הקבוצות. ניתוח פוסט-הוק חשף ירידה ניכרת בטווח היחסי לקבוצת המבוגרים העיוורת בהשוואה לקבוצות האחרות (p 5 0.01 בכל השוואה). למרות שרמת הפעילות הממוצעת של הנבדקים העיוורים הייתה גבוהה יותר מהנבדקים שנראו (טבלה 4), ההבדלים לא היו מובהקים סטטיסטית. כמו כן, לא נמצאו שינויים בולטים בFFT. במחקר זה נמצא כי (IV) דומה בכל הקבוצות, ללא השפעות גיל ועיוורון [F(1,40) ¼ 0.60, p 4 0.05] ו [F(1,40) ¼ 1.08, p 4 0.05] בהתאמה (נתונים לא מוצגים).

דיון

מחקרים קודמים הראו כי הנבדקים העיוורים סובלים מהפרעות שינה, ונחשב כי נבעו מחוסר יכולתו של השעון הביולוגי להתכוונן לאותות האור והחושך אצל עיוורים. דפוסי השינה, חריגות בדפוסיי השינה, מצב הרוח והביצועים הנחווים על ידי הנבדקים העיוורים אינם תוצאה פסיבית של שינה ירודה, אלא נקבעים על ידי תהליך אנדוגני(פנימי)

איור 2. פרופילים של פעילות ממוצעת בקרב מבוגרים עיוורים, מבוגרים מבוקרים, סטודנטים עיוורים וסטודנטים מבוקרים הנרשמו על ידי אקטוגרפיה במשך שבעה ימים רצופים. הרשומות החלו בשעה 12:00 שעון לכל הנבדקים.

המקדם חוסר שינה ושינה על פי השעון הביולוגי הפנימי, מבלי להתחשב בימים חבריים. לכמה עיוורים יש קצב יממה(שעון ביולוגי) אשר ”רץ חופשי” ומתנודד עם המחזור מעט יותר מ 24 שעות, כ 24.5 שעות, משקף את התקופה המהותית של SCN. למרות החשיפה לערות / שינה, מנוחה / פעילות, לוחות זמנים של אור / חושך רגילים, כמו גם רמזים חברתיים רגילים, המקצב של עיוורי “הרצים החופשיים” שונה מ 24 שעות.
במחקר הנוכחי התלוננו הנבדקים העיוורים על קשיי השינה שלהם, על פי שאלוני מדד איכות השינה של אפוורט ו-פטרסברג עם זאת, זה היה מפתיע כי “הזמן במיטה” “בממוצע על 7 שעות בכל ארבעת הקבוצות (נתונים שנקבעו על ידי אקטיגרפי, לא מוצג). מצאנו ירידה ניכרת ב ” זמן שינה בפועל ” ו”יעילות שינה ” כמו כן גדלה גם “שהיית השינה” בקרב עיוורים מבוגרים. באופן בולט ביותר, העלייה המשמעותית במדד פיצול השינה הצביע, באופן כללי, על שינה מקוטעת אצל המבוגרים העיוורים.  אנו מציעים כי מדד זה הוא פרמטר רגיש ואמין המתאר את השפעת הגיל על השעון הביולוגי של נבדקים עיוורים. תוצאה זו עולה בקנה אחד עם דיווחים קודמים, אשר הראו השפעה משמעותית של גיל על פרמטרים של שינה בריאה.

טבלה 3. הבדלים בין גיל לעיוורון במחזור השינה-היממה(ממוצע + סטיית תקן)

*P 5 .05 represents significance among groups.
**P 5 .01 represents significance among groups.
BS ¼ Blind students; CS ¼ Control students; BA ¼ Blind adult; CA ¼ Control adult
Age effect is abbreviated as A and Blindness effect as B.

היציבות היומית של השעון הביולוגי( ,( ISמדד המקביל בין השינה ל -24 שעות, הראה את הרמה הנמוכה ביותר בקרב המבוגרים העיוורים, אך כל הממצאים לא היו מובהקים סטטיסטית. זה עולה בקנה אחד עם חוסר שוני ביציבות היומית(IS) בין נבדקים צעירים ובין מבוגרים בריאים. יתר על כן, מצאנו כי הפרעות בשעון ( (IVאשר נותן אינדיקציה של פיצול הקצב, היה ללא הבדל בין ארבעת הקבוצות. תוצאה זו אינה עולה בקנה אחד עם ההשלכות של הונג אט אל. שדיווחו על השפעות רבות של גיל על הפרעות בשעון הביולוגי (IV). הם הבחינו בשינויים דרמטיים עם רמות גבוהות בהרבה בהפרעות בשעון הביולוגי(IV) (בגיל ממוצע של 68 + 6 שנים) והמבוגרים ביותר (83 + 4) בהשוואה לנבדקים צעירים (24 + 4) ו-בגיל העמידה (42 + 3). תוצאה זו מציעה כי במחקר הנוכחי, עדיין לא החלו הפרעות בשעון הביולוגי (IV) בקבוצת הגיל המבוגר (גיל ממוצע 44.4 + 1.2 שנים). יתר על כן, טווח היחסי מופחת נחשב לאחד השינויים הבולטים במקצבים היומיים עם ההזדקנות.Van Someren et al 1993 ). הירידה בפעילות בשעות היום והערות הלילית המוגברת של הנבדקים המבוגרים נראית בירידה של הטווח היחסי במקצביהם שהופיעו לאחר 50 שנים.  בדו “ח הנוכחי, נמצאה ירידה בטווח היחסי בקרב קבוצות המבוגרים (עם זאת, לא נמצאה שוני מובהק סטטיסטית בין שתי הקבוצות שנצפו: מבוגרים מבוקרים לעומת  סטודנטים מבוקרים). לכן אנו מציעים השפעה של גיל בהפחתת הטווח היחסי.

טבלה 4. שינויים הקשורים לגיל ושינויים בעיוורון בקצב הפעילות של שאר ימי השנה (ממוצע + סטיית תקן)

*P 5 .05 represents significance among groups.
**P 5 .01 represents significance among groups
BS ¼ Blind students; CS ¼ Control students; BA ¼ Blind adult; CA ¼ Control adult; IS ¼ interdaily
stability; RA ¼ relative amplitude.
Age effect is abbreviated as A and Blindness effect as B.

כבר דווח כי אורח חיים עשוי להשפיע על ארגון השעון הביולוגי בפיזיולוגיה ובהתנהגות. במחקר הנוכחי, רגילות באורח החיים (זמן עלייה למיטה, זמן התעוררות, הזמן במיטה) הושווה בין ארבעת הקבוצות. סטודנטים עיוורים התגוררו בחדר מעונות, שבו האורות והאורות היו בשליטת חוקי בית הספר. זה קצת שונה מתרבויות אחרות שבהן אין שליטה על זמן עלייה למיטה של התלמידים. תקופות העבודה והמנוחה היומית של הנבדקים המובגרים היו קבועות, רגילות. לכן, אנו מציעים שהשינויים של כמה מהשעונים הביולוגים ואת פרמטרי (מדדיי)המנוחה-פעילות אצל מבוגרים עיוורים נובעים בעיקר כתוצאה של ניוון המבנה והתפקוד של מערכת תזמון היממה במהלך ההזדקנות. הגרעין העל-תצלובתי ( (SCNהוא הקוצב העיקרי של המוח היונקי ומתאמים מקצבי שעון ביולוגי הורמונאליים והתנהגותיים. התנוונות של אלה אצל אנשים מבוגרים הינו גורם עיקרי לשינה הענייה שלהם ובהתחלשות מקצבי השעון הביולוגי בדפוסי המנוחה-פעילות שלהם. מתבגרים עיוורים שומרים על מקצבים נורמליים של 24 שעות; לא נמצא שום מחקר משמעותי על השפעת עיוורון על מעגלי שינה-שינה ופעילות-מנוחה. יתר על כן, התקופות הממוצעות של קצב הפעילות – מנוחה לא היו שונות בין ארבעת הקבוצות. הסבר אפשרי עשוי להיות סנכרון השפעות של גירויים שאינם פוטיים, במיוחד רמזים חברתיים, שנראים כחזקים מספיק בכדי להכניע ולכוון את מקצבי השעון הביולוגי של הנבדקים עיוורים שיתאים ל24 שעות. במחקר הנוכחי, מקצבי שעון הביולוגי של פעילות ושינה שנמדדו בתנאי סביבה טבעיים הראו שינויים הקשורים לגיל. הן מקצבי השינה והן מקצבי הפעילות הופכים לקטועים ומורכבים בקרב נבדקים מבוגרים בהשוואה למתבגרים. לא מצאנו כל השפעה של עיוורון על פרמטרים של שינה או פעילות.