Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome

תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית

תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית הינה תסמונת מורשת של סיכון לסרטן, המאופיינת על ידי מספר רב של בנות משפחה הסובלות מסרטן השד, סרטן השחלות, או שניהם. בהתבסס על ההבנה העכשווית לגבי המקור והטיפול בסרטן השחלות ולמען פשטות המאמר, סרטן השחלות מתייחס גם לסרטן החצוצרות וגם לסרטן ראשוני של הצפק. בדיקות קליניות גנטיות למציאת מוטציות גן מאפשרות זיהוי מדויק יותר של נשים הנמצאות בסיכון גבוה לסרטן שד וסרטן שחלות מורש. עבור אותן נשים, מדיניות הכוללת אסטרטגיה של סקירה ומניעה יכולה להפחית את הסיכון שלהן. רופאי מיילדות וגניקולוגיה ממלאים תפקיד חשוב בזיהוי וטיפול בנשים עם תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית. אם רופא מיילדות וגניקולוגיה או ספק טיפול גניקולוגי אחר חסר את הידע הדרוש או המומחיות בגנטיקה של הסרטן על מנת לייעץ למטופלת באופן הולם, יש לשקול הפניה ליועץ גנטי, גניקולוג או אונקולוג, או מומחה אחר לגנטיקה. כיום מתגלים יותר ויותר גנים המקנים סיכונים שונים לסרטן השד, סרטן השחלות, וסוגי סרטן אחרים, ומפותחות טכנולוגיות חדשות לבדיקות גנטיות. מאמר פרקטיקה זה מתמקד במוטציות הגנטיות העיקריות הקשורות לתסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית, BRCA1 ו- BRCA2, וידון בנוסף בקצרה בגנים קשורים אחרים.

רקע

BRCA1 ו- BRCA2

מוטציות קו גזע בגנים BRCA1 וב- BRCA2 (BRCA) אחראיות לרוב מקרי תסמונת סרטן השד ושחלה התורשתית. בערך 9-24% ממקרי סרטן השחלות האפיתלי וכ- 4.5% ממקרי סרטן השד נגרמים בשל מוטציות ב- BRCA1 ו- BRCA2. ה- BRCA1 נמצא בכרומוזום 17 ו- BRCA2 בכרומוזום 13. שני הגנים BRCA הינם גנים מדכאי גידולים הכוללים קוד חלבונים המשתתפים בתהליכי תיקון DNA. אנשים בעלי תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית יורשים אלל פגום אחד ב- BRCA1 או ב- BRCA2 מהאב או מהאם, אך הם בעלי אלל נוסף מתפקד. אם אותו אלל נוסף מפסיק לתפקד כתוצאה ממוטציה סומאטית, ייתכן ויתפתח סרטן. מצב זה נקרא “השערת שתי הפגיעות” (two-hit hypothesis).

מוטציות BRCA מייסדות

האומדן לגבי האוכלוסייה הכללית הוא כי בערך 1 מתוך 300 עד 1 מתוך 800 איש נושאים מוטציה ב- BRCA1 או ב- BRCA2. באוכלוסיות מסוימות, שנוסדו על ידי קבוצת אבות קדמונים קטנה, מוטציה ספציפית ב- BRCA1 או BRCA2 עלולה להתרחש לעתים קרובות יותר, והיא מוכרת לרוב בתור מוטציית מייסד (founder mutation). מוטציות מייסד אלו ב- BRCA1 או ב- BRCA2 זוהו בין היתר אצל יהודים אשכנזים (מזרח ומערב אירופה), קנדים צרפתים, ואיסלנדים. באופן רלוונטי יותר לפרקטיקה הקלינית בארצות הברית, האומדן הוא כי 1 מכל 40 יהודים אשכנזים נושא אחת משלושת מוטציות המייסד ב- BRCA1 או ב- BRCA2. מוטציות BRCA1 ו- BRCA2 נמצאו בנוסף אצל אנשים מרקע אתני מגוון, כולל היספאנים, אפרו-אמריקאים ואסיאתים.

מוטציות אחרות של תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית

בנוסף ל- BRCA1 ו- BRCA2, קיימים גנים נוספים האחראיים לתסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית. ייתכן וגנים נוספים אלו אחראיים ללמעלה מ- 25% מהסיכון לסרטן שחלות תורשתי. למרות שסקירה מקיפה של כל גן אינדיבידואלי היא מעבר להיקף של מאמר זה, ייתכן וחולים שנמצאו אצלם וריאציות פתוגניות בגנים קשורים אחרים (טבלה 1) יכולים להפיק תועלת מאסטרטגיות הפחתת סיכון לסרטן השד, סרטן השחלות או שניהם. ההנחיות של ה- National Comprehensive Cancer Network (NCCN) מתעדכנות באופן שנתי ויכולות לשמש כהפניה עדכנית.

סיכון לסרטן השד

הסיכון המוערך לחלות בסרטן השד אצל נשים עם מוטציה ב- BRCA1 או ב- BRCA2 הוא 45-85% עד גיל 70. ניתוח-מטא של 10 מחקרים שכללו 1641 נשאים מארצות שונות חישב סיכון מצטבר ממוצע לסרטן השד של 57% עבור נשאיות מוטציית BRCA1 ו- 49% עבור נשאיות BRCA2. עבור נשאיות מוטציות BRCA עם סרטן השד, הסיכון האקטוארי לפתח בנוסף סרטן שחלות בעשור הקרוב היה 12.7% עבור BRCA1 ו- 6.8% עבור BRCA2.

סוג סרטן השד עשוי גם הוא להשתנות בהתבסס על סוג מוטציית ה- BRCA. לדוגמא, אישה עם סרטן שד תלת-שלילי (כלומר שלילי לקולטן אסטרוגן, שלילי לפרוגסטרון, ושלילי ל- ERBB2 (ידוע גם כשלילי ל- HER2/neu)) היא בעלת סיכוי של 10-39% למוטציה ב- BRCA1 או ב- BRCA2, כשהסבירות הגבוהה יותר היא ל- BRCA1. זאת בניגוד לסוגי סרטן השד המאובחנים אצל נשים עם מוטציות BRCA2, שלעתים קרובות יותר מתאפיינות כחיוביות לקולטני אסטרוגן וקולטני פרוגסטרון.

סיכון לסרטן השחלות

עבור אישה עם מוטציית BRCA1, הסיכון לסרטן השחלות (כולל סרטן החצוצרות וסרטן צפק ראשוני) הוא כ- 39-46% עד גיל 70. עבור אישה עם מוטציית BRCA2, הסיכון לסרטן שחלות עד גיל 70 הוא 10-27%. סרטן שחלות הקשור למוטציות BRCA1 ו- BRCA2 הוא בדרך כלל בדרגה גבוהה והא בעל פנוטיפ היסטולוגי ייחודי שהוא בעיקרו נסיובי או אנדומטריואידי. אישה עם סרטן שחלות בדרגה גבוהה היא בעלת סיכוי של 9-24% לשאת מוטציית קו גזע ב- BRCA1 או BRCA2. סרטן מוקינוס וגידולים גבוליים בשחלות ככל הנראה אינם חלק מספקטרום הגידולים הקשורים ל- BRCA.

קיימים נתונים הולכים וגדלים התומכים בכך שהחצוצרות הן אתר המקור עבור אחוז גדול של מקרי סרטן נסיובי מדרגה גבוהה הקשור ל- BRCA. מחקרים פתולוגיים רבים שעסקו בחצוצרות והשחלות של נשים עם מוטציות BRCA1 ו- BRCA2 שעברו כריתת חצוצרות ושחלות מניעתית לצורך הפחתת סיכון, זיהו מקרים של סרטן מיקרוסקופי בדרגה גבוהה שמוקמו בעיקר בחצוצרות ומקרים של ממצאים טרום-סרטניים בחצוצרות. ממצאי נגעים סמויים אלו מתגלים בתדירות גבוהה יותר כאשר כריתת החצוצרות והשחלות המניעתית נדחית לגיל מאוחר יותר, ונשים הנושאות ממצאים אלו הן בעלות סיכון גבוה יותר לפתח קרצינומת צפק לאחר מכן.

טבלה 1: מוטציות גנטיות הקשורות לתסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית. משמאל: גן, סיכון לסרטן השד, סיכון לסרטן שחלות, סיכוני סרטן אחרים. Increased – מוגבר.  No increased risk – ללא סיכון מוגבר. Insufficient evidence – אין ראיות מספקות. Sex cord stromal tumors – גידולים סטרומליים ב- sex cords. Prostate – ערמונית. Melanoma – מלנומה. Pancreas – לבלב. Stomach  – קיבה. Colon – המעי הגס. Uterine – רחמי. Renal pelvis – אגן הכליה. Small bowel– המעי הדק. Cowden syndrome – תסמונת קאודן. Peutz-jehger syndrome – תסמונת פוטס-ייגר. Li-fraumeni syndrome – תסמונת לי-פראומני.

סיכון לסוגי סרטן אחרים

חולים עם מוטציות BRCA נושאים בנוסף סיכון לסוגי סרטן אחרים (אם כי קטן יותר בהשוואה לסרטן השד וסרטן השחלות), כולל סרטן הערמונית, סרטן הלבלב, מלנומה, וסרטן הרחם. נשאי מוטציית BRCA2 הם בעלי סיכון גבוה פי שלוש ועד 7% סיכון במשך החיים לחלות בסרטן הלבלב. בנוסף, נשאי מוטציית BRCA2 הם בעלי סיכון מוגבר לחלות במלנומה, ונשאים גברים הם בעלי סיכון מוגבר לחלות בסרטן הערמונית. קיים מחקר מתמשך העוסק בסיכון המשמעותי (הקטן אמנם) האפשרי לחלות בסרטן הרחם. חלק מהמחקרים שנערכו עד היום לא הראו סיכון מוגבר, בעוד שאחרים כן הראו סיכון כזה, במיוחד של היסטולוגיה בדרגה גבוהה אצל נשאיות מוטציית BRCA1 (לדוגמא, סרטן רירית הרחם מסוג סרוס-פפילרי).

שיקולים קליניים והמלצות

מי מועמד לקבלת ייעוץ גנטי לגבי תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית?

ייעוץ גנטי מומלץ עבור כל הנשים הסובלות מסרטן שחלות אפיתלי (כולל סרטן חצוצרות וסרטן ראשוני של הצפק) ועבור נשים עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד או סרטן שחלות. הערכת הסיכון של תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית צריכה להיות חלק שגרתי של פרקטיקת הילודה והגניקולוגיה. הערכת הסיכון הראשונית צריכה לכלול היסטוריה רפואית אישית והיסטוריה משפחתית. לכל הפחות, הערכה זו צריכה לכלול היסטוריית סרטן אישית והיסטוריית סרטן משפחתית הכוללת קרובים מדרגה ראשונה ושנייה משושלת האב והאם, תיאור של סוג הסרטן הראשוני, גיל ההופעה הראשונה, ותיאור שושלת קרוב המשפחה (מצד האב או האם). בנוסף, הרקע האתני של המטופלת יכול להשפיע על הסיכון הגנטי שלה; כך, הבנת רקע זה היא רלוונטית לאומדן הנטייה המולדת של המטופלת לסבול מתסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית.

הקולג’ האמריקאי למיילדות וגניקולוגיה והאגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית פרסמו הנחיות לגבי הפרטים שצריכים להיכלל בהיסטוריית הסרטן המשפחתית. כאשר אומדים היסטוריה משפחתית, חשוב לזכור כי גנים הנושאים נטייה מולדת לסרטן השד וסרטן השחלות, סרטן החצוצרות וסרטן ראשוני של הצפק יכולים לעבור גם מהאב וגם מהאם. לפיכך, יש לקבוע גם את ההיסטוריה המשפחתית של צד האב. אימוץ יכול להגביל את פרשנות השושלת, וכריתת חצוצרות וכריתת רחם בגיל צעיר אצל בנות משפחה רבות יכולה להסוות נטייה מורשת לסרטן גניקולוגי. בנוסף, היכולת לאמוד סיכון לסרטן השד הינו מוגבל אצל משפחות עם נשים מעטות. נשים השייכות לקבוצות בעלות סיכון גבוה, עם שיעור גבוה יותר של מוטציות BRCA (לדוגמה אשכנזים, קנדים צרפתים ואיסלנדים) צריכות להיות בעדיפות להפניה לייעוץ גנטי.

ההנחיות של הקולג’ האמריקאי לגנטיקה וגנומיה רפואית, האגודה הלאומית לייעוץ גנטי, ה- NCCN, והאגודה לאונקולוגיה גניקולוגית, מספקות קריטריונים קליניים ספציפיים על מנת לסייע לספקי טיפול רפואי לקבוע אילו מטופלים יפיקו תועלת כתוצאה מייעוץ גנטי. הקריטריונים הם זהים בכל ההנחיות ומפורטים ב- box 1. מודלי ריבוד של הסיכון המשפחתי יכולים גם הם לשמש בסקירת הסיכון הראשונית למציאת סרטן הקשור ל- BRCA. כלי אומדן סיכון קצרים אלו נועדו בעיקר לשימוש על ידי מומחים שאינם עוסקים בגנטיקה על מנת לסייע בהפניות של מטופלים לקבלת אומדן סיכונים גנטיים נרחב יותר. חלק מהמודלים עברו הערכה על ידי הצוות האמריקאי לשירותים מניעתיים והסוכנות לחקר ואיכות הטיפול הרפואי, אך אין כיום ראיות מספקות המאפשרות להמליץ על מודל סיכון ספציפי או סף סיכון ספציפי להפניה.

באילו סוגיות יש לעסוק בעת הייעוץ הגנטי?

מומלץ לפנות לייעוץ גנטי לפני תחילת הבדיקות הגנטיות והוא ניתן לביצוע על ידי רופא מיילדות וגניקולוגיה (או ספק טיפול גניקולוגי אחר) המומחה לגנטיקה של סרטן, או על ידי יועץ גנטי. ייעוץ גנטי הקודם לבחינה כולל:

* אילן יוחסין מפורט (או ניתוח קרובים)

* הערכת סיכונים לקביעת זכאות לבדיקות גנטיות וזיהוי מועמדים מקרב המשפחה בכדי להמשיך בבדיקות הגנטיות

* הליך הסכמה מודעת, הכולל יידוע המטופלת לגבי היתרונות, הסיכונים, המגבלות והתוצאות האפשריות של הבדיקות הגנטיות, ולגבי הסוגיות הפרקטיות והאתיות הקשורות בגילוי או הסתרת התוצאות מבני המשפחה.

הייעוץ לאחר הבדיקות כולל דיווח ופירוש התוצאות ודיון לגבי המשך הטיפול, הכולל אפשרויות כמו סקירה אינטנסיבית והתערבות מפחיתת סיכון.

קיימים מספר מודלי סיכון מקוונים זמינים המאפשרים לאמוד את סיכויי האישה לחלות בסרטן השד, סרטן גניקולוגי או שניהם, ולסייע בזיהוי נשים המועמדות לבדיקה גנטית, סקירת סרטן אינטנסיבית, ופעולות מפחיתות סיכון. מודלים אלו כוללים את BRCAPRO, Tyrer-Cuzick או IBIS, ו- BOADICEA. פותחו שני מודלי ניבוי סיכון נוספים עבור סרטן שחלות. מודלים אלו כוללים גורמי סיכון מולדים ובלתי מולדים כמו ההיסטוריה המשפחתית של סרטן שד ושחלות, גיל הופעת המחזור הראשון, שימוש בגלולות למניעת הריון, היסטוריה של קשירת חצוצרות, גיל תחילת מנופאוזה, וטיפול הורמונאלי בגיל המעבר.

יש לדון בתוצאות האפשריות של הבדיקה הגנטית כחלק מהייעוץ הגנטי הקודם לבחינה (box 2). דיון זה כולל את האפשרות של וריאציות בעלות חשיבות בלתי ידועה, שהן אבנורמליות גנטיות שחשיבותן הקלינית עבור הנבדק ובני משפחתו אינה ברורה דיה. כאשר עוסקים בייעוץ גנטי, העוסקים בתחום צריכים להנהיג הליך לפיו מיידעים את המטופלים במידה ומשתנה בעל חשיבות בלתי ידועה עובר סיווג מחדש. הייעוץ הגנטי יכול לכלול בנוסף דיון לגבי ההשלכות הפסיכולוגיות, המשפחתיות והשלכות הקשורות ברבייה הנובעות מתוצאות הבדיקה. ההשפעות הפסיכולוגיות השליליות האפשריות להן עלולה לגרום הבדיקה הגנטית כוללות דאגה מוגברת וחרדה לגבי סרטן השד עבור נשים עם תוצאות חיוביות או בלתי ודאיות. ייתכן והמטופלות יחושו מתח ומצוקה לגבי חשיפת התוצאות בפני בני משפחתן. מידע כתוב יכול לסייע למטופלים לחלוק מידע עם קרוביהם לגבי הסיכונים הגנטיים האפשריים שלהם. מכיוון שתוצאה חיובית יכולה להשפיע על בני המשפחה, כל ספקי הטיפול הגניקולוגי יכולים למלא תפקיד בקידום החינוך, ההפניה והבדיקה של בני המשפחה של המטופלים – ידוע גם בתור בדיקות “מפל” (cascade).

הייעוץ הגנטי יכול לכלול בנוסף דיון לגבי השלכות אחרות של הבחינה הגנטית, כמו עלויות, פרטיות וכיסוי ביטוחי. ל- Medicare וחברות ביטוח אחרות יש קווים מנחים הנוגעים לכיסוי בדיקות גנטיות, וכל אדם המעוניין בבדיקות גנטיות נדרש להבין את הבדיקות הזמינות השונות ואת דרישות הכיסוי הביטוחי. אספקט חשוב נוסף של הייעוץ הגנטי הוא דיון לגבי החקיקה הקיימת הנוגעת לאפליה גנטית ופרטיות המידע הגנטי. החוק הפדראלי למניעת אפליה על בסיס מידע גנטי מ- 2008 מגן על בני אדם מפני אפליה בריאותית ותעסוקתית המבוססת על מידע גנטי. במדינות רבות יש בנוסף חוקים המספקים הגנה דומה. חוקים אלו אינם נוגעים לצורות ביטוח אחרות, כמו ביטוח חיים או נכות.

סוגיות קליניות ואתיות נפוצות אחרות הנוגעות לייעוץ גנטי ובדיקות גנטיות בטיפול גניקולוגי מוצגות ב- Genetic Toolkit, מאמץ משותף של האגודה לאונקולוגיה גניקולוגית, הקולג’ האמריקאי למיילדות וגניקולוגים, האגודה הלאומית לייעוץ גנטי, Bright Pink, ו- Facing Our Risk of Cancer Empowered (FORCE). האתר של הקולג’ האמריקאי למיילדות וגניקולוגים מספק הנחיות נוספות ומידע לגבי הסוגיות הקליניות והאתיות הקשורות לבדיקות גנטיות במקצועות הגניקולוגיים.

איזו גישה יש להציע בנוגע לבדיקות גנטיות?

מומלץ לערוך בדיקות גנטיות כאשר אומדן הסיכונים המפורט המתבצע כחלק מהייעוץ הגנטי מצביע על נוכחות של תסמונת סרטן תורשתית שעבורה זוהו גנים ספציפיים, וכאשר סביר כי תוצאות הבדיקה ישפיעו על הטיפול הרפואי. בדיקות גנטיות אינן מתאימות עבור כל מטופל המופנה לייעוץ גנטי, ולא כל מטופל שמוצעת לו בדיקה גנטית יבחר לפעול לפי המלצה זו.

שתי האפשרויות העיקריות לבדיקה גנטית של תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתית הן בדיקת מוטציות BRCA ובדיקת פאנל מולטי-גנטית הכוללת BRCA ומוטציות גנטיות אחרות. בחירת אסטרטגיית הבדיקות תלויה בשאלה האם קיימת מוטציה ידועה במשפחה. במידה והדבר אפשרי, כל בדיקה גנטית צריכה להתחיל בבן המשפחה המושפע מסרטן, שייתכן וסובל מהופעה מוקדמת של סרטן השד, סרטן שחלות או סרטן אחר הקשור ל- BRCA (לדוגמא סרטן הלבלב, מלנומה, או תסמינים מוקדמים של סרטן הערמונית), מכיוון שכך ניתן לספק את התשובה הטובה ביותר האם הסרטן במשפחה נגרם בשל מוטציה גנטית ידועה. במידה ולא ניתן לבצע בדיקה באותו אדם, ייתכן וניתן לבצע בדיקה של בן המשפחה המושפע מסרטן הקרוב ביותר, תוך התחשבות בכך שתוצאה גנטית שלילית במצב כזה עלולה שלא לספק מידע רלוונטי.

בדיקת מוטציות BRCA

בדיקת מוטציות BRCA כוללת בדיקת אתר-בודד, בדיקת מוטציות ממוקדת בריבוי אתרים, ריצוף גנטי מקיף, ובדיקת ארגון מחדש של BRCA. אם מזוהה מוטציית BRCA ספציפית אצל אדם מושפע, ניתן להמליץ על בדיקת אתר-בודד עבור בני המשפחה לשם מציאת המוטציה הגנטית הספציפית שכבר זוהתה (כלומר “בדיקה מנבאת”). עבור נשים השייכות לקבוצות אתניות וגיאוגרפיות הנמצאות בסיכון למוטציות מייסד, אך אין להן היסטוריה אישית או משפחתית של סרטן שד או שחלות, ניתן לבצע בדיקות ממוקדות בריבוי-אתרים לשם מציאת מוטציות משותפות, כשבדיקה כזו היא זולה יותר מאשר בדיקת ריצוף מלאה. הבדיקות הגנטיות התפתחו במשך השנים כך שייתכן ומטופלים שעברו בדיקות BRCA גנטיות לפני הבדיקות השגרתיות של ארגון BRCA מחדש יאלצו להיבדק שוב או לעבור הערכה מחודשת.

בדיקת פאנל מולטי-גנטית

ההתקדמות הטכנולוגית בריצוף גנטי הובילו לכך שניתן לערוך ריצוף מקביל של גנים מרובים במהירות רבה יותר ובעלות נמוכה יותר מאשר בעבר. המטרה של בדיקות פאנל היא למקסם את מציאת המוטציה הגנטית הפעילה (כלומר, ממצאים המשפיעים על המשך הטיפול הרפואי) (טבלה 1). חברות רבות מציעות כיום בדיקות פאנל גנטיות עבור גנים הקשורים בסרטן עם קומבינציות של גנים העשויים להיות קשורים לסוגים ספציפיים של סרטן (לדוגמא שד-שחלה, גניקולוגי, המעי הגס, הלבלב והכליות).

בדיקת פאנל מולטי-גנטית עשויה להיות יעילה כאשר יותר מגן אחד עשוי להיות קשור לתסמונת סרטן תורשתית או כאשר למטופל יש היסטוריה אישית או משפחתית שהיא עקבית עם נטייה מולדת לסרטן, אך בדיקת הגן הבודד לא זיהתה משתנה פתוגני. בדיקות פאנל מולטי-גנטיות צריכות להיות מוצעות על ידי ספק טיפול רפואי בעל מומחיות לגנטיקה של הסרטן ולאחר ייעוץ גנטי וקבלת הסכמה מודעת. למרות שמוטציות ב- BRCA1 וב- BRCA2 אחראיות לרוב המקרים של סרטן שד ושחלות תורשתי, נמצאו גם גנים אחרים הקשורים לתסמונת תורשתית זו (טבלה 1), ותוצאות המראות מוטציות בגנים אלו עשויות להשפיע על הייעוץ הרפואי בנוגע לסקירות ופעולות מפחיתות סיכון.

שיקול חשוב הנוגע לבדיקת פאנל מולטי-גנטית היא המורכבות הגבוהה ואי הוודאות של התוצאות, וכיצד עובדה זו משפיעה על פרשנות התוצאות, הייעוץ והמשך הטיפול. מכיוון שבדיקות פאנל כוללות בדיקה בו-זמנית של גנים מרובים ויכולה לכלול גנים המעבירים סיכון בינוני או בלתי וודאי, קיימת סבירות גבוהה למציאת משתנים בעלי חשיבות בלתי וודאית שלגביהם קיימים נתונים מעטים בלבד (או שלא קיימים כלל נתונים) הנוגעים לסיכון לסרטן, היכולים לסייע בהנחיית המשך הטיפול. ספקי טיפול רפואי הממליצים על בדיקות פאנל מולטי-גנטיות אלו צריכים להיות מוכנים להנחות את המטופלים שלהם באופן תואם ולהודיע להם במקרה שמשתנים כלשהם מסווגים מחדש.

איזה ייעוץ יש להעניק לנשים עם מוטציות ב- BRCA1 או BRCA2 על מנת להפחית את הסיכון לחלות בסרטן השחלות?

האסטרטגיות הנוכחיות להפחתת הסיכון לחלות בסרטן השחלות (כולל סרטן החצוצרות) אצל נשים הנמצאות בסיכון גבוה עם מוטציות BRCA מזיקות ידועות כוללות סוכנים מפחיתי סיכון וניתוח.

סקירה

אצל נשים עם מוטציות BRCA או שיש להן היסטוריה אישית או משפחתית של סרטן שחלות, לא מומלץ לנקוט בסקירה שגרתית של סרטן השחלות עם מדידה של רמות נסיוב CA 125 או אולטראסונוגרפיה טרנס-ואגינלית. אולטראסונוגרפיה טרנס-ואגינלית או מדידת רמות נסיוב CA 125 יכולות להיות מעשיות עבור מעקב קצר טווח אצל נשים הנמצאות בסיכון גבוה לסרטן השחלות החל מגיל 30-35 עד שהן יבחרו לנקוט בכריתת שחלות וחצוצרות מניעתית דו-צדדית, שהיא ההתערבות המוכחת היחידה המפחיתה מקרי מוות כתוצאה מסרטן השחלות. טרם הוכח כי הליכי הסקירה הזמינים (מדידת נסיוב CA 125 ואולטראסונוגרפיה טרנס-ואגינלית) מפחיתים את שיעור התמותה או מגבירים את שיעור ההישרדות אצל אוכלוסיות הנמצאות בסיכון גבוה לחלות בסרטן השחלות.

השכיחות הנמוכה של סרטן שחלות והסבירות הגבוהה של תוצאת סקירה חיובית המובילה להערכה ניתוחית פולשנית ובלתי נחוצה הינם מכשולים הנוכחים כיום בתוכניות סקירה של סרטן השחלות בקרב נשים עם סיכון מורש. המבדק הגדול ביותר שנערך עד היום אצל נשים בסיכון גבוה (מחקר UK-FOCSS 2017, United Kingdom Familial Ovarian Cancer Screening Study) עקב אחרי נשים עם סקירת רמות CA 125 (תוך שימוש באלגוריתם סיכון לסרטן שחלות) כל 4 חודשים ואולטראסונוגרפיה טרנס-ואגינלית שנתית. המחקר עודד ניתוחים מפחיתי סיכון. מקרי סרטן שהתגלו במהלך מבדק הסקירה של UK-FOCSS היו לרוב בשלב מוקדם בהשוואה למקרי סרטן שאובחנו יותר משנה אחת לאחר שהסקירה הסתיימה. מספר משמעותי של מקרי סרטן זוהו במהלך ניתוח מפחית סיכון. לא ניתן היה לבצע ניתוח של שיעור ההישרדות. החוקרים הסיקו כי סקירה יכולה להוות אפשרות עבור נשים הנמצאות בסיכון גבוה לסרטן שחלות המעדיפות שלא לנקוט בכריתת שחלות וחצוצרות מניעתית. נדרש מחקר נוסף על מנת לזהות סמני נסיוב טובים יותר ואלגוריתמי סקירה משופרים על מנת לשפר את ערך הניבוי החיובי והשלילי של הבדיקות.

סוכנים מפחיתי סיכון

סקירה מערכתית גדולה וניתוח-מטא הוכיחו הפחתת סיכונים לאחר שימוש משולב באמצעי מניעה הורמונאליים, במיוחד אצל נשאי BRCA. ההפחתה לאחר שנה אחת של שימוש נאמדה כ- 33-80% עבור BRCA1 ו- 58-63% עבור BRCA2. בהתחשב בכמות הגדולה של היתרונות הפוטנציאליים (לדוגמא הפחתת הסיכון לחלות בסרטן שחלות וסרטן הרחם, מניעת הריון, הסדרת המחזור), יהיה זה מומלץ לנשים עם מוטציות BRCA1 ו- BRCA2 להשתמש בגלולות מניעה, ושימוש בפרופילקסיס גם הוא סביר. למרות שקיימים דיווחים סותרים בספרות לגבי השפעתן של גלולות מניעה על הסיכון לסרטן השד, ניתוח-מטא שנערך לאחרונה הראה כי אין סיכון מוגבר ברור לסרטן השד אצל נשאיות מוטציות BRCA שהשתמשו בגלולות.

ניתוח מפחית סיכון

כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון

האסטרטגיה היעילה ביותר להפחתת סיכון לסרטן שחלות עבור נשים עם מוטציות BRCA ידועות הייתה ונותרה כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון (הסרת השחלות והחצוצרות בשלמותן). יש להציע לנשים עם מוטציותBRCA או הנושאות מוטציה מזיקה פעילה אחרת היכולה להוביל לסרטן שחלות כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון. ההנחיות הנוכחיות של NCCN ממליצות כי יש לשקול כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית גם עבור נשאיות של BRIP1, RAD51C, ו- RAD51D בגילאי 40-45 וכי יש לשקול כריתת רחם יחד עם כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית עבור נשים עם תסמונת לינץ’.

תוצאות הניתוח-מטא מראות כי כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון מורידה את הסיכון לחלות בסרטן שחלות, סרטן חצוצרות או סרטן הצפק בכ- 80% אצל נשים עם מוטציות ידועות ב- BRCA1 ו- BRCA2. בנוסף, כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון נמצאה כמובילה לירידה כללית בתמותת נשים עם מוטציות BRCA1 או BRCA2. ההשפעות השליליות של כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון כוללות תסמינים של מנופאוזה מוקדמת (לדוגמא תסמינים וזומוטוריים ותפקוד מיני ירוד) וסיבוכים כתוצאה מניתוח (זיהומים, פרפורציה בשלפוחית השתן, חסימות במעי הדק, ופרפורציה ברחם).

ניתן לתזמן את כריתת השחלות והחצוצרות באופן אינדיבידואלי בהתבסס על המוטציה הגנטית הספציפית, רצונה של המטופלת ללדת שוב, וההיסטוריה המשפחתית. בדרך כלל, כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון מומלצת בגילאי 35-40 עבור נשאיות של BRCA1 עם הסיכון הגבוה ביותר לסרטן שחלות במשך החיים, בעוד שנשים עם BRCA2 יכולות לשקול לדחות את הניתוח עד גיל 40-45 בשל הופעה מאוחרת יותר של סרטן השחלות. סרטן שחלות יאובחן אצל פחות מ- 2-3% מהנשים עם BRCA1 או BRCA2 לפני גיל 40. עבור נשים עם מוטציות BRCA1, הסיכון לסרטן שחלות עולה באופן חד לאחר גיל 40, כאשר 10-21% מנשאיות מוטציות BRCA1 מפתחות סרטן שחלות עד גיל 50. הסיכון לסרטן שחלות טרום-מנופאוזה הוא נמוך בהרבה אצל נשאיות מוטציות BRCA2, כשלא יותר מ- 3% מנשאיות מוטציות BRCA2 חולות בסרטן שחלות עד גיל 50. בהתחשב בהבדלי התזמון של הסיכון לסרטן שחלות, יש לשקול ייעוץ שונה למטופלות עם מוטציות BRCA1 בהשוואה לנשאיות של מוטציות BRCA2. עם זאת, נשים עם מוטציות BRCA2 הן בעלות סיכוי של 26-34% לחלות בסרטן השד עד גיל 50, והיעילות המקסימאלית של כריתת שחלות לשם הפחתת סיכון לחלות בסרטן השד מושגת ככל שכריתת השחלות מתרחשת מוקדם יותר. בהתחשב בסוגיות אלו, התזמון של כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית מפחיתת סיכון צריך להתבסס על צרכיה הספציפיים של המטופלת, תוך התחשבות ברצונה של האישה להישאר פורייה או להימנע ממנופאוזה ניתוחית מוקדמת מול ההשפעה תלוית הגיל של כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית מפחיתת סיכון על הסיכון לחלות בסרטן השד וסרטן גניקולוגי.

כריתת חצוצרות דו-צדדית

כיום, כריתת חצוצרות דו-צדדית לבדה אצל נשים בסיכון גבוה אינה מומלצת עבור הפחתת הסיכון לסרטן שחלות, למרות שנערכים כיום מבחנים קליניים בנושא. קיים עניין גובר בכריתת חצוצרות דו-צדדית מפחיתת סיכון כאופציה עבור נשים עם מוטציות BRCA. אפשרות זו מונעת בעיקר על ידי הרצון של נשים בסיכון גבוה להפחית את הסיכון לסרטן שחלות אך גם להימנע מההשפעות השליליות של מנופאוזה מוקדמת המתרחשת כתוצרה מהסרת השחלות. עם זאת, כריתת חצוצרות דו-צדדית יחד עם כריתת שחלות עשויה לכלול תועלת מוספת של הפחתת הסיכון לסרטן שד, כאשר זהו שיקול חשוב בהתחשב בכך שרבות מנשים בסיכון גבוה אלו נמצאות בנוסף בסיכון גבוה לחלות בסרטן השד. נתוני אוכלוסיה של נשים הנמצאות בסיכון ממוצע מאשרים הפחתה בולטת בסיכון לסרטן השחלות בשיעור של עד 65% אצל אלו שעברו כריתת חצוצרות דו-צדדית, אך המבחנים לגבי נשים בסיכון גבוה עדיין ממשיכים. מחקר אחד יצר מודל תיאורטי המכמת את הסיכון הפוטנציאלי של כריתת חצוצרות דו-צדדית מתוכננת ובעקבותיה כריתת שחלות מאוחרת, והעריך כי ההבדלים בסיכון לחלות בסרטן שחלות היו קטנים ביותר. לפיכך, אצל נשים בסיכון גבוה העוברות טיפולי סטריליזציה של השחלות כאמצעי מניעה, כריתת חצוצרות דו-צדדית ולאחריה כריתת שחלות עשויה להיות אופציה סבירה. יש לייעץ לנשים הנמצאות בסיכון גבוה לסרטן שחלות כי היעילות של כריתת חצוצרות דו-צדדית שנועדה רק לשם הפחתת הסיכון לסרטן שחלות נמצאת עדיין בבדיקה וכי כריתת חצוצרות דו-צדדית ללא כריתת שחלות אינה מספקת הגנה נוספת בפני סרטן השד.

איזה ייעוץ יש להעניק לנשים עם מוטציות ב- BRCA1 או BRCA2 על מנת להפחית את הסיכון לחלות בסרטן השד?

האסטרטגיות העדכניות להפחתת הסיכון לסרטן השד אצל נשים עם מוטציות BRCA מזיקות ידועות כוללות מעקב מוגבר עם סקירת סרטן שד אינטנסיבית יותר, כימותרפיה מונעת וניתוח.

סקירה

עבור נשים בגילאי 25-29 עם מוטציות BRCA ידועות, המעקב המומלץ אחר סרטן השד כולל בדיקת שד קלינית כל 6-12 חודשים, וסקירת רדיוגרפיה שנתית (העדפה ל- MRI עם קונטרסט). דימות MRI של השד עם קונטרסט הוא עדיף על פני ממוגרפיה שנתית החל מגילאי 25-29 בשל ראיות כי החשיפה לקרינה מובילה לסיכון מוגבר לסרטן השד אצל נשים אירופאיות עם מוטציות BRCA שנחשפו לממוגרפיה לפני גיל 30, אם כי ממצא זה לא שוחזר אצל נשים בצפון אמריקה. אצל נשים בגיל 30 ומעלה עם מוטציות BRCA ידועות או מוטציות סרטן שד פעילות אחרות, המעקב המומלץ אחר סרטן השד כולל ממוגרפיה שנתית ו-MRI שד שנתי עם קונטרסט, לרוב תוך החלפה כל 6 חודשים. דימות MRI הוא רגיש יותר לזיהוי סרטן שד מאשר ממוגרפיה, והשילוב של MRI, ממוגרפיה ובדיקת שד קלינית הוא בעל הרגישות הגבוהה ביותר לזיהוי סרטן השד אצל נשאיות מוטציות BRCA הנמצאות בסיכון גבוה.

ההשפעות השליליות האפשריות של סקירת סרטן שד אינטנסיבית אצל נשים עם סיכון משפחתי גבוה (כולל נשאים של מוטציות BRCA) כוללות תוצאות חיוביות כוזבות, דימות מיותר, ניתוחים מיותרים, אי נוחות, כאב וחרדה. ראיות מערכתיות מראות כי בהשוואה לממוגרפיה, MRI קשור לשיעור גבוה יותר של תוצאות חיוביות כוזבות (MRI 8.2-14%; ממוגרפיה 4.6-15%), קריאות חוזרות (MRI 11%; ממוגרפיה 3.9%) וביופסיה בלתי נחוצה (MRI 25-43%; ממוגרפיה 27-28%). לא נמצאו הבדלים משמעותיים בדיווחים על אי נוחות, כאב וחרדה בין MRI, ממוגרפיה ובדיקת שד קלינית.

סוכנים מפחיתי סיכון

יש לשקול  שימוש בסוכנים מפחיתי הסיכון טמוקסיפן ורלוקסיפן (אצל נשים לפני מנופאוזה) לשם הפחתת הסיכון לסרטן השד אצל נשאיות מוטציות BRCA. מחקרים הראו כי טיפול כימותרפי מונע עם טמוקסיפן עשוי להפחית את הסיכון לחלות בסרטן השד בכ- 62% אצל נשאיות מוטציות BRCA2. נתון זה דומה להפחתה שנצפתה בסרטן שד חיובי לאסטרוגן לאחר שימוש בטמוקסיפן, בקרב האוכלוסייה הכללית. באופן מנוגד, לא נראה כי טמוקסיפן מפחית את הסיכון לסרטן שד אצל נשאיות מוטציות BRCA1. ממצא זה כנראה משקף את השכיחות הנמוכה יותר (10-24%) של סרטן שד חיובי לקולטני אסטרוגן אצל נשאיות מוטציות BRCA1, בעוד שנשאיות מוטציות BRCA2 הן בעלות גידולים חיוביים לקולטני אסטרוגן בעיקרם (65-79%).

בסקירה מערכתית וניתוח-מטא של מחקרים שפורסמו לגבי תרופות מפחיתות סיכון לסרטן השד, נמצא כי רלוקסיפן מפחית סרטן שד פולשני אצל נשים בסיכון גבוה, כולל אלו עם היסטוריה משפחתית של סרטן שד, אם כי אף אחד מהמבדקים לא אמד התרחשות סרטן שד ספציפית אצל נשים שהן נשאיות של מוטציות BRCA. נרשם סיכון מופחת של סרטן שד פולשני במהלך 5 שנים אצל נשים שקיבלו רלוקסיפן (סיכון יחסי [RR], 0.44; 95% CI, 0.27-0.71) בהשוואה לנשים שקיבלו פלצבו באופן אקראי. במבדק הראש-בראש היחיד שנכלל בניתוח, נמצא כי טמוקסיפן היה קשור להפחתת סיכון גדולה יותר מאשר רלוקסיפן (RR של סרטן פולשני עבור רלוקסיפן, 1.24; 95% CI, 1.05-1.47). שתי התרופות נמצאו קשורות לסיכון מופחת של סרטן שד חיובי לקולטני אסטרוגן אך לא לסרטן שד שלילי לקולטני אסטרוגן.

ההשפעות השליליות הנפוצות של טמוקסיפן כוללות תסמינים וזומוטוריים ותסמינים ואגינליים (גירוד, יובש, הפרשות וכאב בעת קיום יחסי מין). טמוקסיפן נמצא קשור בנוסף לסיכון מוגבר של אירועים טרומבואמבוליים (RR, 1.93; 95% CI, 1.41-2.64) וסרטן הרחם (RR, 2.13; 95% CI, 1.36-3.32). ההשפעות השליליות של רלוקסיפן כוללות תסמינים וזומוטוריים, התכווצויות ברגליים, כאב בעת קיום יחסי מין ועלייה במשקל.

שני מבדקים הראו הפחתה בסרטן השד אצל נשים בסיכון גובה לאחר מנופאוזה המשתמשות במעכבי ארומטאז. אף אחד משני מחקרים אלו לא חקר באופן ספציפי נשים עם מוטציות BRCA. בהתחשב בהשפעות ההגנתיות אצל אוכלוסיות אחרות הנמצאות בסיכון גבוה, מעכבי ארומטאז עשויים להוות חלופה עבור נשים שאינן יכולות להשתמש בטמוקסיפן.

ניתוח מפחית סיכון

כריתת שד דו-צדדית

נשים עם מוטציות BRCA או הנושאות מוטציות מזיקות פעילות אחרות עם נטייה לסרטן השד צריכות לשקול כריתת שד דו-צדדית מפחיתת סיכון. כריתת שד דו-צדדית מפחיתה את הסיכון לסרטן שד אצל נשאיות מוטציות BRCA בכ- 85-100%, בהתחשב בסוג הליך הכריתה. ה-NCCN וה- USPSTF ממליצים לדון באפשרות זו עם המטופלות. כריתת שד מוחלטת מסירה את כל רקמת השד, הפטמה והעטרה, בעוד שכריתת שד עם שימור פטמה כוללת הסרת כל רקמת השד מלבד הפטמה והעטרה. לא נערכו מבדקים המשווים בין היעילות של שתי שיטות אלו. מומלץ ביותר לשקול כריתת שד נגדי מניעתית לנשאיות של מוטציות BRCA החולות בסרטן השד, בהתחשב בכך שקיים סיכון של 30% להופעה חוזרת בשד הנגדי ב-10 השנים לאחר האבחון הראשוני.

חשוב ביותר לקיים דיון מקיף עם המטופלת השוקלת כריתת שד מניעתית, כולל הסבר לגבי ההשפעות הפסיכולוגיות של כריתת שד וסיבוכים אפשריים בטווח הקצר והארוך. ניתוח-מטא של 4 מחקרים תיאוריים לגבי ההשפעות של כריתת שד מניעתית עם שחזור שד ובלעדיו, מצא כי ההשפעות הפיזיות השלילות כללו סיכון של 3-59% לסיבוכים כתוצאה מהניתוח (לדוגמא זיהומים, המטומה, נמק flap ושיחזור כושל) וסיכון של 64-87% להופעת תסמינים פיזיים לאחר הניתוח (כאב, חוסר תחושה, עקצוץ, התנפחות וקשיות של השד). במחקר רטרוספקטיבי לגבי ההשפעות הפסיכולוגיות של כריתת שד דו-צדדית מפחיתת סיכון לאחר מעקב ממוצע של 14.5 שנים, 70% מתוך 572 המשתתפות דיווחו כי הן מרוצות מההחלטה שלהן לעבור את הניתוח, ו- 74% דיווחו על חרדה ודאגה מופחתת לגבי סרטן השד. ההשפעות הפסיכולוגיות השליליות הנפוצות כללו סיפוק מיני נמוך יותר ודימוי גוף שלילי.

כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית

כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מפחיתת סיכון לשם מניעת סרטן השחלות עשויה להיות בעלת יתרון מוסף של הפחתת הסיכון לסרטן שד בכ- 37-100% אצל נשאיות מוטציות BRCA. בנוסף, כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מפחיתת סיכון עשויה לשפר את תוצאות סרטן השד ולמנוע סרטן שחלות עוקב אצל נשים החולות בסרטן שד עם BRCA חיובי. ההשפעה המגנה נגד סרטן השד ככל הנראה מתרחשת רק אם המטופלות הן טרום-מנופאוזה בזמן כריתת השחלות והחצוצרות הדו-צדדית המניעתית. במחקר פרוספקטיבי גדול שנערך ב-2016, כריתת שחלות טרום-מנופאוזה נמצאה קשורה למניעה של סרטן שד טרום-מנופאוזה (לפני גיל 50) אצל נשאיות מוטציות BRCA2 (יחס סיכון מותאם גיל , 0.18; 95% CI, 0.05-0.63) אך לא אצל נשאיות מוטציות BRCA1 (יחס סיכון מותאם גיל, 0.79; 95% CI, 0.55-1.13).

עם זאת, חלק מהחוקרים הטילו ספק בהפחתת הסיכון לסרטן שד הנובעת מכריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית. באחד המחקרים, על ידי שימוש באנליזות שונות ותיקון לפי סרטן בזמן המבדק והזמן לפני כריתת השחלות והחצוצרות הדו-צדדית, החוקרים לא מצאו כל הפחתה בסיכון לסרטן השד הקשורה לכריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מפחיתת סיכון.

כיצד יש לבצע כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון מהבחינה הטכנית? כיצד יש לבחון את דגימות הניתוח?

עבור כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מניעתית מפחיתת סיכון, יש להסיר את כל הרקמות מהחצוצרות והשחלות. יש לבצע בדיקה ויזואלית קפדנית של שטח הצפק עם pelvic washings. נדרש ניתוח מלא וסדרתי של השחלות והחצוצרות, כולל בדיקה מיקרוסקופית למציאת סרטן סמוי. הגישה האופטימאלית תלויה בהעדפות המטופלת והרופא והזמינות של ספק רפואי מנוסה לשם ביצוע הערכות מתאימה. ההחלטות לגבי הגישה הניתוחית צריכות להתבצע כחלק מהליך קבלת החלטות מיודע, המשלב את ערכי המטופלת והעדפותיה עם הידע והיכולות של המנתח.

יש לבדוק את הדיאפרגמה, הכבד, הפדר, המעיים, ה- paracolic gutters והתוספתן באזור הבטן. יש לבדוק את השחלות, החצוצרות, הרחם, ה- serosa של שלפוחית השתן וה-cul de sac באזור האגן. כל האזורים האבנורמאליים צריכים לעבור ביופסיה. כלי הדם בשחלות צריכים לעבור בידוד וליגציה במרחק של כ-2 ס”מ ליד קצה רקמת השחלות המזוהה על מנת להבטיח כי כל רקמת השחלות והחצוצרות הוסרה לחלוטין. במידה ולא מבוצעת כריתת רחם, השחלה צריכה להיות מחולקת בכניסה ל- uterine cornu והשחלה מוסרת ברצועת השחלה-רחם קרוב ככל הניתן לרחם. כאשר מבצעים לפרוסקופיה, על מנת לשמר באופן אופטימאלי את אפיתליום שטח השחלה, ניתן להניח את הדגימות בתוך שקית אנדוסקופיה לפני ההסרה מהבטן. אם זוהה סרטן בקנה מידה גדול, ניתן לבצע ניתוח כריתת לימפה וכריתת פדר בזמן הניתוח מפחית הסיכון, בתנאי שניתנה לכך הסכמה מודעת לפני הניתוח. עם זאת, יהיה זה סביר להמתין לתוצאות הפתולוגיה הסופיות ולהמשיך בניתוח דפיניטיבי זריז במידה וזוהה סרטן. יש להימנע מביצוע שגרתי של הליך חתך קפוא במהלך הניתוח מכיוון שרוב הממאירות שמתגלות במהלך כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון הם סמויות.

חיתוך מלא וסדרתי של השחלות והחצוצרות הינו הכרחי, תוך ביצוע בדיקות מיקרוסקופיות לגילוי סרטן סמוי. סרטן מיקרוסקופי סמוי של השחלות או החצוצרות זוהה אצל נשאיות BRCA1 ו- BRCA2 שעברו כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית מפחיתת סיכון. מצב זה נפוץ יותר אצל נשים מעל גיל 45 מאשר אצל נשים צעירות.

סקירה פתולוגית יסודית של השחלות והחצוצרות הינה קריטית על מנת לגלות סרטן מיקרוסקופי אצל נשים בסיכון גבוה אלו. במקום לקחת חתך מייצג אחד או שניים מכל שחלה, יש לחתוך ולבחון באופן סדרתי את כל רקמת השחלות והחצוצרות ולאמוד אותן. למעשה, יותר מקרים של סרטן חצוצרות מיקרוסקופי זוהו מאשר מקרים של סרטן שחלות מיקרוסקופי בדגימות של כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית אצל נשאיות של מוטציות BRCA1 ו- BRCA2. למרות שהגידולים שזוהו הם מיקרוסקופיים, הם לעתים קרובות בדרגה גבוהה, והמידע הנובע משטיפת הצפק עשוי לשקף את אגרסיביות המחלה. מכיוון שסרטן סמוי ניתן לזיהוי רק באמצעות חיתוך סדרתי ואומדן יסודי של השחלות והחצוצרות, ייתכן וסרטן ראשוני של הצפק למעשה מייצג הופעה חוזרת של סרטן סמוי שלא זוהה לפני כן.

ההחלטה לבצע כריתת רחם בו-זמנית צריכה להתבצע על בסיס אישי. כריתת שחלות וחצוצרות לבדה גורמת להפחתה משמעותית של הסיכון לסרטן, עם פחות סיכון בניתוח והתאוששות מהירה יותר. עם זאת, היתרונות של כריתת רחם כוללים אסטרטגיית טיפול הורמונאלי פשוטה יותר (בעזרת אסטרוגן בלבד), והסרה של החצוצרה הקורניאלית, הקשורה בסיכון תיאורטי גבוה יותר לסרטן. ניתן לדון בנוסף בסיכון הפוטנציאלי הגבוה יותר להיסטולוגיית סרטן רחם בדרגה גבוהה אצל נשאיות מוטציות BRCA1 ולשקול את העדפות המטופלת. בנוסף, יש לשקול כריתת רחם כאשר קיימות אינדיקציות נוספות להסרת הרחם וצוואר הרחם. עבור נשים הנוטלות טמוקסיפן, יש לשקול כריתת רחם על מנת להפחית את הסיכון לסרטן הרחם.

איזה טיפול צריכות לקבל נשים עם מוטציות ב- BRCA1 או BRCA2 לאחר כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון?

נשים עם מוטציות ב- BRCA1 או BRCA2 העוברות כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון עד הגיל המומלץ 35-45 יחוו מנופאוזה מוקדמת וייתכן שגם תסמינים קשורים, וייתכן שיסבלו מתוצאות ארוכות טווח הכוללות מחלות לב ואובדן עצם. נשים שעברו כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון ואינן מושפעות על ידי סרטן השד צריכות לשקול טיפול הורמונאלי על מנת למתן את השפעות המנופאוזה המוקדמת. יש לייעץ למטופלות כי הנתונים המוגבלים מראים כי שימוש בטיפול אסטרוגן בלבד או טיפול הורמונאלי משולב במשך מספר שנים אינו פוגע באופן משמעותי באפקט ההגנתי של כריתת שחלות וחצוצרות דו-צדדית מפחיתת סיכון על הפחתת הסיכון לסרטן השד. עם זאת, ההשפעה של טיפול הורמונאלי ארוך טווח על הפחתת הסיכון לסרטן השד אצל מטופלות שהן טרום-מנופאוזה בעת כריתת השחלות והחצוצרות אינה ידועה. קיימים רק שני מחקרים קטנים שבחנו את הבטיחות של טיפולים הורמונאליים בהקשר של כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון.

איזה מעקב אחר סרטן ראשוני של הצפק יש לבצע עבור נשים שעברו כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון?

לא מומלץ כל מעקב דימות או מעבדה עבור סרטן ראשוני של הצפק אצל נשים שעברו כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון. היתרונות של מדידת נסיוב CA 125 או מעקב דימות לאחר כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון אינם ידועים, מכיוון שסרטן הצפק הוא נדיר יחסית (סיכון מצטבר של 1-6% אצל כל הנשאיות). יש ליידע את המטופלות כי מכיוון שסקירה לשם מציאת סרטן הצפק הינה חקירתית, קיים מידע מוגבל בלבד לגבי היתרונות והסכנות הכרוכים. הייעוץ צריך לכלול מידע לגבי מודעות לתסמינים ודיון לגבי הצורך להמשיך בסקירה וטיפול שגרתי אצל נשים בריאות.

כיצד יש לייעץ לנשים עם מוטציות BRCA לגבי פוריות ואיכות החיים?

קיימים דיווחים סותרים לגבי השאלה האם נשים עם מוטציות BRCA, במיוחד מוטציות BRCA1, ללא היסטוריה של סרטן ושלא עברו ניתוח מפחית סיכון, סובלות באופן תדיר יותר ממנופאוזה מוקדמת. עדויות עדכניות מלמדות כי נשאיות של מוטציות BRCA1 הן בעלות רזרבות שחלתיות מופחתות (כפי שנמדדו על ידי רמות הורמונים אנטי-מולריאניים מחזוריות) בהשוואה לנשאיות של מוטציות BRCA2 ונשים שאינן נשאיות. בכל מקרה, הפוריות מושפעת פעמים רבות מכיוון שנשים רבות עם מוטציות BRCA יסבלו מסרטן שד בגיל צעיר ויעברו כימותרפיה. ההמלצה להציע כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית עד גיל 35-45 מגבילה גם היא את חלון הפוריות. מצב זה דורש דיון זהיר עם נשאיות BRCA צעירות על מנת להבטיח כי צרכי הפוריות שלהן נענים. מטופלות העומדות בפני אבחון סרטני או החלטה לבצע ניתוח מפחית סיכונים עשויות להיות מועמדות להקפאת ביציות או עוברים.

תסמיני מנופאוזה, כולל גלי חום, אי נוחות מינית (הנובעת מאטרופיה ואגינלית) וליבידו ירוד הם נפוצים אצל נשים שעברו כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון. עבור נשים ללא היסטוריה של סרטן השד, טיפול הורמונאלי יכול למתן רבים מתסמינים אלו. מחקרי איכות חיים של נשים בסיכון גבוה שעברו כריתת שחלות וחצוצרות מפחיתת סיכון אינם מראים שינוי משמעותי באיכות חייהן, מלבד קבוצה קטנה שדיווחה על סיפוק מיני מופחת. נשאיות של מוטציות BRCA עשויות להפיק תועלת משירותים תומכים, כולל ייעוץ מיני והתאמות נוספות.

Box 1 – קריטריונים לאומדן גנטי נוסף עבור סרטן שד ושחלות תורשתי

° נשים המושפעות על ידי אחד או יותר מהגורמים הבאים הן בעלות סבירות גבוהה לנטייה מורשת לסרטן השד*, השחלות, החצוצרות והצפק וצריכות לקבל ייעוץ גנטי ולשקול בדיקות גנטיות:

– סרטן אפיתלי של השחלות, החצוצרות והצפק

– סרטן השד בגיל 45 או בגיל צעיר יותר

– סרטן השד ובת משפחה קרובה+ עם סרטן השד בגיל 50 או לפני או קרובת משפחה+ עם סרטן אפיתלי של השחלות, החצוצרות או הצפק בכל גיל שהוא

– סרטן השד בגיל 50 או לפני עם היסטוריה משפחתית מוגבלת או בלתי ידועה++

– סרטן השד ושתי בנות משפחה קרובות או יותר עם סרטן השד בכל גיל שהוא

– סרטן השד ושתי בנות משפחה קרובה או יותר עם סרטן הלבלב או סרטן ערמונית אגרסיבי (דירוג גליסון של 7 ומעלה)

– שני ממצאים ראשוניים של סרטן השד, כשהראשון אובחן לפני גיל 50

– סרטן שד תלת שלילי בגיל 60 או לפני

– סרטן השד ומוצא אשכנזי בכל גיל שהוא

– סרטן הלבלב ושתי בנות משפחה קרובות עם סרטן השד; סרטן השחלות, החצוצרות או הצפק; סרטן הלבלב; או סרטן ערמונית אגרסיבי (דירוג גליסון של 7 ומעלה)

° נשים שאינן מושפעות מסרטן, אך עם אחד או יותר מהגורמים הבאים הם בעלות סבירות גבוהה לנטייה מורשת לסרטן השד והשחלות, החצוצרות או סרטן הצפק וצריכות לקבל ייעוץ גנטי ולשקול בדיקות גנטיות:

– קרובים מדרגה ראשונה או מספר קרובי משפחה העונים על אחד או היותר מהקריטריונים שהוזכרו מעלה

– בן משפחה קרוב הנושא מוטציית BRCA1 או BRCA2 ידועהδ

– בן משפחה קרוב עם סרטן שד (גבר)

* קרצינומה פולשנית ודוקטלית בסרטן שד in situ

+ בן משפחה קרוב מוגדר לפי דרגה ראשונה (הורים, אחים, צאצאים), דרגה שנייה (סבים, נכדים, דודים, דודות, אחיינים ואחייניות, אחים למחצה), או דרגה שלישית (בן דוד מדרגה ראשונה, סבא-רבא או נין)

++ היסטוריה משפחתית מוגבלת כוללת פחות משתי בנות משפחה מדרגה ראשונה או מדרגה שנייה ששרדו אחרי גיל 45

δ או שנושא מוטציה מזיקה פעילה ידועה אחרת הקשורה לתסמונת סרטן שד ושחלות תורשתית

Box 2 – תוצאות אפשריות של בדיקות לגילוי מוטציות* BRCA

° תוצאה חיובית אמיתית – מצביעה על גילוי של משתנה BRCA פתוגני אצל האדם

° תוצאה שלילית אמיתית – מצביעה על העדר משתנה פתוגני אצל אדם עם קרובי משפחה הסובלים מסרטן ומשתנה BRCA פתוגני ידוע במשפחה

° תוצאה שלילית בלתי אינפורמטיבית – מצביעה על העדר משתנה פתוגני אצל האדם; עם זאת, תוצאה שלילית זו היא אינה חד משמעית בשל הסיבות הבאות:

– לא נבדקו בני משפחה נוספים

– המשפחה נושאת משתנה BRCA פתוגני, אך הוא לא התגלה בגלל מגבלות הבדיקה

– המשפחה נושאת מוטציית סיכון גבוה בגן אחר

– אין כל מוטציית סיכון גבוה במשפחה

° משתנה בעל חשיבות קלינית בלתי וודאית – מצביע על נוכחות של  אבנורמאליות בגן BRCA, אך לא ידוע אם משתנה זה קשור לסיכון מוגבר לסרטן

*  או מוטציה פעילה מזיקה ידועה אחרת הקשורה לתסמונת סרטן שד ושחלות תורשתית.