Type and timing of menopausal hormone therapy

סוגים ותזמון הטיפול בהורמונים בגיל המעבר והסיכון לסרטן השד: מטה-אנליזה של משתתפים פרטניים של הראיות האפידמיולוגיות ברחבי העולם.

קבוצה שיתופית בנושא גורמים הורמונליים בסרטן השד*

תמצית

רקע  – ממצאים שפורסמו על סיכון לסרטן השד הקשורים לסוגים שונים של טיפול בהורמונים בגיל המעבר (MHT) אינם עקביים, עם מידע מוגבל על השפעות ארוכות טווח.  אנו מפגישים את הראיות האפידמיולוגיות, אלה שפורסמו ואלה שלא פורסמו, על הקשרים הללו וסוקרים את הראיות הרנדומליות הרלוונטיות.

שיטות  – ניתוחים עיקריים השתמשו בנתוני משתתפים פרטניים מכל המחקרים הפוטנציאלים הזכאים, שחיפשו מידע על סוג ועיתוי השימוש ב- MHT; הניתוחים העיקריים הם של אנשים עם מידע מלא על כך.  מחקרים זוהו על ידי חיפוש במקורות פורמליים ובלתי פורמליים באופן קבוע החל מה -1 בינואר 1992 ועד ה- 1 בינואר 2018. משתמשים נוכחיים נכללו עד 5 שנים (ממוצע של 4 שנים) לאחר השימוש האחרון ב- MHT.  רגרסיה לוגיסטית הניבה יחסי סיכון מותאמים (RR) בהשוואה בין קבוצות מסוימות של משתמשי MHT לעומת כאלה שלא השתמשו מעולם ב-MHT .

ממצאים – במהלך מעקב פרוספקטיבי, 108, 647 נשים לאחר גיל המעבר פיתחו סרטן שד בגיל ממוצע 65 שנים. (SD 7); 55 575 (51%) השתמשו ב- MHT.  בקרב נשים עם מידע מלא, משך MHT הממוצע היה 10 שנים (SD 6) בקרב משתמשים נוכחיים ו 7 שנים (SD 6) בקרב משתמשים בעבר, והגיל הממוצע היה 50 שנים (SD 5) בגיל המעבר ו- 50 שנים (SD 6) בתחילת MHT. כל סוג MHT, למעט אסטרוגנים וגינאליים, נקשר לסיכונים עודפים של סרטן השד, אשר עלו בהתמדה עם משך השימוש והיו גדולים יותר לאסטרוגן-פרוגסטגן מאשר תכשירים המיועדים לאסטרוגן בלבד.  

בקרב המשתמשים הנוכחיים, הסיכונים העודפים הללו היו מוגדרים אפילו במהלך השנים 1–4 (אסטרוגן-פרוגסטגן 1 · 60, 95% CI 1 · 52–1 · 69; אסטרוגן בלבד RR 1 · 17, 1 · 10–1 · 26 והיו גדולים פי שניים במהלך השנים 5–14 (אסטרוגן-פרוגסטגן RR 2 · 08, 2 · 02–2 · 15; RR רק אסטרוגן 1 · 33, 1 · 28–1 · 37). הסיכונים לאסטרוגן-פרוגסטגן במהלך השנים 5-14 היו גדולים יותר ביומיום מאשר בשימוש בתדירות גבוהה יותר של פרוגסטין (RR 2 · 30, 2 · 21–2 · 40 לעומת 1 · 93, 1 · 84–2 · 01; הטרוגניות p <0 · 0001). עבור תכשיר נתון, שיעורי ה- RR במהלך השנים 5-14 של השימוש הנוכחי היו גדולים בהרבה עבור גידולים חיוביים לקולטנים לאסטרוגן מאשר לגידולים שליליים לאסטרוגן-קולטנים, היו דומים אצל נשים שהתחילו MHT בגילאי 40-44, 45-49 , 50-54 ו- 55-59 שנים, ונמשכו כשהם התחילו לאחר גיל 60 או על ידי שומן (עם מעט סיכון בגלל MHT אסטרוגן בלבד אצל נשים הסובלות מהשמנת יתר). לאחר הפסקת MHT, עודף סיכון עודף נמשך יותר מעשר שנים; עוצמתו הייתה תלויה במשך השימוש הקודם, עם מעט עודף לאחר פחות משנה של שימוש ב- MHT.

פרשנות – אם קשרים אלו הם ברוב המקרים סיבתיים, הרי שנשים במשקל ממוצע במדינות מפותחות, 5 שנים של MHT, החל מגיל 50 שנים, יעלו את שכיחות סרטן השד בגילאים 50-69 שנים, בערך אחת מכל 50 משתמשים באסטרוגן בתוספת תכשירי פרוגסטין יומיים; אחד מכל 70 משתמשים באסטרוגן בתוספת תכשירי פרוגסטגן לסירוגין; ואחד מכל 200 משתמשים בתכשירים נטולי אסטרוגן בלבד. העודפים המתאימים מ- 10 שנים של MHT יהיו גדולים פי שניים.

מימון – מחקרי סרטן בבריטניה והמועצה למחקר רפואי. 

זכויות יוצרים © 2019 המחבר / ים.  הוצאת Elsevier Ltd.  זהו מאמר Open Access ברישיון CC BY 4.0.

הקדמה

מטה-אנליזה קודמת של העדויות ברחבי העולם מצאה, כי משתמשים נוכחיים ואחרונים בטיפול בהורמונים בגיל המעבר (MHT) היו בסיכון מוגבר לסרטן שד, אך מעט מידע היה זמין לגבי השפעות של סוגים שונים של MHT, או על סיכונים לטווח הארוך לאחר הפסקת השימוש ב- MHT . מאז, מידע חדש ורב-אמצעי זמין, כולל תוצאות ממחקרים אקראיים (נספח עמ ‘6-15), המראים בדרך כלל סיכונים גדולים יותר לסרטן שד עם תכשירים המכילים אסטרוגן וגם פרוגסטגן מאשר עם תכשירים המכילים אסטרוגן בלבד, אך פרסום של המידע על ההשפעות ארוכות הטווח של השימוש בעבר נותר מוגבל.

MHT שימש בעיקר במדינות המערב, עם כ- 600 מיליון שנות אישה מאז 1970 (איור 1; נספח עמ 16, 27). השימוש גדל במהירות במהלך שנות התשעים, הופסק בפתאומיות בראשית שנות האלפיים והתייצב במהלך שנות ה- 2010 עם כ -12 מיליון משתמשים נוכחיים. נשים נוטות להתחיל MHT בערך בזמן גיל המעבר ויכולות להמשיך לעוד מספר שנים. בגילאים אלה סרטן השד הוא הממאיר הנפוץ ביותר במדינות המערב; כמעט 3% מהנשים מאובחנות עם זה בשנות ה -50 לחייהן (נספח עמ 17) בעוד גופי פיקוח עבור גידולים לקולטני אסטרוגן חיובי מאשר לגידולים שליליים לאסטרוגן. בקרב המשתמשים הנוכחיים, היו סיכונים עודפים מוגדרים אפילו במשך 1-4 שנים (ממוצע: 3 שנים) של שימוש ב- MHT, וסיכונים גדולים יותר בהדרגה עם שימוש ארוך יותר. במהלך 5–14 שנים של שימוש ב- MHT, הסיכונים היחסיים (RR) היו מוגברים באופן דומה אם השימוש ב- MHT החל בגילאי 40-44, 45-49, 50-54 ו 55-59 שנים; נראה כי רזרבי RR היו נחלשים אם השימוש ב- MHT החל לאחר גיל 60 שנה. הם גם הוחלשו בגלל השומן, במיוחד עבור MHT אסטרוגן בלבד (שהייתה השפעה מועטה בקרב נשים שמנות). לאחר הפסקת השימוש ב- MHT, סיכון עודף כלשהו לחלות בסרטן השד נמשך יותר מעשור, שהיה גדול יותר עם משך זמן ארוך יותר של שימוש מוקדם ב- MHT. היה סיכון קטן לאחר פחות משנה של שימוש.

 מחקר בהקשר

עדויות לפני מחקר זה

הערכה אמינה של הקשר בין גיל המעבר וטיפול הורמונלי (MHT) ובין סרטן השד, דורש הימנעות מבלבול או הטיה ניכרים, עם חשיבות תכונות של שימוש ב- MHT (סוג, גיל בשימוש הראשון, משך השימוש, וזמן מאז השימוש האחרון) שסווגו באופן דומה. סקירה של נתונים שפורסמו אינה יכולים לספק זאת. דיווחנו בשנת 1997 כי המשתמשים האחרונים והנוכחיים ב- MHT היו בסיכון מוגבר לסרטן שד, אך מעט מידע היה אז זמין אודות סוגים שונים של MHT או על ההשפעות שלהם לטווח הארוך.

חיפושים שיטתיים אחר מחקרים שפורסמו ולא פורסמו נעשו באופן קבוע מאז 1992 משתפי פעולה וממאמרי ביקורת ו רשימות הפניות, עם הגדירה של חיפושים תקופתיים ב- MEDLINE ו-PubMed; מונחי החיפוש כללו שילובים של “סרטן השד סיכון “,” קבוצה “,” פרוספקטיבה “,” בקרת מקרה “,” HT “,” הורמונלי contra * “,” החלפת הורמונים “,” מנופאוז * “,” reproduc * “, “הורמון *” ו- “HRT ”. תאריך הניתוק לחיפושים היה 1 בינואר, 2018. העדויות האקראיות, שנבדקו גם כאן, מיועדות במידה רבה לשימוש בהורמונים החל מגיל 60 שנה.

ערך מוסף של מחקר זה

במטא אנליזה של משתתפים פרטניים של כל המחקרים המתאימים , ניתן כעת לבסס מסקנות על פי למעלה מ- 100,000 נשים לאחר גיל המעבר שפיתחו סרטן שד. מחצית מהנשים הללו השתמשו ב- MHT, רובן החלו סביב גיל המעבר בגילאים 40-59. מחקרים פרוספקטיביים נמנעים מהטיות פוטנציאליות במחקרים רטרוספקטיבים, והמספר הגדול של המקרים מגביל את משחק הסיכויים. כל סוגי ה- MHT, למעט אסטרוגנים וגינאליים, היו קשורים לסיכון מוגבר להתפתחות סרטן השד. הסיכונים היו גדולים יותר לאסטרוגן-פרוגסטגן מאשר לתכשירים נטולי אסטרוגן בלבד, בייחוד אם הסטרוסטגן ניתן מדי יום ולא לסירוגין. הקשר עם MHT היה הרבה יותר חזק

השלכות של כל הראיות הקיימות

אם הקשרים הינם ברוב המקרים סיבתיים, השימוש ב- MHT במדינות המערב כבר גרם לכמיליון מקרים של סרטן שד, מתוך כ- 20 מיליון מאז 1990 עבור נשים במשקל ממוצע במדינות המערב, 5 שנים של שימוש באסטרוגן בתוספת MHT של פרוגסטין יומי, החל מגיל 50 שנים, הייתה מגדילה את הסיכון לסרטן השד של 20 שנה בגילאי 50-69 שנים בין 6.3% ל- 8.3%, עלייה מוחלטת של 2 · 0 ל 100 נשים (אחת מכל 50 משתמשים). באופן דומה, חמש שנים של שימוש באסטרוגן בתוספת MHT של פרוגסטגן לסירוגין, יגדיל את הסיכון ל 20 שנים מ- 6 · 3% ל- 7 · 7%, עלייה מוחלטת של 1 · 4 לכל 100 נשים (אחת מכל 70 משתמשים). לבסוף, חמש שנים של שימוש ב- MHT אסטרוגן בלבד תגדיל את הסיכון ל -20 שנים מ-% 6 · 3 ל-% 6 · 8, עלייה מוחלטת של 0 · 5 לכל 100 נשים (אחת מכל 200 משתמשים); עודף זה יהיה גדול יותר בקרב נשים רזות, אך אצל נשים שמנות שימוש באסטרוגן בלבד קשור לסיכון עודף קטן.

במשך 10 שנות שימוש, העלייה בשיעור של 20 שנה, בשכיחות, תהיה גדולה פי שניים מאשר במשך 5 שנות שימוש.

באירופה ובארצות הברית ממליצים להשתמש ב- MHT לזמן הקצר ביותר שהוא נחוץ, כמה הנחיות קליניות המליצו על מרשם מגביל פחות.

מרבית המחקרים האישיים היו קטנים מכדי להעריך באופן מהימן את הסיכון לסרטן השד לטווח הארוך הקשור רק לכמה שנים של שימוש ב- MHT. יתרה מזאת, עדויות אפידמיולוגיות מסוימות נותרו ללא פרסום, ומחקרים שהושלמו לפני שנות האלפיים היו בהכרח מידע מוגבל על ההשפעות ארוכות הטווח של השימוש בעבר.

הערכה אמינה של הקשר בין סיכון לסרטן השד ושימוש עדכני ובעבר של MHT מחייבת סקירה של מכלול הראיות העולמיות, תוך בקרה מדוקדקת של מקורות פוטנציאליים להטיה ובלבול. ביקורות על נתונים שפורסמו אינן יכולות לספק זאת.

הקבוצה השיתופית בנושא גורמים הורמונליים בסרטן השד, ניסתה אפוא להפגיש לניתוח מרכזי שפורסם ושלא פורסם, נתוני משתתפים בודדים ממחקרים אפידמיולוגיים כשירים עם מידע על סוג ועיתוי השימוש ב- MHT. איחוד המחקרים הללו הניב תוצאות קיצוניות של מספר גדול של מקרים של סרטן שד בקרב נשים שהתחילו MHT בשנות ה -40 או ה -50 לחייהן.

למרות שמעט נשים יחסית, במחקרים פרוספקטיביים החלו MHT בשנות ה -60 לחייהן, רוב הנשים במחקרים האקראיים של אותם תכשירים היו מבוגרים יותר מ -60 שנה כאשר גויסו, שכן ניסויים אלה נועדו בעיקר להעריך השפעות הגנה אפשריות כנגד מחלות כלי דם (שהוא פחות נפוץ בגילאים צעירים יותר). ניסויים אקראיים אלה ואחרים רלוונטיים נבדקים כאן בנפרד.

שיטות

זיהוי מחקר ואיסוף נתונים

שיתוף פעולה זה החל בשנת 1992. מאז, מחפשים מחקרים אפידמיולוגיים, העשויים להיות ראויים, באופן קבוע על ידי חיפושים בספרות בעזרת מחשב, חיפוש ידני במאמרי ביקורת, תקשורת בכתב ודיונים בישיבות מדעיות (נספח עמ ‘6) . מחקרים מתאימים, שפורסמו ושלא פורסמו, חיפשו מידע פרטני עבור נשים לאחר גיל המעבר,

סוג ותזמון השימוש ב- MHT ובמדד מסת גוף (BMI); ואחרי 2001 כללו לפחות 1000 מקרים. עד 1 בינואר 2018, זוהו 59 מחקרים ראויים ונכללו 58 (מחקר אחד רטרוספקטיבי, אך לא פרוספקטיבי, לא הצליח לספק נתונים על משתתפים פרטיים בודדים; נספח עמ ‘6-15). ניסויים אקראיים כללו מעט מדי מקרים בכדי להיות זכאים לקריטריונים אלה, אך ניסויים בתכשירים העיקריים ל- MHT נבדקים בנפרד, כמו גם כמה ניסויים של תרופות נגד אסטרוגן (נספח עמ ’28-30).

מחקרים פרוספקטיביים נכללו תוך שימוש בתכנון מקונן של המקרים, עם עד ארבע בקרות שנבחרו באופן אקראי לכל מקרה של סרטן שד פולשני התואמים לגיל, שנת לידה ואזור (נספח עמ ‘7). כל הניתוחים כללו רק נשים לאחר גיל המעבר, שהוגדרו כגיל ידוע בגיל המעבר הטבעי (או בכריתת עורקים דו צדדית) או גיל לא ידוע בגיל המעבר, אולם גיל של לפחות 55 שנים (מכיוון ש -90% עם גיל המעבר הטבעי היו לאחר גיל המעבר 55 שנים) אך הדירו נשים צעירות עם כריתת רחם אך גיל לא ידוע של גיל המעבר.

מידע אינדיבידואלי נוסף על ידי שימוש בגורמים גרפיים, גורמי פוריות ואנתרופומטריים סוציודויים, ועל השימוש האחרון ב- MHT לפני מועד אבחון הסרטן, למקרים והתאריך המקביל לבקרות תואמות (להלן נקרא תאריך האינדקס). נשים סווגו, תוך שימוש בהגדרות דומות ככל האפשר על פני המחקרים, לפי גיל בשימוש הראשון ב- MHT, משך השימוש, זמן מאז השימוש האחרון ותאריך ההכנה האחרון. תוצאות לשתי קטגוריות MHT הנפוצות, תכשירים אסטרוגן בלבד ואסטרוגן-פרוגסטגן, נבדקות באופן ספציפי; מעט נשים הוחלפו ביניהן (נספח עמ’ 7)

במחקרים פרוספקטיביים מידע האם נשים השתמשו ב- MHT נרשם בהכרח זמן מה לפני תאריך המדד. חלק מהמשתמשים שמעולם לא או משתמשים בעבר לא היו עשויים להתחיל לאחר שהמידע נרשם, אך זה לא נדיר, מכיוון שהגיל הממוצע של דיווח על אי שימוש היה גיל 63 שנים, ורק מעט נשים מתחילות MHT לאחר גיל 60 (נספח עמ ‘8). הניתוחים הניחו אפוא כי המשתמשים שלא התחילו מעולם לא יתחילו  ומשתמשים בעבר לא יתחילו להפעיל מחדש (ולגבי המשתמשים בעבר, הזמן שחלף מאז השימוש האחרון הוגדל בשנה אחת שנתית עד לתאריך האינדקס).

לעומת זאת, נשים שדיווחו לאחרונה (לפני תאריך המדד) שהן משתמשות ב- MHT יכלו היו לעצור לפני תאריך המדד. הם נכללו כמשתמשים נוכחיים רק אם תאריך האינדקס היה פחות מחמש שנים לאחר הדוח האחרון. סרטן השד שקם בתקופה זו עשו זאת לאחר 4 שנים בממוצע (SD 1 · 4). בהתבסס על שיעורי המשך שנתיים טיפוסיים, הארכה של שנה נוספת של שימוש נוסף הייתה מצטברת ביניהם, הרבה פחות מהממוצע של 8 · 9 שנים (SD 6 · 5) עד לשימוש המדווח האחרון. בקרב משתמשים כיום משך השימוש היה משך הדיווח האחרון בתוספת משך התוספת הקטן המשוער עד לתאריך האינדקס (נספח עמ ‘8). כ 90% מהמשתמשים הנוכחיים בדו”ח האחרון היו עדיין משתמשים שנה לפני תאריך האינדקס.

	40
	35
(milions)	30
of MHT users	25
20
number	15
Estimated
10
	5		Diagnosis dates,		Diagnosis dates,
			retrospective studies	prospective studies
			35 240 cases		108 647 cases
	0
	1970	1980	1990	2000	2010

Year

איור 1:  הערכה של מספר המשתמשים הנוכחיים ב- MHT במדינות המערב ב 50 השנים מאז 1970, והתפלגות של מועדי האבחון של סרטן השד במבט לאחור ובמחקרים פרוספקטיביים קווים אנכיים נותנים תאריכים חציוניים לאבחון, וקווים אופקיים נותנים מנת משכל. MHT = טיפול בהורמונים בגיל המעבר.

ניתוחים רגישים בחנו קיצוצים אחרים והנחות אחרות לגבי המשך MHT (נספח עמ ’20, 42-44). סרטן השד סווג, במידת האפשר, כקולטני אסטרוגן חיובי או קולטני אסטרוגן שלילי (ER + או ER–); כמו ductal  או lobular; וכמקומי לשד או לא (נספח עמ ‘8).

שיטות סטטיסטיות

טיוטת פרוטוקול הופצה למשתפי פעולה ותוצאות מקדימות נדונו בישיבת חוקרים בשנת 2011, ולאחר איסוף נתונים וניתוחים נוספים, בהתכתבות איתם בשנת 2017 ו -2018. בתהליך שיתופי זה התפתחו תוכניות הניתוח.

מודלים של רגרסיה לוגיסטית מותנית המשווים בין קבוצות מסוימות של משתמשי MHT ללא משתמשים מעולם, הניבו יחסי סיכויים (שווה ערך ליחס שיעורי המקרים), המתוארים כסיכונים יחסיים (RR).

כדי להבטיח שנשים במחקר אחד יושוו ישירות רק עם נשים דומות באותו מחקר, כל הניתוחים חולקו באופן שגרתי על ידי מחקר, במרכז המחקר BMI וחטיבות של גיל במועדי האינדקס, והותאמו לצריכת אלכוהול, היסטוריה משפחתית של סרטן השד, זוגיות וגיל בלידה ראשונה (נספח עמ ‘9). כדי לשמור על המספר הכולל שעבר ניתוח, כל אחד מהמשתנים הלא-ידועים הללו הוקצה לקבוצה נפרדת. ניתוחי רגישות הוגבלו לנשים עם מידע מלא על כל משתני ההתאמה או בחנו את השפעת ההתאמה לגורמים נוספים. בוצעו ניתוחים נפרדים של הפרוספקטיבים ושל המחקרים הרטרוספקטיבים.

Number of cases	Mean	Oestrogen only	Relative risk	Oestrogen and	Relative risk
(oestrogen only/	duration		(95% CI)	progestagen	(95% CI)
oestrogen and	of MHT
progestagen)	use

1. All current and past users

Current users, by years of use

109/189

<1·0

1·08 (0·86–1·35)

1·20 (1·01–1·43)

Duration <1 year

1150/2230

2·8

1·60 (1·52–1·69)

1·17 (1·10–1·26)

Duration 1–4 years

Duration 5–9 years

2391/4968

7·0

1·22 (1·17–1·28)

1·97 (1·90–2·04)

2478/3350

11·7

1·43 (1·37–1·50)

2·26 (2·16–2·36)

Duration 10–14 years

2183/1424

20·1

1·58 (1·51–1·66)

2·51 (2·35–2·68)

Duration ≥15 years

Past users, by years of use

627/984

<1·0

1·04 (0·95–1·14)

1·02 (0·95–1·10)

Duration <1 year

Duration 1–4 years

1462/2303

2·4

1·04 (0·98–1·11)

1·10 (1·05–1·16)

1964/3751

6·6

1·09 (1·03–1·15)

1·21 (1·16–1·26)

Duration 5–9 years

2417/2578

13·7

1·22 (1·17–1·28)

1·30 (1·25–1·37)

Duration ≥10 years

1. Past users only

Past users, by time since last use and by years of use

<5 years since last use

Duration <1 year

157/250

<1·0

1·12 (0·93–1·36)

0·98 (0·85–1·14)

Duration 1–4 years

392/752

2·4

1·03 (0·92–1·15)

1·18 (1·09–1·29)

Duration 5–9 years

690/1370

6·7

1·06 (0·97–1·16)

1·21 (1·14–1·29)

Duration ≥10 years

1041/1122

14·4

1·21 (1·13–1·30)

1·34 (1·25–1·44)

5–9 years since last use

Duration <1 year

150/355

<1·0

1·06 (0·88–1·28)

1·00 (0·89–1·14)

Duration 1–4 years

406/798

2·4

1·07 (0·96–1·20)

1·06 (0·98–1·15)

Duration 5–9 years

666/1483

6·6

1·06 (0·97–1·16)

1·23 (1·15–1·30)

Duration ≥10 years

871/998

13·3

1·20 (1·12–1·30)

1·28 (1·19–1·38)

≥10 years since last use

Duration <1 year

320/379

<1·0

0·99 (0·87–1·12)

1·06 (0·95–1·19)

Duration 1–4 years

664/753

2·3

1·04 (0·95–1·13)

1·09 (1·00–1·18)

Duration 5–9 years

608/898

6·4

1·14 (1·04–1·25)

1·19 (1·10–1·28)

Duration ≥10 years

505/458

12·9

1·29 (1·16–1·42)

1·28 (1·15–1·43)

0·5

1·0

2·0

0·5

1·0

2·0

3·0

Relative risk (95% CI)

Relative risk (95% CI)

           איור 2: סוג ותזמון השימוש ב- MHT בקרב משתמשים נוכחיים ומשתמשים בעבר

1. כל המשתמשים הנוכחיים ובעבר (ב) משתמשים בעבר בלבד, זמן מאז השימוש האחרון ב- MHT. סיכון יחסי מותאם לחלוטין עבור משתמשים שוטפים לעומת משתמשים מעולם לפי שנים של שימוש שוטף, ולמשתמשים בעבר לעומת משתמשים מעולם לא לפי שנים של שימוש וזמן מאז הפסקת השימוש (מחקרים פרוספקטיביים). MHT = טיפול בהורמונים בגיל המעבר.

הגיל של גיל המעבר, גורם חשוב בסיכון לסרטן השד, (והגיל של השימוש לראשונה ב-MHT) לא היה ידוע עבור  כמחצית מהמקרים, אך היה ידוע במספרים מספיקים כדי להעריך בטעות אקראית זניחה את ההבדלים בין הקבוצות בגיל הממוצע בגיל המעבר (נספח עמ ‘9). מכיוון ששיעור שכיחות סרטן השד אצל אלה שלא השתמשו אף פעם עולה בגורם של 1. 029 לשנה בגיל המעבר, הותר לאפשר הבדלים כאלה לא על ידי רגרסיה, אלא על ידי הגדלת או הקטנת ה- RR של סרטן השד בכל קבוצה על ידי גורם של 029. 1 כל שנה בהבדל בגיל הממוצע בגיל המעבר בין אותה קבוצה לקבוצה המתאימה שלא השתמשה מעולם.

כדי לעזור להעריך את הרלוונטיות הקלינית של ה- RR, הם שולבו עם שיעורי סרטן השד הספציפיים בשנת 2015 באנגליה, האופייניים למדינות רבות במערב, כדי לתאר את הסיכונים המוחלטים לסרטן השד בגילאי 50-69 שנים. זה, בהיעדר גורמי מוות אחרים, יהיה קשור להתחלה עם לקיחת סוגים שונים של MHT בגיל 50 שנים ולהמשיך למשך 5 שנים או למשך 10 שנים לפני שהופסק. סטטה (גרסה 15.0) שימשה לניתוחים.

תפקיד מקור המימון

למממנים של המחקר לא היה תפקיד בעיצוב המחקר, ניתוח נתונים, איסוף נתונים, פרשנות נתונים, הכנת תסריט או החלטה לפרסם. לוועדת הכתיבה הייתה גישה מלאה לכל הנתונים במחקר והייתה באחריותה הסופית להחליט אם להגיש לפרסום.

תוצאות

מידע אנונימי על משתתפים בודדים התקבל מ- 58 מחקרים (נספח עמ ’10, 11), כולל 143 887 נשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד פולשני (מקרים) ו- 424 972 ללא סרטן שד (ביקורת). 24 המחקרים הפרוספקטיביים תרמו שלושה רבעים (108 647) מהמקרים, שאובחנו בשנה החציונית 2005 ( IQR 2000–09) בגיל הממוצע 65 שנים (SD 7); 55 575 (51%) לא השתמשו מעולם ב- MHT. 34 המחקרים הרטרוספקטיביים תרמו רבע (35 240) מהמקרים,

Number of cases

Mean

Mean

Oestrogen only

Relative risk

Oestrogen and

Relative risk

(oestrogen only/

age at

duration

(95% CI)

progestagen

(95% CI)

oestrogen and

menopause

of MHT

progestagen)

use

40–44 years

437/359

42·9

10·7

1·33 (1·19–1·48)

2·22 (1·96–2·52)

45–49 years

1279/2017

47·4

9·3

1·39 (1·30–1·48)

2·14 (2·03–2·26)

50–54 years

1261/2727

50·9

8·8

1·33 (1·25–1·42)

2·10 (2·01–2·21)

55–59 years

372/741

52·0

8·3

1·26 (1·12–1·41)

1·97 (1·81–2·15)

60–69 years

135/203

51·5

7·9

1·08 (0·90–1·31)

1·75 (1·48–2·06)

0·5

1·0

2·0

0·5

1·0

2·0

3·0

Relative risk (95% CI)

Relative risk (95% CI)

איור 3: גיל בשימוש הראשון: סיכונים יחסים במהלך השנים 5-14 של השימוש ב- MHT הנוכחי

הסיכונים היחסיים המותאמים לחלוטין עבור משתמשים שוטפים לעומת משתמשים שאינם משתמשים במהלך השנים 5-14 מהשימוש הנוכחי, מחולק לפי גיל בשימוש הראשון ב- MHT, ומעניק לכל תת-קבוצה גיל ממוצע בגיל המעבר ומשך ממוצע של שימוש ב- MHT במקרים (מחקרים פרוספקטיביים). בדיקות למגמה ב- RR עם גיל התחלת השימוש ב- MHT (χ², דרגת חופש אחת): MHT 4 · 04, אסטרוגן בלבד, p = 0 · 044; אסטרוגן-פרוגסטגן MHT 6 · 44, p = 0 · 011. MHT = טיפול בהורמונים בגיל המעבר.

מאובחנת בשנת חציון  1995 ((IQR 1992-98); 15 642 (44% לא השתמשו מעולם ב- MHT (איור 1).

בסך הכל, הסיכון לסרטן השד היה גדול יותר בקרב משתמשי MHT מאשר אצל אלה שלא השתמשו מעולם (נספח עמ ’31). מכיוון שהמטרה היא להעריך סיכונים הקשורים לסוגים ספציפיים של MHT ביחס לתזמון השימוש, ניתוחים נוספים מוגבלים ל 128,435 מקרים, שלושת רבעים (95, 717) במחקרים פרוספקטיביים ו- 366, 965 בקרות עם מידע מלא על סוג השימוש בו השתמש לאחרונה, משך השימוש והזמן שעבר מאז השימוש האחרון.

עם מגבלה זו (נספח עמ ’32) או בלעדיה (נספח עמ’ 31), ה- RRs הספציפי למחקר למשתמשים לעומת מעולם לא השתמשו של MHT היו שונים באופן משמעותי בין מחקרים רטרוספקטיבים לפרוספקטיבים, וכך גם ה- RRs למשתמשים הנוכחיים לעומת משתמשים מעולם לא (נספח עמ ’33). הבדל זה נבע בעיקר בגלל שיעור RR נמוך יותר במחקרים רטרוספקטיביים בצפון אמריקה. רמות ה- RR למשך זמן מסוים של שימוש בסוג מסוים של MHT היו בחמישית נמוכות ברטרוספקטיבה המצטברת מאשר במחקרים פרוספקטיבים מצטברים (נספח עמ ’19, 34).

בהתחשב בכך שחלק ממשתמשי MHT במחקרים רטרוספקטיביים אולי היו מוכנים יותר מאשר משתתפים שאינם משתמשים להשתתף כבקרות, או שייתכן שחזרה בשימוש דיפרנציאלי בין מקרים ובקרות, הניתוחים העיקריים כוללים רק את המחקרים הפרוספקטיביים, אך ניתוחים מקבילים עבור המחקרים הרטרוספקטיבים נמצאים בנספח (עמ ’50-55). מכיוון שהמחקרים הפוטנציאליים כוללים שלושה רבעים מהמקרים, הם היו שולטים בעדויות הכלליות אם שני סוגי המחקרים היו מחוברים.

בקרב נשים שפיתחו סרטן שד במחקרים פרוספקטיביים, הגיל הממוצע בגיל המעבר היה 50 שנים (SD 5), הגיל הממוצע בזמן השימוש ב- MHT היה 50 שנים (SD 6), ומשך הזמן הממוצע של השימוש ב- MHT היה 10 שנים (SD 6) אצל משתמשים נוכחיים ו -7 שנים (SD 6) אצל משתמשים בעבר. כריתת רחם קבעה במידה רבה את סוג ה- MHT; הפרופורציות של הנשים שדווחו שעברו את ההליך היו 2710 (7%) מתוך 37 951 המשתמשים באסטרוגן-פרוגסטגן, אולם 31 187 (84%) מתוך 37 213 עבור משתמשים באסטרוגן בלבד.

RRs  היו באופן עקבי גדולים יותר עבור אסטרוגן-פרוגסטגן מאשר תכשירים המיועדים לאסטרוגן בלבד, היו גדולים יותר בקרב משתמשים בהווה מאשר בקרב משתמשים בעבר, וגם (בקרב משתמשים קיימים וגם משתמשים בעבר) גדל בהתמדה עם משך השימוש (איור 2).

לכל סוג MHT, היה סיכון עודף משמעותי גם במהלך השנים 1-4 (ממוצע: שנה 3) בשימוש שוטף: ה- RR היו 1 · 60 (95% CI 1 · 52–1 · 69)) לאסטרוגן-פרוגסטגן ו 1 · 17 (1 · 10–1 · 26) עבור MHT אסטרוגן בלבד. במהלך השנים 5–14 (ממוצע: שנה 9) השימוש הנוכחי ב- RR היו (2 · 08 (2 · 02–2 · 15 עבור אסטרוגן-פרוגסטגן ו- (1 · 33 (1 · 28–1 · 37 עבור MHT אסטרוגן בלבד . בקרב משתמשים בעבר, סיכונים עודפים תלויי משך נמשכו יותר מעשור לאחר הפסקת השימוש ב- MHT.יש מעט מידע על סיכון לסרטן השד הקשור לשימוש בעבר שהופסק יותר מ -15 שנה קודם לכן.

מעטות הנשים שהחלו MHT בגילאי 30-39, אך בקרב אלה שעדיין משתמשים כיום במשך  15 שנה, היו סיכונים משמעותיים בתכשירים אסטרוגן-פרוגסטגן ותוספות אסטרוגן בלבד (נספח עמ ’40). עם זאת, מספרים בלתי מבוטלים של נשים החלו MHT בכל אחת מקבוצות הגיל 40-44, 45-49, 50-54, 55-59 שנים, ולכל קבוצה הקבוצות היו תוצאות דומות של RRs (איור 3; נספח עמ ’35 –39). מעטות הנשים שהחלו MHT בגילאים 60-69 שנים, והסיכונים העודפים שלהן במהלך השנים 5-14 של השימוש היו משמעותיות לאסטרוגן-פרוגסטגן  (RR 1 · 75, 95% CI 1 · 48–2 · 06) אך לא ל אסטרוגן בלבד MHT (RR 1 · 08, 0 · 90–1 · 31, מבוסס על רק 135 מקרים שנחשפו). לשם השוואה, רשימות ה- RR באיור 3 ובנתונים הבאים מתבססות על מקרים

שהתעוררו במהלך השנים 5–14 של שימוש ב- MHT (הכולל את מרבית המקרים בקרב המשתמשים הנוכחיים).

      ניתוחי הרגישות הותירו את הממצאים העיקריים ברובם ללא שינוי (נספח עמ ’20, 21, 43, 44). שיעורי ה- RR השתנו מעט על ידי התאמה נוספת למוצא אתני, השכלה, גיל במחלה, גובה ושימוש באמצעי מניעה אוראליים, הגבלה לנשים עם נתונים על כל משתני ההסתגלות, וריאציה של הניתוק לחמש שנים, הרחקת הגדולות או הקטנות יותר מחקרים או הדרת נשים עם תאריך מדד פחות משנה לאחר הדו”ח האחרון. כישלון לחשב כל שימוש נוסף שבין השימוש שנקלט לאחרונה לסרטן.

      עם זאת, האבחנה הייתה מגדילה את ה- RR הספציפי למשך הזמן, במיוחד לשימוש פחות מ- MHT לשנה.

איור 4 (ונספח עמ ’22, 23) מראים RRS על סרטן השד בשנים 5-14 (ממוצע: שנה 9) של השימוש הנוכחי לפי המרכיבים העיקריים, המינונים ואופני המסירה של ה- MHT שהיה בשימוש האחרון. בתכשירים המיועדים לאסטרוגן בלבד לא הייתה שום סיכון הטרוגניות בין אסטרוגן לסוס אוסטרדיול, או בין מתן דרך הפה לטרנסדרמל. לעומת זאת, יש

contrast, there

Number

Relative risk (95% CI)

of cases

during years 5–14 of

MHT use

All oestrogen-only preparations

4869

1·33 (1·28–1·38)

By constituent

Equine oestrogen

1910

1·32 (1·25–1·39)

Oestradiol

1563

1·38 (1·30–1·46)

By mode of administration

Oral

3633

1·33 (1·27–1·38)

Transdermal

919

1·35 (1·25–1·46)

All oestrogen-progestagen preparations

8318

2·08 (2·02–2·15)

By progestagenic constituent

(Levo)norgestrel

1735

2·12 (1·99–2·25)

Norethisterone acetate

2642

2·20 (2·09–2·32)

Medroxyprogesterone acetate

2012

2·07 (1·96–2·19)

By frequency of addition of progestagen

Daily

3948

2·30 (2·21–2·40)

Intermittent

3467

1·93 (1·84–2·01)

Vaginal oestrogen

437

1·09 (0·97–1·23)

Progestagen only

112

1·39 (1·11–1·75)

Tibolone

680

1·57 (1·43–1·72)

0·5

1·0

1·5

2·0

2·5

Relative risk (95% CI)

איור 4: סוגים עיקריים של MHT: סיכונים יחסית במהלך השנים 5–14 לשימוש שוטף

סיכונים יחסים מותאמים לחלוטין עבור משתמשים שוטפים לעומת משתמשים שלא היו משתמשים בשנים 5-14 (ממוצע: שנה 9). MHT = טיפול בהורמונים בגיל המעבר (עמ’ 45 בנספח מראה תוצאות עבור מרכיבים לא שכיחים).

נראה כי היה סיכון קטן באסטרוגנים נרתיקיים אקטואליים (RR 1 · 09, 0 · 97–1 · 23; p = 0 · 15).

במשך  5-14 שנים של שימוש בשילוב של אסטרוגן-פרוגסטגן, ה- RR היה גדול יותר עבור אסטרוגן בתוספת פרוגסטגן יומי מאשר עבור אסטרוגן בתוספת פרוגסטגן לסירוגין (שבדרך כלל כלל 10-14 יום של פרוגסטגן בחודש); RR 2 · 30 (2 · 21–2 · 40) ו- RR 1 · 93 (1 · 84–2 · 01) בהתאמה, הטרוגניות p <0 · 0001. באופן כללי, ה- RR לא נבדל באופן מהותי ביחס למרכיב הפרוגסטגני של השילובים, כולל הורמונים שכמעט ולא השתמשו בהם, כגון פרוגסטרון מיקרוני (טבעי) (RR 2 · 05, 1 · 38–3 · 56), אם כי נראה כי ה- RR היה מעט נמוך יותר עבור אסטרוגן פלוס דידרוגסטרון (נספח עמ ’45). ה- RR הוגבר באופן משמעותי במהלך השנים 5–14 של MHT-פרוגסטגן בלבד (1 · 39, 1 · 11–1 · 75; p = 0 · 0055) ושל טיבולון (1 · 57, 1 · 43–1 · 72; p <0 · 0001).

מרבית המחקרים סיפקו נתונים על מאפייני הגידול. רמות RR בקרב משתמשים נוכחיים בשנים 5-14 היו גדולות משמעותית עבור ER + מאשר בגידולים ב- ER ובגידולים lobular מאשר גידולים, אך היו דומים לגידולים מקומיים וגידולים שהתפשטו מעבר לשד (איור 5). הנספח (עמ ’46-47) מביא תוצאות נוספות לפי מצב ER.

ה- RRs במהלך השנים 5–14 לשימוש ב- MHT השתנה מעט במאפיינים אישיים פרט ל- BMI (נספח עמ ’49). איור 6 מראה את שיעורי סרטן השד השכיחים המוחלטים לכל עשור בטווח הגילים 55-64 בקרב אלה שמעולם לא משתמשים ובקרב משתמשים נוכחיים במהלך 5-14 שנות שימוש MHT. הסיכון גדל עם עליית ה- BMI בקרב לא משתמשים מעולם (קשר שלא נחלש עם הגיל, נספח עמ ’26), אך לא בקרב המשתמשים הנוכחיים. מכאן שהסיכונים העודפים המוחלטים והיחסיים הקשורים לשימוש ב- MHT היו גדולים יותר עבור נשים רזות מאשר אצל נשים שמנות. עבור MHT-אסטרוגן בלבד, RRs המשווים משתמשים נוכחיים ואלה שלעולם לא משתמשים באותה קטגוריית BMI היו (1 · 52 (1 · 45–1 · 60 עבור רזה, 1 · 26 (1 · 19–1 · 34) עבור עודף משקל, ו- 1 · 10 (1 · 02–1 · 20) לנשים שמנות. ל- MHT אסטרוגן-פרוגסטגן, RR היו 2 · 36

Number of cases

Oestrogen only

Relative risk (95% CI)

Oestrogen and

Relative risk (95% CI)

(never/oestrogen only/

during years 5–14 of

progestagen

during years 5–14 of

oestrogen and progestagen)

MHT use

MHT use

Oestrogen-receptor status

ER positive

28 498/2330/4491

1·45 (1·38–1·53)

2·44 (2·35–2·54)

ER negative

7059/514/701

1·25 (1·13–1·38)

1·42 (1·30–1·55)

Tumour histology

Lobular

3775/466/880

1·58 (1·43–1·75)

2·72 (2·51–2·95)

Ductal

23 644/2622/4247

1·25 (1·20–1·31)

1·89 (1·82–1·97)

Tumour spread

Localised to the breast

11 789/1392/2450

1·31 (1·23–1·39)

2·07 (1·97–2·17)

Spread beyond the breast

8558/857/1387

1·35 (1·25–1·46)

1·89 (1·78–2·02)

1·0

2·0

3·0

1·0

2·0

3·0

Relative risk (95% CI)

Relative risk (95% CI)

איור 5: מאפייני גידול :  סיכונים יחסיים בשנים 5-14 לשימוש שוטף. סיכונים יחסיים מותאמים לחלוטין עבור משתמשים באופן שוטף לעומת משתמשים שלא השתמשו מעולם בשנים 5-14 . (ממוצע: שנה 9) של שימוש בMHT .

(2 · 28–2 · 45) רזים, 1 92 (1 82–2 · 02) למשקל עודף, ו- (1 · 65 (1 ·52-1. 79 לנשים שמנות. בקרב מעולם לא משתמשים, שכיחות מחלת ה- ER הייתה נמוכה וקשורה מעט ל- BMI, אך שכיחות מחלת ה- ER + עלתה עם ה- BMI. לפיכך, מחלת ה- ER + היוותה כמעט את כל הקשר בין סיכון לסרטן השד עם BMI אצל אף פעם לא משתמשים והסיכון העודף הקשור ל- MHT בקרב משתמשים (איור 6; נספח עמ ’48).

כדי להעריך את הסיכונים המוחלטים לסרטן השד בגיל 70 שנה שיהיו קשורים להתחלת סוגים שונים של MHT בגיל 50 שנים ולהמשיך במשך 5 שנים או במשך 10 שנים, שילבנו מחקר פרוספקטיבי עבור נשים שהתחילו MHT אסטרוגן-פרוגסטין. בגילאים 45-54 (נספח עמ ’41) עם הערכות לשיעור שכיחות סרטן השד בגילאי 50-69 שנים בקרב אף פעם לא משתמשים במשקל ממוצע במדינות המערב (נספח עמ’ 24–27). הסיכונים העודפים הקשורים בשימוש יומיומי ובפרוגסטרגן לסירוגין הוערכו בשיעור 1/6גדולים, יותר ובשליש פחות מסיכון עודף זה הכולל, והסיכונים העודפים ל- MHT אסטרוגן בלבד הוערכו כ- שליש גדולים כמוה (איור 4).

סיכונים מוחלטים אלה להתפתחות סרטן שד בטווח 20 שנים בגילאים 50-69 כולל מופיעים באיור 7. הם מניחים כי 6 · 3% מאלה שמעולם לא משתמשים במשקל ממוצע (כלומר, 6 · 3 מכל 100 המשתמשים שאינם משתמשים ב- MHT מעולם) יפתחו סרטן שד בתקופה זו של 20 שנה (נספח עמ ’17, 18, 24, 25, 26) . לאחר 5 שנים של שימוש ב- MHT ואחריו 15 שנים של שימוש בעבר, הסיכון של 20 שנה לאסטרוגן פלוס-יומי-פרוגסטגן יהפוך אז לכ- 8 · 3%, עלייה מוחלטת של 2 · 0 לכל 100 נשים (אחת מכל 50 משתמשים). עבור אסטרוגן פלוס-לסירוגין-פרוגסטגן, הסיכון יהפוך לכ- 7 · 7%, עלייה מוחלטת של 1 · 4 לכל 100 נשים (אחת מכל 70 משתמשים). עבור רק אסטרוגן הסיכון יהפוך לכ 6 – 8%, עלייה מוחלטת של 0 · 5 לכל 100 נשים (אחת מכל 200 משתמשים; עודף זה יהיה גדול יותר בקרב נשים רזות, אך קל בקרב נשים שמנות). כמחצית העודפים יהיו במהלך 5 שנים ראשונות של שימוש שוטף ב- MHT, ומחציתן היו במהלך 15 השנים הבאות של השימוש בעבר. הסיכונים העודפים ל -20 שנה עם 10 שנות שימוש מגיל 50 שנים יהיו בערך כפול מאלו עם 5 שנות שימוש.

דיון

משתמשים בטיפול הורמונלי סיסטמי שהחלו בו בסביבות גיל המעבר, היו בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני מאשר משתתפים דומים שלא נטלו טיפול מעולם. עודף סיכונים היה גבוה יותר בקרב משתמשים בהווה מאשר בקרב משתמשים בעבר. אך מספר סיכונים עדיין היו קיימים עבור אלה שהפסיקו להשתמש בטיפול לפני עשור. היה מעט עודף סיכון אחרי שימוש של MHTבמשך פחות משנה , אבל נמצאו סיכונים קשורים לשימוש במשך 1-4 שנים, שהתגברו בהדרגה עם שימוש לתקופה ארוכה יותר. הסיכון היה גדול יותר לאסטרוגן-פרוגסטגן מאשר לאסטרוגן בלבד, במיוחד אם השימוש בפרוגסטין היה יום יומי ולא לסירוגין.

הסיכונים לא היו שונים באופן מהותי בין המרכיבים העיקריים לאסטרוגניים, או בשאלה אם אוסטרוגנים ניתנו דרך הפה או דרך העור. עם זאת, נראה היה כי קיים סיכון קטן בתכשירים אסטרוגניים נרתיקיים, המגבילים חשיפה מערכתית. לגבי תכשירי האסטרוגן-פרוגסטגן, הסיכונים לא היו שונים באופן כללי בין מרכיבים פרוגסטניים, כולל פרוגסטרון מיקרוני (טבעי), אך נראה היה שהם מעט נמוכים יותר עבור שילובים המכילים דידרוגסטרון.

years	7					All breast cancer, oestrogen and progestagen user
atages55–64	5
women	6
					All breast cancer, oestrogen only user
per 100	4
					All breast cancer, never user
incidence	3
cancer	2
breast						ER positive, never user
1					ER negative, never user
10-year
0
	20		25			30	35

BMI (kg/m2)

BMI (kg / m2)

 איור 6: רלוונטיות של BMI לשיעור מוחלט של סרטן שד בן 10 שנים לשיעור של 100 נשים בגילאי 55-64 בקרב משתתפים שאינם משתמשים ובמשתמשים הנוכחיים ב- MHT. הסיכונים היחסיים המותאמים לכל סוגי הסרטן במהלך 5–14 שנות השימוש הנוכחי חושבו, כאשר לא נטלו משתמשים המשתמשים עם BMI של 25–29 ק”ג / מ”ר כמיקוד, ואז סטנדרטיזציה לשיעור שכיחות סרטן השד אצל אף פעם לא משתמשים בגילאי 55-64. שנים במשקל ממוצע במדינות המערב (כלומר 3 ל 100 נשים; נספח עמ ’17). תוצאות נפרדות עבור סרטן השד ER + וסרטן השד מוצגות (שתיהן עם שברים בקווים) רק לא משתמשים ב- MHT אף פעם (אך מוצגות למשתמשים נוכחים בנספח, עמ ’48). קבוצות BMI: <25 ק”ג / מ”ר (רזים);

25–30 ק”ג / מ”ר (עודף משקל); ו- ≥30 ק”ג / מ”ר (שמנים); ההיארעות מתוכננת מול ערכי BMI ממוצעים. BMI = מדד מסת גוף. ER + = קולטני אסטרוגן חיוביים. ER– = קולטני אסטרוגן שליליים. MHT = טיפול בהורמונים בגיל המעבר.

תפקוד השחלות נפסק עם גיל המעבר; לאחר מכן, רמות האסטרוגן יורדות משמעותית ורמות הפרוגסטרון יורדות לכמעט אפס. סינתזת אסטרוגן אנדוגני בקרב נשים שלאחר גיל המעבר מתרחשת בעיקר ברקמת שומן, המונעת על ידי האנזים ארומטאז. לפיכך, רמות האסטרוגן לאחר גיל המעבר מתואמות אפוא עם כמות רקמת השומן, ומכאן עם BMI,12 וניתן להפחיתן כמעט לאפס על ידי טיפול במעכבי ארומטאז.

1. Oestrogen only (ie, no progestagen)

15

10

5

0

50        60 Age (years)

1. Oestrogen plus intermittent progestagen

10·3%: 10 years use						9·2%: 10 years use
8·3%: 5 years use
				7·7%: 5 years use
6·3%: no MHT use					6·3%: no MHT use

1. Effect of adiposity in women who never used MHT

7·2%: obese,

7·4%: 10 years use

6·8%: 5 years use

no MHT use

6·3%: overweight,

6·3%: no MHT use

no MHT use

5·1%: lean,

no MHT use

70

50

60

70

Age (years)

איור 7: השפעה של 5 שנים או 10 שנים של שימוש ב- MHT, החל מגיל 50 שנים, על שיעורי שכיחות סרטן השד של 20 שנה

הרלוונטיות של שימוש ב- MHT ובשל יכולת סיכון לסיכון המוחלט של 20 שנה להתפתחות סרטן שד מגיל 50-69 שנים, בהנחה שהסיכונים היחסיים שנמצאו במחקרים פרוספקטיביים יחולו על נשים במשקל ממוצע במדינה מפותחת טיפוסית בה הסיכון המוחלט של 20 שנה לפתח סרטן שד אצל אף פעם לא משתמשים הוא 6 · 3 לכל 100 נשים (נספח עמ ’17, 18, 24, 25, 26).

תוצאות לנשים במשקל ממוצע מוצגות עבור אף פעם לא למשתמשים ולקטגוריות שונות של שימוש ב- MHT מגיל 50 שנים. א) השפעות של 5 שנים או של 10 שנים של MHT אסטרוגן-פלוס-יומי-יומיומי. ב) השפעות של 5 שנים או של 10 שנים של MHT אסטרוגן פלוס-לסירוגין-פרוגסטין. ג) השפעות של 5 שנים או של 10 שנים של MHT אסטרוגן בלבד. ד) השפעות של שומן בקרב נשים שאינן משתמשות ב- MHT, והשוו בין משקל ממוצע לאלה שהיו רזים או שמנים. MHT = טיפול בהורמונים בגיל המעבר.

בקרב נשים לאחר גיל המעבר במדינות המערב, סרטן השד ER + מהווה כשלושה רבעים מכל המקרים והתמותות מסרטן השד, והפעילות האסטרוגנית לאחר גיל המעבר היא קביעה חזקה בשכיחות סרטן השד ER.

שכיחות סרטן השד ER + מתאימה לנשים בגיל המעבר עם רמות אסטרוגן בדם, ובדיקות אקראיות הראו כי ניתן להפחית במידה רבה את השכיחות של סרטן שד ER + על ידי תרופות אנטי אסטרוגן כמו ארומטאז מעכב, או טמוקסיפן. בניסויים אלה (נספח עמ ’28), הקצאה לטיפול אנטי-אסטרוגן את שכיחות סרטן השד ER + בקרב נשים לאחר גיל המעבר בתקופת הטיפול המתוכנן (RR 0 · 51, 99% CI 0 · 39–0 · 65, Z = –6 · 9, p <10-¹⁰). לפיכך, בקרב נשים שלאחר גיל המעבר צפויה MHT -אסטרוגן בלבד להגדיל את שיעורי שכיחות סרטן השד ER +, כפי שמציינים המחקרים העתידיים.

מכיוון שהשומן לאחר גיל המעבר מגביר את הפעילות האסטרוגנית האנדוגנית ומעלה את שכיחות סרטן השד ER +, ניתן לצפות כי גודל ההשפעה של MHT על שכיחות סרטן השד ישתנה בהתאם למצב של כושר השומן.  BMI קשור לעלייה בשכיחות מחלת ה- ER + בקרב משתמשים שלאחר גיל המעבר, לאחר גיל המעבר (חיבור שאינו נחלש עם הגיל), אך לא בקרב נשים שמשתמשות ב- MHT במשך כמה שנים (איור 6). לכן השמנת יתר מקטינה את הסיכון המוחלט והעודף לסרטן השד הקשור עם MHT  .

אכן, בקרב נשים הסובלות מהשמנת יתר, השימוש ב- MHT-אסטרוגן בלבד מוסיף מעט לסיכון לסרטן השד המוגבר שלהם מלכתחילה, מה שמרמז על כך שתוספת זו של אסטרוגן אקסוגני מוסיפה מעט יחסית לגירוי האסטרוגני הקשור ברמת השומן. עם זאת, נשים רזות והשמנת יתר היו דומות בעלייה המוחלטת בסיכון המיוצר על ידי תוספת של פרוגסטגן (כלומר, בהבדל הסיכון בין MHT לאסטרוגן בלבד לאסטרוגן בתוספת MHT של פרוגסטין).

השימוש ב- MHT קשור לעלייה פרופורציונאלית הרבה יותר ב- ER + מאשר במחלת ה- ER. יתרה מזאת, הסיכון לסרטן השד העודף בקרב משתמשי MHT תלוי באופן משמעותי במשך זמן השימוש. למרות שמשתמשים ב- MHT נבדלים באופנים שונים מאלו שאינם משתמשים, ממצאים סבירים מבחינה ביולוגית מצביעים על כך שהעודף של סרטן השד ER + הקשורים לשימוש ב- MHT, המהווה את רוב העודף הכולל של סרטן השד הקשורים לשימוש ב- MHT, הוא במידה רבה סיבתי (כלומר, שמספר השנים של שימוש ב- MHT, החל מסביבות גיל המעבר, מגדיל את ההסתברות להתפתחות סרטן שד ER + בקרב נשים דומות באותו גיל). למרות שלא ברור מדוע לתכשירי אסטרוגן-פרוגסטרגן תהיה השפעה גדולה יותר מאשר MHT לאסטרוגן בלבד, אין סיבה טובה להאמין בממצא סטטיסטי זה.

במחקרים הפוטנציאליים נמצא מידע נרחב על השפעות התחלת השימוש ב- MHT בגילאים שונים בטווח 40-59 שנים. אצל נשים שהתחילו בכל מקום בטווח הגילאים הזה, שיעורי ה- RR בקרב המשתמשים הנוכחיים היו דומים וכולם היו משמעותיים ביותר. לעומת זאת, מעט נשים באופן יחסי החלו טיפול כזה גם לאחר גיל המעבר, למשל בגילאים 60-69. ביניהם, הסיכון העודף היה מוגדר סטטיסטית לגבי אסטרוגן-פרוגסטגן, אך לא לתכשירים המיועדים לאסטרוגן בלבד, אם כי אין לראות בתוצאה הלא-משמעותית הזו מבודד מהסיכונים העודפים המשמעותיים בקבוצות הגיל הצעירות יותר.

עדויות נוספות לגבי ההשפעות של התחלת השימוש בטיפולים מסוג זה זמן רב לאחר גיל המעבר ניתנות על ידי הניסויים האקראיים (נספח עמ ’29, 30), בהם המטרה העיקרית הייתה להעריך את השפעות הטיפולים מסוג זה על מחלות כלי דם, דבר שהינו נדיר לפני גיל 60 שנה. הגדולות שבהן היו שני ניסויים לבריאות נשים (WHI), האחת של אסטרוגן בלבד, השנייה של הטיפול ההורמונלי באסטרוגן-פרוגסטגן. שתיהן מגדירות מראש את התוצאה העיקרית כמחלות לב, שבר בעצמות כתוצאה משנית עיקרית וסרטן שד כתוצאה השלילית הפוטנציאלית העיקרית; חישובי הכוח העיקריים שלהם לקחו בחשבון את היכולת לאתר עלייה של 15-22% בסרטן השד.

בניסויי אסטרוגן בלבד הגיל האקראי הממוצע היה 64 שנים וההבדל הממוצע בין הקבוצות במשך הטיפול ההורמונלי בשלב ההתערבות המתוכנן, אך לפני הופעת סרטן השד היה כ -3 · 9 שנים, לאחר שהתיר אי-ציות (נספח עמ ’29). במהלך שלב ההתערבות או לאחריו, 434 נשים פיתחו סרטן שד (כולל 384 במחקר ה- WHI, מתוכם 327 (85%) היו בעלי עודף משקל או שמנים.

התוצאות המצטברות הצביעו על ירידה בלתי צפויה בסיכון (RR 0 · 77, 99% CI 0 · 60–0 · 99, Z = –2 · 7, p = 0 · 01), אולי מכיוון שהתחלת טיפול באסטרוגן בלבד זמן רב לאחר גיל המעבר אין השפעה זהה על הסיכון לסרטן השד כמו זה החל בסביבות גיל המעבר. אפשרות נוספת, בהתחשב בהוכחות האפידמיולוגיות לכך שגירוי אוסטרוגני יכול להעלות את הסיכון והראיות האקראיות החזקות לכך שתרופות נגד אסטרוגן יכולות להפחית את הסיכון אצל נשים לאחר גיל המעבר, היא שההשפעה המגנה לכאורה של טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד הניסויים התרחשו בעיקר על ידי משחק המקריות, ואולי הוגברו על ידי שינויים בצפיפות השד והפחיתו במידת מה את הרגישות של ההקרנה הממוגרפית.

במחקרי האסטרוגן-פרוגסטגן (נספח עמ ’30), בסך הכל 864 נשים פיתחו סרטן שד, כולל 757 במחקר       WHI, ולא נמצא שום פער ברור במחקרים העתידיים. למרות שההבדל בין קבוצות הביניים במשך הטיפול ההורמונלי היה רק כ -3 · 6 שנים באבחון סרטן, הגידול בסיכון היה בערך כמו בחישובי כוח WHI, אם כי עם גבולות ביטחון רחבים של  99%RR 1 · 26, 99% CI 1 · 06–1 · 51; Z= 3 · 4; p = 0 0007) ).

מגבלה אחת של כל העדויות האפידמיולוגיות הקיימות היא שעדיין לא קיים מעקב מספיק זמן לאחר הפסקת השימוש הממושך ב- MHT על ידי נשים שהחלו כמה שנים של טיפול הורמונאלי בערך בגיל המעבר. אם סיכונים עודפים בקרב משתמשים בעבר הם אמיתיים ונמשכים הרבה יותר מ 15 שנה, תהיה סכנה נוספת לאחר גיל 70 שנה. מגבלה נוספת היא ששיתוף הפעולה חיפש מידע רק על שכיחות סרטן השד ולא על תמותה, והשכיחות יכולה להיות תלויה ברגישות ובשכיחות של בדיקת ממוגרפיה. שיעורי גילוי סרטן השד היו יכולים להיות מופחתים מעט בגלל העלייה בצפיפות השד הנגרמת כתוצאה מטיפול הורמונלי, או עלייה מסוימת באוכלוסיות בהן תדירות הסקר קשורה לשימוש ב- MHT, כמו בארצות הברית.

אולם המחקר הפרוספקטיבי הגדול ביותר היה בבריטניה, שם קיימת תוכנית סינון ממוגרפיה בפריסה ארצית. במחקר זה, השימוש ב- MHT לא היה קשור באופן מהותי לספיגת המיון אלא היה קשור לעלייה לא רק בשכיחות סרטן השד (בסדר גודל דומה לזה בכל המחקרים העתידיים; נספח עמ ’34) אלא גם בתמותה מסרטן השד במשך 20 שנה. עלייה זו בתמותה מסרטן השד הייתה גדולה יותר עבור

אסטרוגן-פרוגסטגן מאשר עבור תכשירים להכנת אסטרוגן בלבד; מבין סרטן השד הקטלני, שלושת רבעים עם מצב הקולט הידוע היו ER +.

מקרים ממשיכים להצטבר במחקרים העתידיים, אך אין סיבה טובה לצפות כי מעקב נוסף ישנה באופן מהותי את הממצאים העיקריים עבור המשתמשים הנוכחיים. כדי להגביל הטיות, הניתוחים העיקריים הוגבלו למחקרים פרוספקטיביים, אפשרו את גיל המעבר המוקדם להפחית את הסיכון לסרטן השד ולהביא את הגיל בו התחיל MHT, והותאמו לגורמים מגבילים פוטנציאליים אחרים (מכיוון שקורלטים אחרים לסיכון לסרטן השד עשויים להשפיע גם הם הסוג או העיתוי של השימוש ב- MHT). משתמשים נוכחיים נכללו עד לא יותר מחמש שנים לאחר השימוש האחרון ב- MHT; ביניהם היו בממוצע רק 4 שנים בין הדו”ח האחרון על השימוש ב- MHT לתאריך המדד שלהם. כנראה שיש שימוש נוסף שהתרחש באותה תקופה, וכמוהו גם הפסקות מסוימות, אך לשניהם הותר (למרות ש- RRs אצל משתמשים נוכחיים עדיין נחלש מעט מהפסקה לפני תאריך האינדקס). עם כל אמצעי ההגנה הללו, הממצאים אמינים לדפוסי השימוש העיקריים במחקרים פרוספקטיביים.

הרלוונטיות הקלינית של הממצאים העיקריים נעוצה בעוצמת הסיכונים המוחלטים במהלך ואחרי השימוש ב- MHT בקרב נשים המתחילות MHT בגילאי 40-59 (איור 7; נספח עמ ’24–27), אך הרלוונטיות לבריאות הציבור תלויה בנוסף במספר הנשים שנחשפו בעבר וכעת. למרות שהשימוש בשני סוגים של MHT במשך פחות משנה היה קשור לסיכון מעט אחר כך, אצל נשים במשקל ממוצע במדינות מפותחות 5 שנות שימוש, החל

בגיל 50 שנים, יגרום לעלייה ניכרת בהסתברות להתפתחות סרטן השד בגילאי 50-69. כמחצית מהעודפים יהיו במהלך חמש השנים הראשונות לשימוש הנוכחי ב- MHT, ומחציתם תהיה במהלך 15 השנים הבאות של השימוש בעבר. העלייה המוחלטת תהיה בערך 2 · 0 לכל 100 נשים (אחת מכל 50 משתמשים) עבור MHT אסטרוגן פלוס-יומי-פרוגסטין, 1 · 4 לכל 10 נשים (אחת מכל 70 משתמשים) עבור MHT של אסטרו genplus-intermittent-progestagen, ו- 0 · 5 לכל 100 נשים (אחת מכל 200 משתמשים) עבור MHT אסטרוגן בלבד.

ישנו הבדל מועט בשכיחות המוחלטת עד גיל 70 הקשורה ל 5 שנים של שימוש ב- MHT שהחל בגילאי 45 שנים, 50 שנים או 55 שנים. לפיכך, תוספת של פרוגסטגן יומי מגדילה את הסיכון העודף לסרטן השד מאחד מתוך 200 משתמשים לאחד מכל 50 משתמשים.

הסיכונים המקבילים עם 10 שנות שימוש החל מגיל 50 שנים יהיו גדולים פי שניים. במדינות המערב אובחנו 20  מיליון מקרי סרטן שד מאז 1990, מתוכם כמיליון היו נגרמים כתוצאה משימוש ב- MHT.

תורמים

ועדת הכתיבה (ולרי בראל, ריצ’רד פטו, קירסטין פירי וג’יליאן ריבס, מהמחלקה לבריאות האוכלוסין של נופילד, אוניברסיטת אוקספורד, בריטניה) היו מעורבים בתכנון המחקר, ניתוח, פרשנות, כתיבת דוחות, ותיקונים, והיתה להם גישה מלאה לכל הנתונים והאחריות הסופית להחלטה להגיש לפרסום.

הצהרת האינטרסים

V Beral, K Pirie ו- G Reeves מדווחים על תמיכת ליבה של מרכז מחקר הסרטן בריטניה (CR-UK) והמועצה למחקר רפואי (MRC). R Peto  מדווח על תמיכה ליבה של CR-UK, MRC וקרן הלב הבריטית. כל חברי ועדת הכתיבה מצהירים כי אין אינטרסים מתחרים.

שיתוף נתונים

החוקרים העיקריים של כל מחקר שנתרם אחראים לגישה לנתונים.

תודות

ההכרה העיקרית היא לנשים שהשתתפו במחקרים אלה, הצוות שניהל אותן וחוקרי המחקר ששיתפו נתונים והעירו בהרחבה על גרסאות קודמות של דו”ח זה. אנו מודים לדיאנה בול, אדריאן גודיל, הונגצ’או פאן ואוון יאנג על הסיוע בניהול והצגת נתונים. איסוף נתונים, בדיקה, ניתוח והכנת כתבי יד מרכזיים

נתמכו במימון הליבה של היחידה לאפידמיולוגיה של סרטן על ידי CR-UK (C570 / A16491) ו- MRC (MR / K02700X / 1).

תימוכין

1.  קבוצה שיתופית בנושא גורמים הורמונליים בסרטן השד. סרטן שד וטיפול בהחלפת הורמונים: ניתוח מחדש בשיתוף נתונים מתוך 51 מחקרים אפידמיולוגיים בקרב 52 705 נשים עם סרטן שד

ו- 108 411 נשים ללא סרטן שד. Lancet 1997; 350: 1047–59.

1. Beral V, Gaitskell K, et al. הקבוצה השיתופית במחקרים אפידמיולוגיים של סרטן השחלות, שימוש    בהורמונים בגיל המעבר וסיכון לסרטן השחלות: מטה-אנליזה של משתתפים פרטניים של

52      מחקרים אפידמיולוגיים. Lancet 2015; 385: 1835–42.

1.   WHO   הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן. CI5plus שכיחות סרטן בחמש מגמות זמן ביבשות. תרשימים: מגמות זמן לפי גיל. ci5.iarc.fr/CI5plus/Pages/graph2_sel.aspx (פורסם-19 במאי 2019).

1. סוכנות התרופות האירופית. הנחיות לחקירה קלינית של תרופות לטיפול בתחליפי הורמונים לתסמיני מחסור באסטרוגן אצל נשים לאחר גיל המעבר. (פורסם 19 מאי 2019)

www.ema.europa. eu / docs / en_GB / document_library / Scientific_guideline / 2009/09 / WC500003348.pdf      .

1. מנהל המזון והתרופות האמריקני. גיל המעבר.  www.fda.gov/ consumers/womens-health-topics/menopause                                 ( – 9 באוגוסט 2019).

1. המכון הלאומי למצוינות קלינית. גיל המעבר: אבחון וניהול https://www.nice.org.uk/Guidance/NG23  (פורסם 19 מאי 2019)

1.    קבוצה שיתופית בנושא גורמים הורמונליים בסרטן השד*

סרטן שד ואמצעי מניעה הורמונליים: ניתוח מחדש של שיתוף פעולה של נתונים פרטניים על 53 297          נשים עם סרטן שד ו- 100 239 נשים ללא סרטן שד מתוך 54 מחקרים אפידמיולוגיים. Lancet 1996; 347: 1713–27.

1.  קבוצה שיתופית בנושא גורמים הורמונליים בסרטן השד* סרטן שד והנקה: ניתוח מחדש של שיתוף   פעולה של נתונים פרטניים מ- 47 מחקרים אפידמיולוגיים ב -30 מדינות, כולל 50 302 נשים עם סרטן שד ו- 96 973 נשים ללא המחלה.   Lancet 2002; 360: 187–95.

1. קבוצה שיתופית בנושא גורמים הורמונליים בסרטן השד* ווסת, גיל המעבר וסיכון לסרטן השד: מטה- אנליזה משתתפות פרטניות, שכללה 118 964 נשים עם סרטן שד מתוך 117 מחקרים אפידמיולוגיים. Lancet Oncol 2012; 13: 1141–51.

Santen RJ    10     אסטרדיול ואגינלי: השפעות של מינון, הכנה ותזמון על רמות האסטרדיול  בפלסמה.  .121-3418    2015 Climacteric

11. Fournier A, Berino F, Clavel-Chapelon F .

סיכונים בלתי-נדירים לסרטן השד הקשורים לטיפולים שונים בתחליפי הורמונים: תוצאות ממחקר E3N -cohort. Cancer Res Treat 2008  107  103-111                  ;

1.   הורמונים אנדוגניים וקבוצה משותפת לסרטן שד. אינדקס מסת גוף, הורמוני מין בסרום וסיכון לסרטן  שד אצל נשים לאחר גיל המעבר. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1218–26    .

1. מעכבי סמית IA, מעכבי דאווסט מ. ארומטאז בסרטן השד. N Engl J Med 2003;  348:  2431–42.
2.     קבוצת המחקר של היוזמה לבריאות נשים. ניסוי קליני ומחקר תצפיות של יוזמת בריאות   האישה.

Controlled Clin Trials 1998; 19: 61–109.

1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.

קבוצת כתיבה לחוקרי יוזמת בריאות הנשים.  הסיכונים והיתרונות של אסטרוגן פלוס פרוגסטין אצל  נשים בריאות לאחר גיל המעבר: תוצאות עיקריות ממחקר מבוקר אקראי של יוזמת בריאות האישה.

JAMA 2002; 288: 321–33.

1. ניסוי מבוקר אקראי של יוזמת בריאות הנשים. השפעות של אסטרוגן סמויים מצומדות אצל  נשים לאחר גיל המעבר עם כריתת רחם. JAMA 2004; 291: 1701–12.

1. Manson JA, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al.

טיפול בהורמונים בגיל המעבר ותוצאות  הבריאות במהלך ההתערבות והרחבת השלבים שלאחר   הפסקה של ניסוי אקראי ביוזמת בריאות הנשים.

JAMA 2013; 310: 1353–68        .

1. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, Prentice RL.

סרטן השד וטיפול בהורמונים בגיל המעבר לפי גזע / מוצא ומדד מסת גוף. J Natl Cancer Inst 2016; 108: djv327    .

1. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al.

אסטרוגנים סדוקים וסיכון לסרטן השד במחקר הקליני ובמחקר תצפיתי,  ביוזמת WHI  . Am J Epidemiol 2008;  167  1407-15

1. Abderrahman B, ירדן VC.

אפנון אפופטוזיס הנגרם על ידי אסטרוגן כפרשנות של הניסויים היוזמים בריאות האישה.

Expert Rev Endocrinol Metab 2016; 11: 81–86.  

1. McTiernan A, Martin C, Peck JD, et al.

שימוש באסטרוגן פלוס-פרוגסטין וצפיפות ממוגרפית אצל נשים לאחר גיל המעבר:

ניסוי אקראי של יוזמת בריאות האישה. J Natl Cancer Inst 2005  97 1366-76       ;

1. McTiernan A, Chlebowski RT, Martin C, et al.

השפעה אסטרוגנית סוסית משויכת על צפיפות ממוגרפית בקרב נשים לאחר גיל המעבר, בהמשך  לניסוי האקראי של יוזמת בריאות הנשים. J Clin Oncol 2009; 27: 6135–43.

1. Banks E. טיפול בהחלפת הורמונים והרגישות והספציפיות של בדיקת סרטן השד: סקירה. J Med Screen 2001;   8 29-34

1. Breen N, Cronin KA, Tiro JA, et al.

האם הירידה בשיעורי הממוגרפיה בשנת 2005 קשורה לירידה בשימוש בטיפול הורמונלי?       5450–60.          Cancer 2011  117

1. Beral V, Peto R, Pirie K, Reeves G.

טיפול בהורמונים בגיל המעבר ותמותה מסרטן השד במשך 20 שנה. Lancet 2019; פורסם    באינטרנט באוגוסט

https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32033-1