A review on mechanism of action, resistance, synergism, and clinical implications of mupirocin against Staphylococcus aureus

סקירה של מנגנון הפעולה, ההתנגדות, הסינרגיזם וההשלכות הקליניות של מופירוצין כנגד חיידק הסטפילוקוקוס הזהוב

 Saeed Khoshnooda,b, Mohsen Heidaryc, Arezoo Asadic, Saleh Soleimanid,  Moloudsadat Motahara,b, Mohammad Savaria,e, Morteza Sakia,b, Mahtab Abdia

תקציר

מופירוצין (mup), באקטרובאן, או חומצה פסדודומונית היא תרופה מחומצה קרוטונית טבעית הנגזרת מ Pseudomonas fluorescens אשר מופקת על ידי סינתזה מודולרית של פוליקטיד. לאנטיביוטיקה זו יש מבנה כימי ומנגנון פעולה ייחודיים. זו תערובת של חומצות A – D פסדודומונית שמעכבת סינתזה של חלבונים באמצעות קשירה לחיידק isoleucyl-tRNA. מרשם למופירוצין ניתן לעתים קרובות כדי למנוע זיהומי עור ורקמות רכות שנגרמים על ידי האוראוס והיכן שמבודד MRSA  נהפך למגיפה.

מופירוצין יכול לשמש כתרופה לזיהום, והוא משמש גם עבור מניעת זיהומים חוזרים ושליטה בהתפרצויות. הופעתה של עמידות למופירוצין גדלה במיוחד בקרב חיידק הסטפילוקוקוס aureus (MRSA) בחלקים רבים של העולם וקשורה לעיתים קרובות עם השימוש הנרחב במופירוצין. למרות שהעמידות של מופירוצין ברמה נמוכה וברמה גבוהה דווחו בין MRSA, שיעור העמידות שונה בתחומים גיאוגרפיים שונים.

בסקירה זו, אנו נדווח על השכיחות הגלובלית של התנגדות מופירוצין, נדון בסינרגיזם ומנגנון הפעולה של מופירוצין, ונספק תובנות חדשות לשימוש הקליני של אנטיביוטיקה זו.

1. מבוא

ב 1976, סאתרלנד ושות’ הציגו  את המופירוצין כתרופה מבטיחה נגד חיידקים גראם-חיוביים [1]. מופירוצין, באקטרובאן, או חומצה פסדומונית היא תרופה נגזרת של חומצה קרוטונית, שחולצה בתחילה מתוך הפסאודומונס בשנת 1971. זהו מטבוליט משני המיוצר בשלב הנייח של החיידק אשר מעכב סינתזה של חלבון באמצעות קשירה לחיידקי isoleucyl-tRNA מסונתז [2]. למופירוצין יש ספקטרום רחב של פעילויות נגד חיידקים גראם-חיוביים, כולל סטפילוקוקוס ו סטרפטוקוקוס, והוא פעיל גם לעתים נדירות נגד גראם-שלילי [3]. הזיהומים הנוזוקומים שנגרמים על ידי  סטפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין (MRSA) גברו בשנים האחרונות והם מקושרים להתפרצויות בבתי החולים המובילים לאחוזי תחלואה ותמותה ניכרים.

לכן, כחלק מתוכנית מקיפה לשליטה על התפשטות של הסטפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין (MRSA)  מופירוצין יכול ליישב מחדש  את הנארס הקדמי [4]. יתרה מזאת, תרופה זו מועילה לטיפול בזיהומים שטחיים ראשוניים ומשניים  הנגרמים על ידי האוראוס המבודד (כגון סעפת), בדרך כלל עם 80% שיפור בחולים נגועים ו-90% מיגור האוראוס הבודד [5]. השימוש לטווח ארוך של מופירוצין והכיוונים המרובים שלה הובילו להתנגדות למופירוצין בקרב האוראוס מבודד. התנגדות זו מדווחת כיום בכל העולם, אם כי לא כל הדיווחים האלה מבדילים בדיוק בין התנגדות למופירוצין ברמה גבוהה להתנגדות ברמה נמוכה [2].

המחקר הנוכחי נעשה כדי לסקור את מנגנון הפעולה של מופירוצין, להוסיף את המלל לאפידמיולוגיה הגלובלית של התנגדות המופירוצין, לדון בסינרגיזם של מופירוצין עם סוכנים אנטי בקטריאליים אחרים, ולתאר תובנות חדשות בנוגע להשלכות הקליניות של תרופה זו.

איור 1. – מבנה של mupirocin (9-חומצה הידרוקסימית וחומצה ממונית). (האיור הועתק מגאו ושות’ באישור המוציא לאור)

2. מאפיינים אנטי מיקרוביאלים

         2.1 מבנה התרופה

מופירוצין מוכר כאחת התרופות הראשונות ממשפחה נרחבת של תרופות המיוצרת על ידי סינתזה מודולרית פוליקיאדית. מכיל 9-hydroxy nonanoic acid (שרשרת של חומצות שומן קצרות) וחומצה ממונית (מבנה C שמהווה נגזרת פוליקיאדית), אשר מקושרים על ידי תרכובת אסטר בלתי רוויה (תמונה 1) [6, 7]. למופירוצין יש מבנה כימי ייחודי שמורכב מתערובת של כמה פסבדו חומצות, כאשר חומצה פסדומונית A מהווה את המרכיב העיקרי של התערובת (יותר מ 90%). חומצה פסדומונית A היא תוצר של האסטריפיקציה בין חומצה מונית פוליקיאדית 17C וחומצת השומן התשיעית 9-hydroxy-nonanoic. האפשרות כי המולקולה כולה מורכבת כמו polyketide יחידה עם חמצון Baeyer-Villiger שמחדיר חמצן לתוך עמוד השדרה הפחמן נשללה כי C1 של חומצה ממונית ו C9 of 9-hydroxy-nonanoic acid שתיהן נגזרות של C1 (איורים 1 ו-2) [8].החומצה הפסדומונית B, בעלת קבוצה נוספת בחומצה פסדומונית C, אשר יש לה קשר כפול ב C10-C11, במקום אפוקסייד של חומצה פסדומונית A, הם שני רכיבים עיקריים. החומצה הפסדומונית D עם קשר כפול ב C4 ו C5 ב   9-hydroxy-nonanoic acid לא אנומית מהווה חלק קטן מאוד מרכיבי המופירוצין  (איור 2) [7]

איור 3

2.2 מכניזם הפעולה

מופירוצין מעכב סינתזה של חלבון באמצעות כריכת אנזים היעד שלה, לחיידקי isoleucyl-tRNA מסונתז, אבל לא עבור יונקים (חסימת היווצרות של בקטריות isoleucyl-tRNA) (איור 3) [9]. ל P. fluorescens יש אשכול גנים קידוד 74-kb MUP הכולל גנים ileRS1 ו ileRS2. מכיוון שלגן IleRS2 gene אין רגישות למופירוצין ומוצגים תכונות איקריוטיות, עולה כי הגן הזה מגן על חיידקים מפני התקפה של מופירוצין [10, 11].

שרשרת הצד האקספודית של מופירוצין דומה מבחינה מבנית לזה של איזולאוצין שיכול לאגד את הכיס המחייב של איזולאוצין ספציפי של isoleucyl-tRNA מסונתז [12]. בגלל שהמבנה של isoleucyl-tRNA נחסם, רמות התאים של העברה isoleucyl-tRNA מתרוקנות, מה שמוביל להפסקת הסינתזה של חלבונים ו RNA בחיידקים.

בשל הזיקה הנמוכה מאוד של מופירוצין ליונקים, הוא אינו רעיל באופן משמעותי לבני אדם. בריכוזים הקרובים לעיכוב הריכוז המינימלי (MIC) עבור סטייהילוקוקוס האורלנו מלח נתרן של MUP הוא בקטיוסטטי. עם זאת, האנטיביוטיקה ומרכבת מחיידקים שהתפתחו בריכוזים גבוהים יותר כולל אלה החלים על העור עם ריכוז של 2%, ולאחר יום אחד של חשיפה [13].

איור 2.  מבנה של חומצה פסבדו-מרכזית של מופירוצין. (הדמות אומצה והועתק מגאו ושות’ באישור המוציא לאור)

2.3  פעילות הביופילם

הראיות ההולכת וגוברת מעידות על כך שביופילם מעורב בערך ב 70% מהזיהומים הכרוניים בבני אדם במהלך 15 השנים האחרונות. מכיוון שהביופילם תורמים לפיתוח עמידות לאנטיביוטיקה, הם יכולים גם לסבך את ניהול הזיהום. בשל התפשטות זו של התנגדות אנטי בקטריאלית אין מספיק סוגי אנטיביוטיקה שנמצאים בפיתוח על ידי תעשיית התרופות, אסטרטגיות מריחת ביופילם נעשות חשובות יותר ויותר [14].

הא ושות’ ביצעו מחקר על מבודד רגיש לתרופות של האוראוס שאפשר להם ליצור ביופילם בתוך מבחנה. הם מצאו כי ריכוז של מופירוצין אקטואלי של 125 μg/mL יכול להפחית את המסה של האוראוס ביותר מ 90% [15].

בחקירה שנערכה על-ידי באקויאראג ושות’, הוערכו התכונות האנטי-ביופילם, של תרסיס מופירוצין נגד מבודד קליני של Escherichia coli. הם שילבו את תרסיס ה- מופירוצין עם Eudragit E100 ובדקו את ההשפעות נגד הביופילם שלה והראו פעילות אנטי-ביופילמית משמעותית בריכוז המשחה המסחרית [16].

אישהיקאווה ושות’ חקרו את ההשפעה של מופירוצין על היווצרות הביופילם והראו כי מופירוצין יכול להפחית את היווצרות הביופילם בתוך מבחנה בין מבודדי  P. aeruginosa. במחקר זה מופירוצין הקטין את היווצרות הביופילם למשך 10 ימים, למרות שהיווצרות ביופילם עם גליקלטריקס נצפתה לאחר 6 – 10 ימים ללא מופירוצין [17].

בנוסף, במחקר של טב ושות’  באמצעות  מודל ביופילם כבשים סטנדרטי, טיפול קבוע עם מופירוצין לתקופה של  5 ימים הראה חיסול כמעט מוחלט של ביופילם כפי שהוערך על ידי כיסוי פני השטח של הרירית, עם השפעות מתמשכות לאורך תקופה של 8 ימים בהם נערך מעקב [18].

במחקר אחר שנערך על ידי גונתר ושות’, מופירוצין הראה יעילות בעיכוב ההשפעה המטבולית של סטפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין  (MRSA) על ביופילם לאחר תקופת חשיפה קצרה. גם לאחר 3.5 שעות של חשיפה למופירוצין, רמת העיכוב המטבולי של החיידקים MRSA  ביופילם לא עלתה על 20%. במחקר זה, 2% מופירוצין הראו בין 1% ל 20% עיכוב של פעילות מטבולית של MRSA ביופילם לאחר חשיפה של עד 3.5 שעות [19].

3. עמידות למופירוצין

העמידות למופירוצין זוהתה מיד לאחר השקתו. מופירוצין עמיד האוראוס דווח לראשונה בשנת 1987 בבית החולים סיינט תומאס [20]. התדירות של העמידות למופירוצין שונה בין זנים קליניים של MRSA (מ 0% עד 65%) ונמצאת בקורלציה עם שימוש מוגבר בבתי חולים. עם זאת, שכיחות זו אינה ידועה בקרב ילדים חולים בשל המחקרים המעטים שנעשו [21].

הפחתת המופירוצין הובילה לירידה בשכיחות של זיהום MRSA בעשורים האחרונים בתחומים רבים ברחבי העולם. דה-קולוניזציה של מופירוצין היא אסטרטגיית הבקרה הנפוצה ביותר על MRSA אשר בשילוב עם כלורהקסידין יכולה להקטין בהצלחה את זיהומי הדם MRSA [22 – 24].

ערך נקודת השבירה התחתונה של העמידות (MIC,, mg/L) המומלץ עבור מופירוצין הוא 4 מ”ג/מ”ל בהתאם להנחיות. עם זאת, מספר גורמים הקשורים בנקודת עצירה זו בתוצאת הטיפול כולל ריכוזי מבודד האוראוס בשכבות של העור והאף, וקיומם של מאגרים של האוראוס ופעולות לא יעילות [25, 26].

3.1 המכניזם של העמידות

על פי בדיקות של רגישות לאנטיביוטיקה, יש שלוש קבוצות של מופירוצין הרגישות עבור מבודד האוראוס.             ב MIC של ≤ 4  מ”ג/מ”ל מבודדים אלה רגישים למופירוצין, ב MIC של 8 – 64 מ”ג/מ”ל והם בעלי רמת עמידות נמוכה, וב MIC של ≥ 512 מ”ג/מ”ל שמתייחס למבודדים ברמת עמידות גבוהה למופירוצין. מכיוון ש MIC של 128 – 256 מ”ג/מ”ל הוא נדיר בקרב מבודד האוראוס, הוא אינו מוזכר בסיווג הנ”ל (למרות שהוא נחשב בדרך כלל ברמת התנגדות נמוכה) [27, 28].

עמידות ברמה נמוכה למופירוצין (עמידות מופירוצין מקודדת כרומוזום) נגרמת כתוצאה ממוטציות הנקודה בגנים של גן ileS (גן isoleucyl-tRNA מסונתז), המוביל לשינוי וואל אל-פה באתר  מאגד מופירוצין. מוטציות בנקודות אלה בגנים של ileS נובעות משילובים של V588F, V631F, G593V, R816C, H67Q, ו F563L מוטציות ב isoleucyltRNA מסונתז [29].

ישנם שני מנגנונים של עמידות למופירוצין ברמה גבוהה (התנגדות מופירוצין הפלזמה). המנגנון הראשון הוא תיווך על ידי רכישת פלאמיד-מתווך mupA או ileS2 gene (isoleucyltRNA חלופי). המנגנון השני נובע מהגן mupB שיש לו  רצף של  65% דמיון ל mupA (איור 4) [9, 30]

עמידות מופירוצין ברמה גבוהה ניתן להשיג על ידי מבודד MRSA והתנגדות מופירוצין ברמה נמוכה באמצעות של pSK41 בדיוק כמו פלסמיד. פלסמיד זה הוא משפחה של סטייהילוקוקאל רב-עמידות בעל מעלה, אשר מקנה עמידות ברמה גבוהה למופירוצין [31, 32]. פרז-רוט ושות’ הראו את הקשר בין מעקב אחר הגן של pSK41 כמו פלסמיד וגן ileS2. הם השתמשו בגנים של מעקב כסמן עבור פלסמידים הנושאים מערכות העברה קשורות, וזה נמצא עבור כל הפלסמידים עם ileS2 מה שמרמז כי כל הפלסמידים האלה קשורים לאותו אב קדמון משותף [33].

בנוסף,  IS256 ו 257 IS  הם אלמנטים אשר עשויים להיות נוכחים גם בכרומוזום וגם בפלסימדס, ויכולים להשפיע על הביטוי של העמידות למופירוצין (גן mupA) בקרב מבודד האוראוס, באמצעות הפעלת תרגום של הגנים של העמידות [34].

3.2 האפידמולוגיה של העמידות

לאחרונה, הופעתה של עמידות למופירוצין גדל בין מיני סטפילוקוקוס שונים בחלקים רבים של העולם. עמידות כזו נראה יותר בין MRSA בודד בשל שימוש קודם במופירוצין. העדויות הזמינות ממחקרים שונים נאספו ממאגרי המידע של חברת פומד ומדעי הרשת במהלך התקופה 1990-2017 ומציגות את האפידמיולוגיה הגלובלית של עמידות למופירוצין (שולחן 1 ואיור 5).

3.2.1 אמריקה

פורסמו דיווחים מדאיגים על השכיחות של עמידות מבודד האוראוס למופירוצין במדינות אמריקה. במחקר שנערך על ידי סימור ושות’ נעשו בדיקות בנוגע לרגישות המיקרוביאלית של זני MRSA שנאספו מ 32 בבתי חולים קנדיים במהלך 1995 – 2004 וזוהו כ 4% (n = 198) מבודדים בעלי עמידות ברמה גבוהה למופירוצין. שיעור השכיחות של עמידות גבוהה למופירוצין בקרב זני MRSA עלתה מ 1.6% (n = 46) בשנת 1995 – 1999 עד 7% ב -5 השנים האחרונות של מעקב (2000 – 2004). לכל זני MRSA עם עמידות למופירוצין ברמה גבוהה היו מקושרים hind ||| בקידוד של הגן mupA [35].

במחקר אחר, 409 זנים MRSA בודדו במרכז הרפואי הצבאי מאדיגן במהלך 2006 – 2007 ונערך מבחן E לסריקת מבודדי MRSA עמידים למופירוצין. התוצאות חשפו כי למרות 95.9% (n = 392) של מבודדי MRSA נמצאו כרגישים לחלוטין למופירוצין (MIC < 1 מ”ג/מ”ל), 1.7% (n = 7) מהם היו ערכי MIC של > 1024 מ”ג/מ”ל, ו 2.4% (n = 10) מבודד היו ערכי MIC של 1 – 32 מ”ג/מ”ל [[36

במחקר שבוצע על ידי רמזי ושות’ בארצות הברית, המאפיינים של מבודד האוראוס עמיד למופירוצין (18 S. זנים של האוראוס עם עמידות ברמה גבוהה ו 19 S. זנים  של האוראוס עם רמת עמידות נמוכה) הוגדרו. התוצאות הראו כי חלק מהמבודדים ברמת עמידות נמוכה למופירוצין היו קשורים לגן mupA. בנוסף, שני המנגנונים של העמידות למופירוצין הוצגו במספר שיבוטים שונים באזורים גיאוגרפיים שונים בארה”ב [37].

 אנטונוב ושות’ ביצעו מחקר על זני האוראוס  358 S. בקרב 249 ילדים בעיר ניו יורק. מהממצאים עולה כי בתחילת המחקר, כ 19% (n = 68) מהילדים נדבקו בסטפילוקוקוס זהוב עמיד למתיצילין כמו גם, כ 31% (n = 110) מהזנים של האוראוס  שנבדקו במהלך תקופת המחקר היו עמידים למופירוצין, בעיקר בשל השימוש הנרחב במופירוצין.

איור 4. הגנים הביוסינתזים של mupirocin והנתיב המוצע של הייצור mupirocin. (האיור הועתק מתומס ושות’ באישור המוציא לאור) [9].

3.2.2 אסיה

באסיה, הן ברמה הנמוכה והן ברמה הגבוהה של עמידות למופירוצין דווחו בקרב מבודדי סטפילוקוקוס. עם זאת, שיעור ההתנגדות שונה בתחומים גיאוגרפיים שונים (שולחן 1).

בדרום קוריאה, השימוש במופירוצין החל בשנת 1994 והמקרה הראשון של עמידות דווח ב 2003. יו ושות’ במחקר שלהם זיהו 6.14% (n = 25) ברמה גבוהה ו 2.89% (n = 21) מבודדי האוראוס בעלי עמידות למופירוצין, שמתוכם ב 21  מבודדים ברמה גבוהה של עמידות למופירוצין הה החלק השולט היה mupA מוגבל אורך קטע [39].

במחקר אחר, יון ושות’ ביצעו מעקב לאורך 10 שנים (2003 – 2013) על מרשם למופירוצין בבית חולים קוריאני. מהמחקר עולה כי במהלך 10 שנים אלו (מתחילת המחקר ועד סופו), השימוש השנתי של מופירוצין כמעט הוכפל. בתקופה זו, השכיחות של הרמה הגבוהה והנמוכה של MRSA עמידים למופירוצין הוכפל ושולש, בהתאמה [40].

פוגימורה ושות’ ביצעו מחקר על 1368 זני MRSA מבודדים מ 15 בתי חולים יפניים כלליים במהלך השנים  1997-2001 כדי לקבוע את השכיחות של עמידות למופירוצין. למרות ששיעור הזנים העמידים למופירוצין ברמה נמוכה גדל מ 0.8% (n = 2261) ב 1997 ל 2.4% (n = 6254) ב 2001, זנים בעלי עמידות ברמה גבוהה לא בודדו [41].

רודרש ושות’ ביצעו חקירה בהודו על זני האוראוס 98 S. מבודדים מעור ורך רקמות ותיעדו את שיעור העמידות למופירוצין. השכיחות של הזנים העמידים למופירוצין ברמה גבוהה היה 8.2% (n = 8) והשכיחות של הזנים העמידים למופירוצין ברמה נמוכה היה 17% (n = 17) [42].

ליו ושות’ דיווח על שיעור הזנים העמידים למופירוצין ברמה גבוהה בסין. מתוך 803 זני MRSA שנבדקו, 6.6% (n = 53) היו ברמה גבוהה של עמידות למופירוצין, בעוד שלא זוהו זנים ברמה נמוכה של עמידות למופירוצין [43].

3.2.3 אירופה

במדינות אירופיות, קיימים דיווחים שונים על מעמדם של הדפוסים הנוכחיים של עמידות של האוראוס למופירוצין. (טבלה 1). באירופה, זנים בעלי עמידות ברמה גבוהה למופירוצין דווחו לראשונה בבריטניה ב 1961. כיום, הנתונים מראים כי שכיחות הזנים העמידים למופירוצין ברמה נמוכה  גדלה[44]

שמיץ ושות’ חקרו את השכיחות של עמידות ברמה נמוכה וברמה גבוהה למופירוצין בין זני  699 S. ב 19 בתי חולים אירופיים. MUP בדיקות הרגישות הראו כי עמידות למופירוצין ברמה גבוהה וברמה נמוכה זוהתה בין 1.6% (n = 11) ו 2.3% (n = 2.3) של מבודדי האוראוס, בהתאמה [45].

במחקר שבוצע על ידי לי ושות’ בבית החולים שוויצרי, הוצגו המגמות של עמידות למופירוצין בקרב מבודדי MRSA. מהמחקר עולה כי עמידות למופירוצין ברמה נמוכה  גדלה באופן מפתיע בקרב מבודד קליני של MRSA במהלך השנים 1999 – 2008 [מ 0% (n = 17) ל 79% (n = 19)] [46]

במחקר אחר שבוצע על ידי מורהאוס ושות’ באירלנד, בדיקות הרגישות למופירוצין נעשו עבור מבודד האוראוס 1152 S.. בסך הכל, במבודד זה, 2% (n = 23) היו עמידים למופירוצין  [47].

דסרוצס ושות’ ערכו מחקר על אפידמיולוגיה של מבודד MRSA בצרפת וזיהו מבודד MRSA  עמיד למופירוצין שנושא גן mupA. הם הראו כי במבודד קליני 367 MRSA, 2.2% (n = 8) היו עמידים למופירוצין, כאשר 0.8% (n = 3) היו ברמת עמידות גבוהה ו1.4% (n = 5) הראו עמידות ברמה נמוכה. בסקר זה הגן mupB לא זוהה [48]. 

מספר מחקרים נעשו כדי לדווח על השכיחות של רמה גבוהה ונמוכה של עמידות למופירוצין במבודדי  MRSA באפריקה. דפוסי העמידות הנוכחים למופירוצין באזור התת סהרה באפריקה אינם ברורים (טבלה 1).

במחקר שבוצע על ידי פריץ ושות’ בקרב 1089 חולים נגועים בזיהומי עור ורקמות רכות נערך מעקב של שנה כדי לזהות עמידות למופירוצין במבודדי  MRSA. הם דיווחו כי 2.1% (n = 23) מהחולים נדבקו במבודדי MRSA אשר היו עמידים ברמה גבוהה למופירוצין [49].

ניקולסון ועמיתיו דיווחו על השכיחות של עמידות ברמה נמוכה וברמה גבוהה למופירוצין בקרב מבודדי MRSA. הם הראו כי 30% ממבודדי MRSA היו ברמת עמידות נמוכה ו 24% הראו עמידות ברמה גבוהה למופירוצין [50].

מויו ושות’ ניהלו מחקר בקרב 89 חולים נגועים ב   MRSAהם דיווחו כי 25% (n = 22) מהמבודדים היו MRSA, מתוכם 1.1% (n = 1) היו עמידים למופירוצין [51].

במחקר אחר שנערך על ידי אורט, 188 מבודדי  MRSA   שנאספו בעיקר ממחזור הדם וזיהומים באתר ניתוח כירורגי נבדקו עבור עמידות ברמה נמוכה וברמה גבוהה למופירוצין. מהמחקר עולה כי 26% (n = 49) ממבודדי MRSA היו ברמת עמידות גבוהה ו 44% (n = 83) הראו עמידות ברמה נמוכה MUP [52].

מוניקק ושות’ ניהלו מחקר על 294 S. זנים של האוראוס במהלך השנים 2012 – 2013. הם דיווחו כי 15.3% (n = 45) מזנים אלה היו MRSA, מתוכם 5.8% (n = 17) היו מבודדי mupA-חיוביים [53].

4. סינרגיזם

סינרגיה היא שיתוף פעולה של שני סוכנים או יותר כדי לייצר השפעה משולבת גדולה יותר מסכום ההשפעות הנפרדות שלהם. הסינרגיזם של התרופה היא אינטראקציה בין שתי תרופות או יותר הגורמות להשפעה הכוללת של התרופות להיות גדולה יותר מהסכום של ההשפעות הבודדות של כל תרופה. אפקט סינרגטי יכול להועיל או להזיק. המחקרים על סינרגיזם נגד מינים של סטפילוקוקוס מוגבלים מאוד וישנם דיווחים מעטים. במחקר הנוכחי דווח על הסינרגיזם של מופירוצין עם אוגמנטין (אמוקסיצילין וחומצה קלוולנית) מונוטרפן, HT61, ו פרופוליס נגד MRSA.

4.1 סינרגיזם של מופירוצין עם אמוקסיצילין וחומצה קלוולנית נגד MRSA

כדי להילחם נגד מבודד MRSA, שילובים של מופירוצין עם אמוקסיצילין וחומצה קלוולנית נחקרו ואישרו כי לסינרגיה הזאת הייתה תועלת טיפולית למניעת זיהומים של סטפילוקוקוס [54, 55].

אלו ושות’ הדגימו שילובים של מופירוצין כמעכב של סינתזה של חלבון עם אמוקסיצילין וחומצה קלוולנית כמעכב של סינתזה של קיר התא והראו פעילות סינרגטית נגד MRSA ו MSSA שבודדו במבחנה. הם דיווחו על הסינרגיה עבור 15% (n = 2) של מבודד MSSA ו -20% (n = 2) עבור מבודד MRSA [54].

במחקר אחר שבוצע על ידי גיאבלי ושות’, השתמשו במודל חולדה כדי ללמוד את ההשפעה של מופירוצין למניעה של דלקת כלי הדם בשתל. הם הראו כי שילוב של מופירוצין – אמוקסיצילין- חומצה קלוולנית יכול לדכא לחלוטין את צמיחת MSSA ו MRSA במבחנה. [55].

Monoterpenes הם שמנים אתריים בעלי תכונות אנטיבקטריאליות במיוחד נגד האוראוס בשל הנגזרות שלהם (terpenoid) (56, 57).

לדוגמה, טרודג ושות’ במחקר שלהם הראו את ההשפעה האנטיבקטריאלית שיש לשלושה סוגים שונים של monoterpenes כולל linalyl acetate, מנטה, ותימול כנגד זנים של האוראוס [56].

הוסינקאני ועמיתים הוכיחו כי מונוטרפן כולל תימול, פרמומן, ו gamma-terpinene יכולים לעכב את התפתחותם של מבודד האוראוס כאשר קוטר אזור העיכוב נע בין  30-60מ”מ ו-MIC < 0.02 מ”ל/מ”ג [57].

קיפר ושות’ ביצעו מחקר שמראה את ההשפעה האנטי-בקטריאלית של שלושה סוגי מונוטרפן כולל תימול, מנטול ו-1, 8-cineolecombined בשילוב עם מופירוצין נגד MRSA בפלנקטון שלהם ובשלב הביופילם. התוצאות הראו כי ה MIC של מופירוצין היה ב- 3 רמות נמוך יותר מאשר ה MIC של monoterpenes. למרות שהחומר היחיד של מופירוצין נכשל בניסיון לחסל את הביופילם, מופירוצין בשילוב עם 1, 8 cineole השמיד את מבודד MRSA שגדל בביופילם. מופירוצין בשילוב עם מנטה הראה השפעה אנטגוניסטית, ומופירוצין בשילוב עם תימול הראה השפעה לא חד-משמעית [58].

4.3. סינרגיזם של מופירוצין עם HT61 נגד MRSA

HT61 הוא סוכן בקטרידקים נגזר בקטרירינית שפועל נגד  MRSA ו MSSA בעל יעילות סינרגטית עם MSSA נגד מבודד האוראוס [59].

במחקר שנערך על ידי האברד ושות’ על מנגנון הפעולה של HT61 נבדק ההשפעה על ממברנות חיידקים. המחקר שלהם הראה כי, HT61 יכול ליטול את הקרום כדי לשחרר את המרכיבים הפנימים בריכוז מעל ומתחת ל MIC של התרופה [60].

במחקר אחר שבוצע על ידי הו ושות’ [61], נחקרה ההשפעה של שילוב של HT61 ומופירוצין נגד MSSA ו MRSA. במחקר שלהם, לא דווח על אינטראקציה בין HT61 ומופירוצין באמצעות מדד הריכוז העכבות השבר. הם דיווחו כי שילוב של  מופירוצין HT61- הראה עוצמה, והשמדה משמעותית של MSSA ו-MRSA במבחנה (מודל העכבר).

4.3. סינרגיזם של מופירוצין עם פרופוליס נגד MRSA

מחקרים על מוצרי צמחים טבעיים הפכו להיות יקרי ערך יותר מאשר מוצרים סינתטיים, בשל השכיחות הגוברת של עמידות חיידקים לתרופות כימיות והרעילות הפחותה של צמחי המרפא [62, 63]. למרות שישנם מחקרים רבים שבוצעו על ההשפעות של מוצרי צמחים טבעיים בעולם, כיום יש מספר מועט של תרופות צמחיות שזמינות לטיפול בזיהומים חיידקיים לעומת אנטיביוטיקה [64, 65].

פרופוליס, חומר טבעי מתחדש שנאסף על ידי דבורי דבש ממספר צמחים, זוהי תערובת מורכבת של תרכובות כגון בלסם בוטני ושרף שמשתלבות עם אנזימי העיכול של דבורים. לפרופוליס תכונות אנטיבקטריאליות, כולל הן פעילויות בקטריטיות והן פעולות בקטריריטיות שנגרמות בעיקר בגלל שבר החומצה הפנופילית [8, 66].

במחקר שביצע דרוויש ועמיתיו, הם דיווחו על השפעה אנטיבקטריאלית של פרופוליס נגד מבודד MRSA. מהתוצאות של שיטת Broth microdilution עולה כי פרופוליס מסוג 1 עם MIC 4.69 מ”ג/מ”ל וסוג 2 עם MIC 18.75 מ”ג/מ”ל הראו פעילות אנטיבקטריאליות נגד מבודד MRSA. כמו כן, בדיקות רגישות מיקרוביאלית הראו כי הפרופוליס סוג 1 הפיק את הפעילות האנטיבקטריאלית הגבוהה ביותר עם אזור עיכוב של 17.00 מ”מ יותר מאשר שברים אחרים נגד מבודד MRSA [67].

אונלן ושות’ העריכו במחקר שלהם את הפעילות האנטיבקטריאלית של פרופוליס והסינרגיזם עם מופירוצין נגד MRSA באף. הם חקרו את קבוצות הטיפול והשליטה במבחנה (מודל הארנב). קבוצות הטיפול שטופלו במופירוצין וקבוצות הביקורת טופלו בפרופוליס ללא. הפרופוליס בשילוב עם מופירוצין הביא לירידה משמעותית בספירה של נטרופילים בקרום הרירית של ארנבים בהשוואה לקבוצת הביקורת. במחקר זה, השילוב של פרופוליס- מופירוצין הראה ירידה משמעותית בספירת התאים החיידקיים והתגובה הדלקתית [68].

5. טיפול קליני

5.1  השימוש עבור דאולאוזציה של האף

בשל העדר נקודות בקרה של ה-FDA עבור מופירוצין, יחד עם זמינות מוגבלת של בדיקות מסחריות, אין המלצה ספציפית לבדיקות רגישות מופירוצין, ותוכנית ספציפית לסריקת מבודד MRSA מהאף [69].

מופירוצין אוראלי אינו מוצע באופן שגרתי עבור דה-קולוניזציה וזה צריך להילקח בחשבון רק עבור חולים אשר עם זיהומים שנמשכים לאורך זמן [69]. כאשר מבודד MRSA נהפך למגיפה, מופירוצין עשוי לשמש כתרופת בחירה עבור דה-קולוניזציה  של האף [70]. בחולים אלה, מופירוצין יכול לשמש כדי להפחית את הזיהום למרות התחזקות העמידות למופירוצין [71].

במחקר שבוצע על ידי דופירון ושות’, הם השתמשו מופירוצין למניעת זיהומי MRSA עבור 2242 חולים מאושפזים ביחידת גסטרואנטרולוגיה במהלך תקופה של 52 חודשים. בסך הכל, הוכח כי לאחר קבלת מופירוצין, התרופה מפחיתה באופן משמעותי  את הדה-קולוניזציה של MRSA באף [72].

במחקר הפרוספקטיבי שנעשה על ידי דיובלינג ושות’, נבדקה ההשפעה של משחת  מופירוצין נגד האוראוס על צוות בריא בבית החולים. התוצאות של מחקר זה הראו כי שישה חודשים לאחר הטיפול, אחוז ההתיישבות באף היה 48% לעומת 72% בקבוצת פלצבו; שנה לאחר הטיפול, ההתיישבות באף הייתה 53% לעומת 76% בקבוצת פלצבו [73].

דה-קולוניזציה של  מופירוצין באף אצל מטופלים שמקבלים דיאליזה יכולה להפחית את השכיחות של האוראוס בקטמיה. למרות שבגלל האיום של עמידות למופירוצין, לעתים קרובות לא נעשה שימוש באופן שגרתי באוכלוסייה זו [74].

במחקר שלהם, בולרט ושות’ הראו כי מופירוצין סידן האף הוריד את שיעור האוראוס בקטמיה בקרב חולים מאושפזים ביחידת הדיאליזה. הדה-קולוניזציה במעלה האף הובילה למיגור של 96% ממושבת האף של האוראוס והקטין את השכיחות של האוראוס בקטמיה מ 0.097 ל 0.024 (לכל חולה לשנה) [75].

5.2. השימוש לבקרת התפרצויות

תוכניות לבקרת זיהומים יכולה להגביל את הזיהומים האנדמיים או הקולוניזציה של חיידקים עמידים בפני תרופות כגון מבודד MRSA [76].

במחקר ניסוי אקראי מבוקר התמקדו אליס ועמיתיו במופירוצין  אפי למניעת הקולוניזציה והזיהום  שנגרמים על ידי מבודד CA-MRSA בקרב החיילים (אוכלוסייה אנדמית מאוד). החניכים הצבאיים עם מושבת MRSA באף טופלו במופירוצין ואחרי 16 שבועות מעקב לא התגלתה עמידות למופירוצין  [77].

איריס ושות’ ביצעו מחקר על התפרצות של מגיפת ,HAMRSA והשתמשו במופירוצין אפי למיגור מבודד MRSA לפי ההנחיות בבריטניה. במהלך עבודה זו התפתח MRSA  עמיד למופירוצין בקרב 12 חולים ו -11 אנשי צוות. לבקרת ההתפרצות הזאת השלכות רפואיות, חברתיות ופיננסיות משמעותיות [78].

5.3 מניעת זיהומים חוזרים

כ 70% מהחולים הנגועים ב CA-MRSA וזיהומי עור ורקמה רכה יחוו זיהומים חוזרים לתקופה של שנה, גם לאחר הטיפול הראשוני הטוב ביותר. דה-קולוניזציה מבוססת מופירוצין של מבודדי האוראוס היא אחת הגישות העיקריות עבור חולים הכובש עם העור הבאים זיהומים רקמה רכה [79].

מסקארי ושות’ ערכו מחקר על טיפול מועדף ואסטרטגיות למניעת זיהומי CA-MRSA חוזרים בעור וברקמות רכות. במחקר זה, כ 40% (n = 77) מהמתנדבים השתמשו במופירוצין עם שטיפת גוף אנטיספטית. מופירוצין מבוסס דה-קולוניזציה היה יעיל ביותר ממחצית החולים במניעת זיהומי camrsa בעור וברקמה הרכה [80].

במחקר מבוקר-פלצבו שבוצעו על ידי רז ושות’, מופירוצין שימש כדי למנוע את הקולוניזציה החוזרת ונשנית של סטפילוקוקוס באף וזיהומי עור ב -17 חולים ולא הייתה בשימוש בקבוצת הפלצבו (17 חולים שאינם מטופלים). התוצאות של מחקר זה הראו כי מספר דלקות עור בחולים שטופלו במופירוצין היה 26  ו 62 בחולים שלא קיבלו טיפול. כמו כן, מספר מושבות האף היה 22 בחולים מטופלים במופירוצין ו 83 בחולים שלא קיבלו טיפול [81].

מסקנות

מופירוצין משמש בעיקר עבור דה-קולוניזציה של האף ויכול להיחשב כתרופה אקטואלית לשימוש נגד זיהומים שטחיים בעור כגון סעפת או folliculitis שנגרמו על ידי מבודד האוראוס. בקרב המטופלים הנגועים ב MRSA ישנה עליה  בשיעורי התמותה בשנים האחרונות. בקרת MRSA גלובלית יעילה תדרוש שימוש בשילוב תרופות אשר ההשפעה הכוללות שלהן תהיה גדולה יותר מאשר סכום ההשפעות של כל אחת מהן בנפרד. למופירוצין בשילוב עם ,monoterpenes ,HT61 אמוקסיצילין וחומצה קלוולנית, או פרופוליס יש השפעה מבטיחה נגד MRSA שמקטינה את משך הטיפול במופירוצין. תרופה זו משמשת גם למניעת זיהומים חוזרים ולשליטה על התפרצויות. עם זאת, הנתונים מראים ש הופעתה של התנגדות למופירוצין בעקבות שימוש נרחב בה גדלה בקרב מבודדי MRSA ברחבי העולם

מקורות

[1] R. Sutherland, Pseudomonic acid, an antibiotic produced by pseudomonas fluorescens,

Proceedings of the 16th Interscience Conference on Antimicrobial Agents

and Chemotherapy, (1976).

[2] R. Sutherland, R. Boon, K. Griffin, P. Masters, B. Slocombe, A. White, Antibacterial

activity of mupirocin (pseudomonic acid), a new antibiotic for topical use,

Antimicrob. Agents Chemother. 27 (4) (1985) 495–498.

[3] R. Pierce, K. Bryant, A. Elward, J. Lessler, A.M. Milstone, Gram-negative and

fungal infections following mupirocin-based methicillin-resistant Staphylococcus

aureus decolonization in neonates, Open Forum Infectious Diseases, Oxford

University Press, 2016.

[4] F.R. DeLeo, M. Otto, B.N. Kreiswirth, H.F. Chambers, Community-associated meticillin-

resistant Staphylococcus aureus, Lancet 375 (9725) (2010) 1557–1568.

[5] P. Dutta, S. Das, Mammalian antimicrobial peptides: promising therapeutic targets

against infection and chronic inflammation, Curr. Top. Med. Chem. 16 (1) (2016)

99–129.

[6] K.A. Pappa, The clinical development of mupirocin, J. Am. Acad. Dermatol. 22 (5)

(1990) 873–879.

[7] S.-S. Gao, J. Hothersall, Wu Je, A.C. Murphy, Z. Song, E.R. Stephens, et al.,

Biosynthesis of Mupirocin by Pseudomonas fluorescens NCIMB 10586 Involves

Parallel Pathways, J. Am. Chem. Soc. 136 (14) (2014) 5501–5507.

[8] M. Simone-Finstrom, M. Spivak, Propolis and bee health: the natural history and

significance of resin use by honey bees, Apidologie. 41 (3) (2010) 295–311.

[9] C.M. Thomas, J. Hothersall, C.L. Willis, T.J. Simpson, Resistance to and synthesis

of the antibiotic mupirocin, Nat. Rev. Microbiol. 8 (4) (2010) 281.

[10] W. Hong, J. Zeng, J. Xie, Antibiotic drugs targeting bacterial RNAs, Acta Pharm.

Sin. B 4 (4) (2014) 258–265.

[11] D. Zeng, J. Zhao, H.S. Chung, Z. Guan, C.R. Raetz, P. Zhou, Mutants resistant to

LpxC inhibitors by rebalancing cellular homeostasis, J. Biol. Chem. 288 (8) (2013)

5475–5486.

[12] C. Seah, D.C. Alexander, L. Louie, A. Simor, D.E. Low, J. Longtin, et al., MupB, a

new high-level mupirocin resistance mechanism in Staphylococcus aureus,

Antimicrob. Agents Chemother. (2012) AAC. 05325-11.

[13] R. Sutherland, K. Comber, L. Mizen, B. Slocombe, J. Clayton, Pseudomonic acid,

an antibiotic produced by pseudomonas fluorescens, Proceedings of the 16th

Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1976).

[14] J.H. Fastenberg, W.D. Hsueh, A. Mustafa, N.A. Akbar, W.M. Abuzeid, Biofilms in

chronic rhinosinusitis: pathophysiology and therapeutic strategies, World J.

Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. 2 (4) (2016) 219–229.

[15] K.R. Ha, A.J. Psaltis, A.R. Butcher, P.J. Wormald, L.W. Tan, In vitro activity of

mupirocin on clinical isolates of Staphylococcus aureus and its potential implications

in chronic rhinosinusitis, Laryngoscope 118 (3) (2008) 535–540.

[16] D. Bakkiyaraj, R. Sritharadol, A.R. Padmavathi, T. Nakpheng, T. Srichana, Antibiofilm

properties of a mupirocin spray formulation against Escherichia coli

wound infections, Biofouling 33 (7) (2017) 591–600.

[17] J. Ishikawa, T. Horii, Effects of mupirocin at subinhibitory concentrations on

biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa, Chemotherapy 51 (6) (2005)

361–362.

[18] T.B. Le, The Efficacy of Topical Agents in the Treatment of Bacterial Biofilms: an in

Vivo Sheep Study and an in Vitro Study, (2010).

[19] F. Gunther, B. Blessing, E. Tacconelli, N.T. Mutters, MRSA decolonization failure—

are biofilms the missing link? Antimicrob. Resist. Infect. Control 6 (1)

(2017) 32.

[20] J. Hughes, R. Stabler, M. Gaunt, T. Karadag, N. Desai, J. Betley, et al., Clonal

variation in high-and low-level phenotypic and genotypic mupirocin resistance of

MRSA isolates in south-east London, J. Antimicrob. Chemother. 70 (12) (2015)

3191–3199.

[21] J.S. Hogue, P. Buttke, L.E. Braun, M.P. Fairchok, Mupirocin resistance related to

increasing mupirocin use in clinical isolates of methicillin-resistant

Staphylococcus aureus in a pediatric population, J. Clin. Microbiol. 48 (7) (2010)

2599–2600.

[22] A. Upton, S. Lang, H. Heffernan, Mupirocin and Staphylococcus aureus: a recent

paradigm of emerging antibiotic resistance, J. Antimicrob. Chemother. 51 (3)

(2003) 613–617.

[23] S. Harbarth, S. Dharan, N. Liassine, P. Herrault, R. Auckenthaler, D. Pittet,

Randomized, placebo-controlled, double-blind trial to evaluate the efficacy of

24] S.R. Deeny, C.J. Worby, O. Tosas Auguet, B.S. Cooper, J. Edgeworth, B. Cookson,

et al., Impact of mupirocin resistance on the transmission and control of healthcare-

associated MRSA, J. Antimicrob. Chemother. 70 (12) (2015) 3366–3378.

[25] B.D. Cookson, The emergence of mupirocin resistance: a challenge to infection

control and antibiotic prescribing practice, J. Antimicrob. Chemother. 41 (1)

(1998) 11–18.

[26] J.B. Patel, R.J. Gorwitz, J.A. Jernigan, Mupirocin resistance, Clin. Infect. Dis. 49

(6) (2009) 935–941.

[27] J.B. Patel, R.J. Gorwitz, J.A. Jernigan, Mupirocin resistance, Clin. Infect. Dis. 49

(6) (2009) 935–941.

[28] T. Poovelikunnel, G. Gethin, H. Humphreys, Mupirocin resistance: clinical implications

and potential alternatives for the eradication of MRSA, J. Antimicrob.

Chemother. 70 (10) (2015) 2681–2692.

[29] J.G. Hurdle, A.J. O’neill, E. Ingham, C. Fishwick, I. Chopra, Analysis of mupirocin

resistance and fitness in Staphylococcus aureus by molecular genetic and structural

modeling techniques, Antimicrob. Agents Chemother. 48 (11) (2004)

4366–4376.

[30] C. Seah, D.C. Alexander, L. Louie, A. Simor, D.E. Low, J. Longtin, et al., MupB, a

new high-level mupirocin resistance mechanism in Staphylococcus aureus,

Antimicrob. Agents Chemother. 56 (4) (2012) 1916–1920.

[31] D.B. Clewell, M.V. Francia, Conjugation in gram-positive bacteria, Plasmid Boil.

Am. Soc. Microbiol. (2004) 227–256.

[32] W. Zhu, N. Clark, J.B. Patel, pSK41-like plasmid is necessary for Inc18-like vanA

plasmid transfer from Enterococcus faecalis to Staphylococcus aureus in vitro,

Antimicrob. Agents Chemother. (2012) AAC. 01587-12.

[33] E. Perez-Roth, C. Lopez-Aguilar, J. Alcoba-Florez, S. Mendez-Alvarez, High-level

mupirocin resistance within methicillin-resistant Staphylococcus aureus pandemic

lineages, Antimicrob. Agents Chemother. 50 (9) (2006) 3207–3211.

[34] F. Depardieu, I. Podglajen, R. Leclercq, E. Collatz, P. Courvalin, Modes and

modulations of antibiotic resistance gene expression, Clin. Microbiol. Rev. 20 (1)

(2007) 79–114.

[35] A.E. Simor, T.L. Stuart, L. Louie, C. Watt, M. Ofner-Agostini, D. Gravel, et al.,

Mupirocin-resistant, methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains in

Canadian hospitals, Antimicrob. Agents Chemother. 51 (11) (2007) 3880–3886.

[36] D. Perkins, J.S. Hogue, M. Fairchok, L. Braun, H.B. Viscount, Mupirocin resistance

screening of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates at Madigan Army

Medical Center, Mil. Med. 173 (6) (2008) 604–608.

[37] M.A. Ramsey, S.F. Bradley, C.A. Kauffman, T.M. Morton, J.E. Patterson,

D.R. Reagan, Characterization of mupirocin-resistant Staphylococcus aureus from

different geographic areas, Antimicrob. Agents Chemother. 42 (5) (1998) 1305-.

[38] N.K. Antonov, M.C. Garzon, K.D. Morel, S. Whittier, P.J. Planet, C.T. Lauren, High

prevalence of mupirocin resistance in Staphylococcus aureus isolates from a pediatric

population, Antimicrob. Agents Chemother. 59 (6) (2015) 3350–3356.

[39] J.I. Yoo, E.S. Shin, J.O. Cha, J.K. Lee, Y.H. Jung, K.M. Lee, et al., Clonal

Dissemination and mupA Gene Polymorphism of Mupirocin-Resistant

Staphylococcus aureus Isolates from Long-Term-Care Facilities in South Korea,

Antimicrob. Agents Chemother. 53 (12) (2009) 5319.

[40] T.-I. Hepatotoxicity, 001. Mortality in clozapine users, Pharmacoepidemiol. Drug

Saf. 5 (1996) S1–S119.

[41] S. Fujimura, A. Watanabe, Survey of high-and low-level mupirocin-resistant

strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in 15 Japanese hospitals,

Chemotherapy. 49 (1-2) (2003) 36–38.

[42] M.S. Rudresh, G.S. Ravi, A. Motagi, A.M. Alex, P. Sandhya, B.V. Navaneeth,

Prevalence of mupirocin resistance among staphylococci, its clinical significance

and relationship to clinical use, J. Lab. Phys. 7 (2) (2015) 103.

[43] Q.-Z. Liu, Q. Wu, Y.-B. Zhang, M.-N. Liu, F.-P. Hu, X.-G. Xu, et al., Prevalence of

clinical meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) with high-level mupirocin

resistance in Shanghai and Wenzhou, China, Int. J. Antimicrob. Agents 35

(2) (2010) 114–118.

[44] M. Rahman, W. Noble, B. Cookson, D. Baird, J. Coia, Mupirocin-resistant

Staphylococcus aureus, Lancet 330 (8555) (1987) 387–388.

[45] F.J. Schmitz, E. Lindenlauf, B. Hofmann, Fluit AdC, J. Verhoef, H. Heinz, et al.,

The prevalence of low-and high-level mupirocin resistance in staphylococci from

19 European hospitals, J. Antimicrob. Chemother. 42 (4) (1998) 489–495.

[46] A. Lee, M. Macedo-Vinas, P. Francois, G. Renzi, N. Vernaz, J. Schrenzel, et al.,

Trends in mupirocin resistance in meticillin-resistant Staphylococcus aureus and

mupirocin consumption at a tertiary care hospital, J. Hosp. Infect. 77 (4) (2011)

360–362.

[47] E. Moorhouse, L. Fenelon, R. Hone, E. Smyth, J. McGahon, M. Dillon,

Staphylococcus aureus sensitivity to various antibiotics—a national survey in

Ireland 1993, Ir. J. Med. Sci. 165 (1) (1996) 41–43.

[48] M. Desroches, J. Potier, F. Laurent, A.-S. Bourrel, F. Doucet-Populaire, J.-

W. Decousser, et al., Prevalence of mupirocin resistance among invasive coagulase-

negative staphylococci and methicillin-resistant Staphylococcus aureus

(MRSA) in France: emergence of a mupirocin-resistant MRSA clone harbouring

mupA, J. Antimicrob. Chemother. 68 (8) (2013) 1714–1717.

[49] S.A. Fritz, P.G. Hogan, B.C. Camins, A.J. Ainsworth, C. Patrick, M.S. Martin, et al.,

Staphylococcus aureus Mupirocin and chlorhexidine resistance in patients with

community-onset skin and Soft tissue infections, Antimicrob. Agents Chemother.

(2012) AAC. 01633-12.

[50] A. Nicholson, C. Thoms, H. Wint, M. Didier, R. Willis, N. McMorris, et al., The

detection of mupirocin resistance and the distribution of methicillin-resistant

Staphylococcus aureus at the University Hospital of the West Indies, Jamaica,

West Indian Med. J. 59 (5) (2010) 509–513.

[51] S.J. Moyo, L. Nkinda, M. Majigo, E. Mmbaga, N. Mbembati, S. Aboud, et al.,

Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriage on admission

among patients attending regional hospitals in Dar es Salaam, Tanzania, BMC Res.

Notes 10 (1) (2017) 417.

[52] F.A. Orrett, The Emergence of Mupirocin Resistance Among Clinical Isolates of

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Trinidad: a First Report, (2008).

[53] S. Monecke, B. Stieber, R. Roberts, P.E. Akpaka, P. Slickers, R. Ehricht, Population

structure of Staphylococcus aureus from Trinidad & Tobago, PLoS One 9 (2)

(2014) e89120.

[54] L. Alou, F. Cafini, D. Sevillano, I. Unzueta, J. Prieto, In vitro activity of mupirocin

and amoxicillin-clavulanate alone and in combination against staphylococci including

those resistant to methicillin, Int. J. Antimicrob. Agents 23 (5) (2004)

513–516.

[55] R. Ghiselli, A. Giacometti, L. Goffi, O. Cirioni, F. Mocchegiani, F. Orlando, et al.,

Prophylaxis against Staphylococcus aureus vascular graft infection with mupirocin-

soaked, collagen-sealed Dacron, J. Surg. Res. 99 (2) (2001) 316–320.

[56] D. Trombetta, F. Castelli, M.G. Sarpietro, V. Venuti, M. Cristani, C. Daniele, et al.,

Mechanisms of antibacterial action of three monoterpenes, Antimicrob. Agents

Chemother. 49 (6) (2005) 2474–2478.

[57] F. Hosseinkhani, F. Jabalameli, M. Banar, N. Abdellahi, M. Taherikalani,

Leeuwen WBv, et al., Monoterpene isolated from the essential oil of

Trachyspermum ammi is cytotoxic to multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa

and Staphylococcus aureus strains, Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 49 (2) (2016)

172–176.

[58] D. Kifer, V. Mužinić, M.Š. Klarić, Antimicrobial potency of single and combined

mupirocin and monoterpenes, thymol, menthol and 1, 8-cineole against

Staphylococcus aureus planktonic and biofilm growth, J. Antibiot. 69 (9) (2016)

689.

[59] Y. Hu, A. Shamaei-Tousi, Y. Liu, A. Coates, A new approach for the discovery of

antibiotics by targeting non-multiplying bacteria: a novel topical antibiotic for

staphylococcal infections, PLoS One 5 (7) (2010) e11818.

[60] C. Watanakunakorn, C. Axelson, B. Bota, C. Stahl, Mupirocin ointment with and

without chlorhexidine baths in the eradication of Staphylococcus aureus nasal

carriage in nursing home residents, Am. J. Infect. Control 23 (5) (1995) 306–309.

[61] Y. Hu, A.R. Coates, Enhancement by novel anti-methicillin-resistant

Staphylococcus aureus compound HT61 of the activity of neomycin, gentamicin,

mupirocin and chlorhexidine: in vitro and in vivo studies, J. Antimicrob.

Chemother. 68 (2) (2012) 374–384.

[62] M. Heidary, A. Hashemi, H. Goudarzi, S. Khoshnood, M. Roshani, H. Azimi, et al.,

The antibacterial activity of Iranian plants extracts against metallo beta-lactamase

producing Pseudomonas aeruginosa strains, J. Paramed. Sci. 7 (1) (2016) 13–19.

[63] M. Hakemi-Vala, M. Makhmor, F. Kobarfar, M. Kamalinejad, M. Heidary,

S. Khoshnood, Investigation of antimicrobial effect of Tribulus terrestris L. against

some gram positive and negative bacteria and candida spp, Novelty Biomed. 2 (3)

(2014) 85–90.

[64] M. Hakemi-Vala, A. Eslamzadeh, F.B. Bejestani, J. Asgarpanah, M. Heidary,

S. Khoshnood, Preliminary Evaluation of the Antimicrobial Activity of Total

Extract and Fractions of Chloroform, Methanol, and Aqueous from the Aerial Parts

of Salvia aegyptiaca, Avicenna J. Clin. Microbiol. Infect. 4 (3) (2017).

[65] M. Mehrara, M. Pourramezan, J. Asgarpanah, N. Rahimifard, S. Khoshnood,

M. Heidary, Comparison the antimicrobial effect of methanolic total extracts and

petroleum ether fractions of flowering aerial parts of Glaucium vitellinum Boiss. &

Buhse and Gaillonia aucheri Jaub. & Spach, Novelty Biomed. 5 (1) (2017) 24–29.

[66] E. Prytzyk, A.P. Dantas, K. Salomao, A.S. Pereira, V.S. Bankova, S.L. De Castro,

et al., Flavonoids and trypanocidal activity of Bulgarian propolis, J.

Ethnopharmacol. 88 (2-3) (2003) 189–193.

[67] R.M. Darwish, J. Ra’ed, M.H.A. Zarga, I.K. Nazer, Antibacterial effect of Jordanian

propolis and isolated flavonoids against human pathogenic bacteria, Afr. J.

Biotechnol. 9 (36) (2010).

[68] Y. Onlen, N. Duran, E. Atik, L. Savas, E. Altug, S. Yakan, et al., Antibacterial activity

of propolis against MRSA and synergism with topical mupirocin, J. Altern.

Complement. Med. 13 (7) (2007) 713–718.

[69] C. Liu, A. Bayer, S.E. Cosgrove, R.S. Daum, S.K. Fridkin, R.J. Gorwitz, et al.,

Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the

treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and

children, Clin. Infect. Dis. 52 (3) (2011) e18–e55.

[70] A. Muller, D. Talon, A. Potier, E. Belle, G. Cappelier, X. Bertrand, Use of intranasal

mupirocin to prevent methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in intensive

care units, Crit. Care 9 (3) (2005) R246.

[71] T. Coates, R. Bax, A. Coates, Nasal decolonization of Staphylococcus aureus with

mupirocin: strengths, weaknesses and future prospects, J. Antimicrob. Chemother.

64 (1) (2009) 9–15.

[72] C. Dupeyron, B. Campillo, J.-P. Richardet, C.-J. Soussy, Long-term efficacy of

mupirocin in the prevention of infections with meticillin-resistant Staphylococcus

aureus in a gastroenterology unit, J. Hosp. Infect. 63 (4) (2006) 385–392.

[73] B.N. Doebbeling, D.R. Reagan, M.A. Pfaller, A.K. Houston, R.J. Hollis, R.P. Wenzel,

Long-term efficacy of intranasal mupirocin ointment: a prospective cohort study of

Staphylococcus aureus carriage, Arch. Intern. Med. 154 (13) (1994) 1505–1508.

[74] C.E. Lok, M.H. Mokrzycki, Prevention and management of catheter-related infection

in hemodialysis patients, Kidney Int. 79 (6) (2011) 587–598.

[75] J. Boelaert, H. Van Landuyt, C. Godard, R. Daneels, M. Schurgers, E. Matthys,

et al., Nasal mupirocin ointment decreases the incidence of Staphylococcus aureus

bacteraemias in haemodialysis patients, Nephrol. Dial. Transplant. 8 (3) (1993)

235–239.

[76] L.E. Nicolle, W.H. Organization, Infection Control Programmes