Caffeine induces neurobehavioral effects through modulating

Neurotransmitters, Caffeine, Neurobehavioral effects, GABA, ADHD

Caffeine induces neurobehavioral effects through modulating

Neurotransmitters

קפאין גורן להשפעות נוירו-התנהגותיות על ידי אפנון נוירוטרנסמיטרים

אבסטרקט

ראיות מדגימות כי חשיפה כרונית לקפאין, בעיקר דרך צריכת קפה או תה, מובילה לערנות מוגברת וחרדה. מחקרים פרה-קליניים וקליניים הראו כי לקפאין השפעות חיוביות על מצב הרוח ועל קוגניציה. מחקרים אחרים העושים שימוש בטכניקות מולקולריות דיווחו כי קפאין הציג השפעות של הגנה עצבית במודלים של בעלי חיים על ידי הגנה על עצבים דופמינרגים. בנוסף, קפאין הגיב עם מערכת דופמינרגית הגורמת לשיפור במדדים נוירו-התנהגותיים במודלים של בעלי חיים לדיכאון או ADHD. קולטנים גלוטמטרגים נמצאו להיות מעורבים בהשפעות העצביות של קפאין. בנוסף, נמצא כי קפאין מדכא פעילות מעכבת (GABAergic) ומאפנן קולטני GABA. מחקרים הראו בנוסף שהאפנון של נוירוטרנסמיטורים אלה מוביל להשפעות נוירו-התנהגותיות. הקשר בין התפקיד המאפנן של קפאין על נוירוטרנסמיטורים והשפעות נוירו-התנהגותיות עדיין לא קיבל דיון הולם. מטרת הסקירה להלן היא דיון לפרטים בתפקידם של הנוירוטרנסמיטרים בהשפעה שיש לקפאין על הפרעות נוירו-התנהגותיות.

מבוא

מחקרים מצאו כי צריכת חומרים מכילים קפאין כמו קפה נפוצים בארה”ב ומשתנה בהתאם לפקטורים רבים (Lotfield et al. 2016). ניכרת עלייה עצומה בייצור מוצרים אלו. קפאין הוא החומר הפעיל העיקרי בקפה, תה, שוקו, ומשקאות נוספים. ראיות אחרונות מדגימות כי התמכרות לקפאין הופכת להיות פופולארית ברחבי העולם (בשביל סקירה ראו Meredith et al. 2013). ידוע שחשיפה כרונית וחמורה לקפאין פוגעת במערכת העצבים המרכזית (CNS), לפחות באופן חלקי, על ידי אפנון מעברים עצביים (Nancy et al. 2017; Blaise et al. 2018). קפאין במינון לא רעיל מייצר פעולות נוירופרמקולוגיות על ידי חסימת קולטני אדנוזין A במוחץ השפעה זו הובילה לחסימת אדנוזין קינאזה המפחית את הפרשת האדנוזין (Fredholm et al. 1999). באופן יותר חשוב, קולטן אדנוזין A2 קשור לתשדורת וקולטנים דופמינרגים, מה שמצביע על כך שקפאין יכול להשפיע על תסמינים של הפרעות נוירולוגיות הנגרמים על ידי מערכת דופמינרגית לא מווסתת. מחקרים אחרונים התמקדו על השפעות חשיפה לקפאין כרוני והצביעו על כך שחשיפה לקפאין כרוני משפיעה על הCNS והמעברים העצביים בה, לרבות מערכות נוירוטרנסמיטרים (Lopez-Cruz et al. 2018; Manalo and Medina, 2018; John et al. 2014; Owolabi et al. 2017; Hahn et al 2017; Isokawa, 2016). במאמר זה, אנחנו סוקרים את השפעת הקפאין על המערכות הדופמינרגית, הגלוטמטרגית וה-GABAergic. אנחנו דנים האם יש קשר בין אפנון נוירוטרנסמיטרים אלו לבין התפתחות/החלשה של הפרעות נוירפסיכיאטריות ונוירולוגיות אצל מודלים בעלי חיים החשופים לקפאין. סקירה דנה ביתרונות של השפעות הקפאין על תסמינים של מחלת אלצהיימר וח ADHD והשפעות אלו עלולות להיות מתווכות על ידי חסימת קולטן אדנוזין A2 הממוקם בעצבים הסינפטים (Cunha and Agostinho, 2010). הסקירה תדון גם בכך שקולטן אדנוזין A2  הנחסם על ידי קפאין יכול להשפיע על תשדורת גלוטמטרגית ופלסטיות קולטנים.

1. קפאין ונוירוטרנסמיטרים

מדווח כי חשיפה לקפאין גורמת לשינויים במערכות דופמינרגיות בבני אדם ובבעלי חיים (Volkov et al. 2015; Solinas et al. 2002; Manalo and Medina, 2018; Lopez-Cruz et al 2018; Pandolfo et al. 2013; El Ycoubi et al. 2001; Garrett and Griffiths 1997)ץ השפעות אלו עלולות להיות מתווכות על ידי אפנון של קולטני אדנוזין A (Manalo and Medina 2018). דווח כי קפאין החליש מחלות עצביות מסוימות  על ידי אפנון של מעברים דופמינרגים (El Yacoubi et al. 2018; Pandolfo et al. 2013). בנוסף, קפאין גורם להשפעות מגנות נגד אובדן עצבים דופמינרגים (Manalo and Medina 2018)ת מה שמציע שקפאין עלול להיות בעל פעילות טיפולית נגד מחלות נוירוגנרטיביות, לרבות מחלת פרקינסון. יתר על כן, קפאין גם הראה את היכולת לאפנן את המערכת הגלוטמטרגית באזורי מוח שונים (Solinas et al, 2002; John et al 2014; Owolabi et al. 2017; Vyleta and Smith 2008). דיווחים קודמים מצאו כי חשיפה לקפאין מגבירה ריכוזי גלוטמט (John et al, 2014; Solinas et al. 2002) ומאפננת קולטנים נשאים גלוטמטרגים (De Freitas et al 2016; Vyleta and Smith 2008). השפעות אלו של חשיפה לקפאין על מערכות גלוטמטרגיות עלולות להסביר את התפתחותן של מחלות המערבות איתות גלוטמטרגי לא מווסת. קפאין גם נמצא לגרום להשפעות שונות על מערכות GABAergic, לרבות קולטני GABAergic (Ferreira et al 2014; Hahn et al. 2017; Isokawa 2016; Lopez et al 1989l Roca et al. 1988).

1.2 קפאין והשפעות נוירו-התנהגותיות

קפאין יוצר השפעות הגנה עצבית על ידי החלשת אובדן עצביות דופמינרגית (Manalo and Medina 2018). השפעה זו עלולה להביא לתגובות חיוביות נגד מחלות נוירודגנרטיביות כמו מחלת פרקינסון. חשוב לציין שההפרעה לשלמות מחסום דם המוח עוכבה על ידי טיולי קפאין במודלים בעלי חיים של  מחלות פרקינסון ואלצהיימר (Chen et al. 2010). באופן חשוב, מחקר דיווח חוסר תפקוד בזיכרון ומצב רוח כמו גם שינויים בפלסטיות סינפטית אצל עכברים חשופים ללחץ כרוני (שלושה שבועות) לא צפוי (CUS) וששתיית קפאין (1 גרם לליטר) שלושה שבועות לפני ובמהלך CUS יכול לעכב את השינויים האלו (Kaster et al. 2015). בנוסף, ADHD או התנהגות דמוית דיכאון שופרו לאחר טיפול בעזרת קפאין (Pandolfo et al 2013; Lopez Cruz et al 2018; El Yacoubi et al. 2001). שיפור בהפרעות נוירו-התנהגותיות אלו יכול להיות מיוחס להשפעות האפנוניות של קפאין על מערכת דופמינרגית. קפאין גם יכול לאפנן את הפעילות GABAergic (Isokawa 2016; Yang et al. 2015). מאחר ומערכת GABAergicלא מתפקדת אצל בעלי חיים עם אפילפסיה, קפאין יכול להות מעורב במחלות נוירולוגיות אחרות כמו הפרעות אפילפטיות.

לא ידוע הרבה על מערכת היחסים בין נוירוטרנסמיטורים והשפעות נוירו-התנהגותיות לאחר חשיפה לקפאין. המנגנונים הנוירולוגים, בהתמקד על נוירוטרנסמיטרים, העומדים בבסיס ההשפעות החיוביות של קפאין על זיכרון, מצב רוח וקוגניציה, יוכלו לספק טיפולים פרמקולוגים נגד מחלות נוירולוגיות מסוימות. במאמר הסקירה הנוכחי נדון באסוציאציה בין ההשפעות המאפננות של קפאין על נוירוטרנסמיטרים וההחלשה/התפתחות של מחלות נוירולוגיות במחקרים קליניים ופרה-קליניים.

1. השפעות קפאין על מערכות דופמינרגיות

2.1 השפעות קפאין על עצבים דופמינרגים וריכוזים דופמינרגים כמו גם קולטני ונשאי דופמין

מחקרים אחדים מצאו כי חשיפה לקפאין מאפננת מערכות דופמינרגיות (Volkov et al 2015; SOlinas et al 2002; Manalo and Medina 2018; Lopez-Cruz et al 2018; Pandolfo et al 2013; El Yacoubi et a. 2001). מחקר אחרון דיווח כי קפאין יכול לגרום לשינויים ניכרים בהתנהגויות מסוימות, לרבות ערנות ברמה גבוהה ושינה ירודה, אצל בני אדם (Volkov et al 2015). השפעה זו הייתה קשורה לעלייה בנגישות של קולטני דופמין 2/3 בסטריאטום הימני והשמאלי (Volkov et al. 2015). ממצא זה מצביע על כך שפעילות קולטן דופמינרגי רגישה במיוחד לקפאין. למרות זאת, מחקר נוסף מצא שלא היו שינויים מהותיים ברמות קולטן הדופמין 1 או 2 בסטריאטום של עכבר שוויצרי זכר לאחר חשפיה כרונית לקפאין (Shi et al 1994). נמסר גם כי קפאין משפיע על מטבוליזם דופמין באזורי מוח מסוימים אבל לא גרם להשפעות סטימולנטיות בקולטנים דופמינרגים אצל חולדות  (Watanabe and Uramoto 1986).

בהתחשב בעצבים דופמינרגים וריכוזי דופמין, הוכח כי בעזרת טכניקת מיקרודיאליזה שחשיפת לקפאין מעלה ריכוזים חוץ-תאיים של דופמין וגלוטמט בקליפת גרעין האקומבנס של זכרי חולדות Sprague Dawly (Solinas et at 2002). מחקר זה הראה ששינויים אלה בגלוטמט ובריכוזי הדופמין עוכבו בעקבות מתן אנטגניסט קולטן אדנוזין A1. ממצאים אלה מצביעים על כך שקפאין עלול לאפנן הפרשת דופמין וגלוטמט דרך חסימת קולטני אדנוזין A1. נמצא גם כי קפאין הדגים השפעות מגנות בעצבים דופמינרגים ב – Caenorhabditis elegans (Manalo and Medina 2018). מחקר זה דן בסוגיה לפיה הגנה זו עלולה לקרות עקב השפעות מאפננות של קפאין על האינטראקציה בין קולטני אדנוזין ודופמין 2. ממצאים אלו מציעים כי קפאין עשוי להחליש אובדן עצבים דופמינרגים במחלות נוירו דגנרטיביות כמו מחלת פרקינסון.

2.2 קפאין מאפנן השפעות נוירו-התנהגותיות על ידי פעולה על מערכת דופמינרגית

טיפולי קפאין כרוני מדווחים על אפנון נשאי דופמין במודלים בעלי חיים (Pandolfo et al, 2013). למשל, מתן קפאין (2מ”ג/ק”ג פעמיים ביום למשך 21 ימים) מנרמל את הפונקציה של נשאי דופמין באזור קליפת המוח הקדם מצחית במודלים בעלי חיים AHD (Pandolfo et al 2013). מחקר זה דיווח כי ישנו שיפור בהתנהגות עצבית כמו חוסר תפקוד ותשומת לב אצל חולדות Wistar Kyoto. דבר זה מצביע על כך שקפאין עלול להחליש את תסמינים של הפרעות נוירו-התנהגותיות כמו ADHD על ידי אפנון של נשאי דופמין. במקביל, סקירה אחרונה דנה בפוטנציאל ההשפעות הטיפוליות של קפאין בהחלשת הפרעת דיכאון עיקרית על ידי היפוך א-נרגיה הנגרמת על ידי הפחתה או אנטגוניזם דופמיני (לסקירה ראו Lopez-Cruz et al. 2018). חשוב לציין כי אנטגוניסט אדנוזין A2 הראה יכולת להחליש התנהגות דמוית דיכאון במודל עכברCD1outbred (El Yacoubi et al, 2001). מחקר זה דיווח כי השפעות אלו הוכחדו לאחר טיפול עם הלופרידולת אנטגוניסט קולטן דופמין-2. ממצאים אלו מדגישים את חשיבות אפנון האיתות הדופמיני בהחלשת מחלות נוירולוגיות בבעלי חיים החשופים לקפאין. אצל בני אדם ובעלי חיים, דופמין משחק תפקיד קריטי בהשפעות התנהגותיות של קפאין (לסקירה ראו Garrett and Griffiths 1997).

לסיכום, נראה שקפאין גורם להגנה עצבית ומחליש מחלות נוירולוגיות במודלים בעלי חיים. תוצאות חיוביות אלו עלולות להיות עקב היכולת של קפאין להילחם באובדן עצבים דופמינרגים. למרות זאת, פחות ידוע על השפעות הקפאין על ריכוזי דופמין חוץ תאיים כמו גם על ביטוי של קולטנים ונשאים דופמינים במודלים בעלי חיים של הפרעות נוירו-התפתחותיות. בהתאם, ייעוד מעברים דופמינים על ידי שימוש בקפאין עשויים לגרום להשפעות חיוביות, וימשיכו לשפר את המחקר הנוירופרמקולוגי.

1. השפעות של קפאין על מערכות גלוטמטרגיות

3.1 השפעות של קפאין על עצבים גלוטמטרגים וריכוזי גלוטמט כמו גם קולטני ונשאי גלוטמט

קפאין מגביר ריכוזי גלוטמט חוץ תאי בקליפת גרעין האקומבנס של זכרי חולדות Sprague Dawly  באופן חלקי על ידי חסימת קולטן אדנוזין A1 (Solinas et al 2002). בנוסף, נמצא כי קפאין יכול להגביר ריכוזי גלוטמט בהיפותלמוס הפוסטריורי של זכרי חולדות בוגרים Sprague Dawly (John et al. 2014). השפעות אלו אושרו על ידי מחקר נפרד שמצא כי קפאין הן במינון גבוה והן בנמוך הגביר את ריכוז הגלוטמט במוח של חולדות Wistar  (Owolabi et al 2017). תצפיות אלו מצביעות על כך שקפאין גורם ל-excitotoxicity של גלוטמט במוח. ראוי ומחקרים עתידיים יגלו את המנגנונים לפיהם חשיפה לקפאין גורמת להעלאה בריכוזי גלוטמט חוץ-תאי.

ממצאים אלו העלו שאלות על ההשפעות של קפאין על הפרשת ו/או ספיגת גלוטמט. ראוי לציין שחשיפה כרונית לאלכוהול, ניקוטין, וקוקאין מקטינה את ביטוי החלבונים, כגון נשא גלוטמט 1, הסופג את רוב הגלוטמט מסינפסות אל תוך אסטרוציטים (Goodwani et al 2015; Hammad et al 2017; Alasmari et al 2017; Das et al 2015; Alasmari et al 2018; Hammad et al 2017; Hakami et al 2016, 2017; Alhaddad et al 2014.). לדוגמא, חשיפה כרונית לאלכוהול הורידה את ביטוי נשא גלוטמט 1 בגרעין האקומבנס, תוצאה המשויכת עם עלייה ניכרת בריכוז גלוטמט חוץ תאי (Das et al 2015). עלייה זו בריכוזי גלוטמט חוץ תאי עשויה להיות מעורבת בהתפתחות של התמכרות לאלכוהול. חשוב לציין שמנה אחת של קפאין (200 או 500 μΜ) יכול לאפנן את הספיגה של נשאי גלוטמט/אספרטט ברשתית של חולדה, מה שמתווך על ידי חסימת קולטן אדנוזין A2 (De Freitas et al. 2016). מעט ידוע על השפעות חשיפה כרונית לקפאין על ביטוי חלבון וגן של נשא גלוטמט 1 באזורי מערכת החיזוק המרכזיים במוח המעורבים בהתפתחות התמכרות לסמים. חקירת ההשפעות של חשיפה לקפאין כרוני יספק מידע חשוב על האם נשאי גלוטמט אסטרוגליאלי עלולים להיות מעורבים בהתפתחות של התמכרות לקפאין. מחקרים הראו שוויסות חיובי של נשאי גלוטמט אסטרוגליאליים במערכת המסוקורטיקולימבית יכול להפחית התנהגויות המחפשות אחר אלכוהול וניקוטין. (Sari et al 2016; Rao and Sari 2014; Sari et al 2013a; Rao et al 2015 ; Sari et al 2013b ; Abulseoud et al 2014).

בנוסף, נמצא כי קפאין הופך את ההפחתה בעוצמת זרם פוסט-סינפטית בעצבים ניאו-קורטיקלים על ידי טכניקות whole-cell patch-clamp (Vyleta and Smith 2008). מחקר זה מצא גם כי קפאין הפך את התגברות תדר זרם הגירוי הפוסט-סינפטי. הודגש כי השפעות אלו קרו עקב היכולת של קפאין לחסום קולטן חומצה  non-N-Methyl-D-aspartic(NMDAR) (Vyleta and Smith 2008). אולם, טיפול קפאין במינון נמוך עיכב אמנזיה וחוסר תפקוד זיכרון שנגרמו על ידי טיפול באמצעות MK-801, אנטגוניסט NMDAR, אצל זכרי חולדות Wistar (Diler et al. 2013). מנגד, מחקר קליני לא הציע אינטראקציה בין נטילת קפאין ופולימורפיזם של יחידת משנה של NMDAR, GRIN2A, אצל הסיכון למחלת פרקינסון (Kim et al 2018). בצורה מעניינת, שימוש כרוני בקפאין במהלך תקופת הריון הפחיתה את ביטוי קולטני גלוטמט מטבוטרופי (mGluRs) בלבבות של עוברי ואימהות חולדה (Iglesias et al 2006). מחקר נוסף דרוש ללמוד האם השפעות ויסות שלילי של חשיפה כרונית לקפאין על mGluRs בלבבות יכולה להיות להכליל גם את המוח.

מחקר קודם מצא כי צריכה כרונית של קפאין יכולה להחליש חוסר זיכרון הנגרם על ידי התפרצות, חלקית על ידי הפחתת אקזיטוטוקסיסיות של גלוטמט ונוירו-דלקתיות (Ning et al 2015). בנוסף, נמצא כי צריכת קפאין יכולה לשחזר חסרים בתפקוד זיכרון הנגרם על ידי סכרת (Duarte et al 2012). מחקר זה מצא כי קפאין יכול גם לשקם אובדן מסופי-עצב גלוטמטרגים (נשאי גלוטמט וסיקולרי) בהיפוקמפוס. העלייה בביטוי קולטן אדנוזין היפוקמפלי A2 גרמה לחסרים בזיכרון אצל עכברים נוטים לדיכאון, השפעה הקשורה עם הפחתה ניכרת בסימונים סינפטים גלוטמטרגים וGABAergic  (Machadi et al 2017). בהתאם, יתכן ונטילה כרונית של קפאין הפכה את השפעות אלה על ידי חסימת קולטן אדנוזין A2. תצפיות אלה מצביעות על כך שישנה אינטראקציה אפשרית בין קפאין ואיתות גלוטמטרגי. אינטראקציה זו עלולה להיות מעורבת בהחלשה או בהתפתחות של תסמינים נוירו-התפתחותיים. נדרש כי עבודה עתידית תספק נתונים נוספים בהתייחס להשפעות של קפאין על אפנון נשאים וקולטנים גלוטמטרגים במודלים בעלי חיים של מחלות נוירולוגיות.

1. השפעות של קפאין על מערכות GABAergic    

4.1 השפעות של קפאין על עצבי GABAergic וריכוזי קולטני ונשאי דופמין   

מספר מחקרים הראה שקפאין מתקשר עם מערכות GABAergic (Isokawa 2016; Lopez et al 1989; Mukhopadhyay and Poddar 1998; Yang et al. 2015; Hahn et al 2017; Roca et al 1988; Ferreira et al 2014). לדוגמא, נמצא כי קפאין גורם לדיכוי חולף של זרמים פוסט-סינפטים מעכבים במעברי GABAergic אצל תאים פירמידיים היפוקמפליים  CA1 (Isokawa 2016). תצפיות אלו נתמכו על ידי דיווח קודם שחקר את השפעות קפאין על זרמים פוסט-סינפטים של מעברי GABAergic אצל עצבי חישה ראשוניים של חולדות (Yang et al 2015) מחקר זה הדגים שטיפול מטרים של קפאין (10μΜ) גרם לדיכוי זרמים מתווכי קולטן GABA. השפעה זו, תווכה בעיקר על ידי מעברי phosphodiesterase (Yang et al 2015). דיכוי של איתות GABAergic מעכב עלול להוביל להעצמה של פעילות מערכת דופמינית. לחלופין, הפרשת GABA נמצאה מחוזקת על ידי טיפולי קפאין (500μΜ) ברשתית chik (Ferreira et al 2014). השפעה זו הוכחדה על ידי NCC-711, חסם נשא GABA 1 ו-ΜΚ-801,   אנטגוניסט קולטן NMDA (Fereirra et al 2014). המחקר הציע כי ההשפעה המחזקת של קפאין על הפרשת GABA מתווכת על ידי חסימת קולטן אדנוזין A1.

לגבי המאפיינים הפרמקו-קינטים של קפאין, מחקר קדם מצא כי תנאים לא טולרנטים לקפאין הפחיתו את פעילות מערכות GABAergic באזורי מוח מרובים, לרבות ההיפותלמוס, הצרבלום, קורפוס סטריאטום, קליפת המוח, פונס ומדולה (Mokhopadhyay and Poddar 1998). בצורה מעניינת, ההפחתה בפעילות GABAergic הפכה לנורמלית תחת תנאי טולרנטים לקפאין, מה שתומך בהיפותזה לפיה מינונים ומשך טיפול משחקים תפקיד באפנון של איתות  GABAergic (Mokhopadhyay and Poddar 1998). לכן, מינון ומשך חשיפה אופטימליים לקפאין יכולים לאפנן את פעילות מערכת ה- GABAergic. בנוסף, נחקרו במחקר קודם השפעות צריכת קפאין על רמות GABA בשלושה מתבגרים בתיכון (Hahn et al. 2017). מחקר קליני זה השתמש בטכניקות ספקטרוסקופית רזוננס מגנטי ומצא כי יחס ה GABA/קריאטין הופחת בקליפת ה- anterior cingulate לאחר צריכת קפאין (Hahn et al. 2017.

קפאין יכול גם לאפנן קולטני GABAergic (Lopez et al 1989; Roca et al 1988). הוצע כי נשיאת כלוריד דרך GABAA עוברת שינוי בחשיפה לקפאין (Lopez et al 1989). השפעה זו קשורה לאתרים מוגברים  utylbicyclophosphorothionate בממברנות לא שטופות בניסויי ex-vivo (Lopez et al 1989). חשוב לקחת בחשבון שאתרי קולטן GABA/ בנזונדיזפין נמצאו מופחתים משמעותית כתוצאה מחשיפה כרונית לקפאין (Roca et al 1988). מחקר זה הסיק כי השפעות הוויסות השלילי של קפאין על קולטני GABA מתווך על ידי קולטני אדנוזין. חשוב לציין כי הפתופיזיולוגיה של הפרעות נוירולוגיות מסוימות, כמו למשל הפרעות שינה ואפילפסיה, מערבת איתות GABAergic לא מווסת המצביע על כך שמחקרים נוספים רצויים על מנת למצוא את ההשפעות של קפאין על הפרעות שינה ביחס לפעילות GABAergic.

1. השפעות טיפוליות אפשריות של קפאין נגד מחלות נוירולוגיות על ידי אפנון מערכות נוירוטרנסמיטורים

בחלק זה, נסקור האם ההשפעות המאפננות של קפאין על נוירוטרנסמיטורים יכולות להחליש תסמינים של מחלות מסוימות כמו דיכאון וADHD (Pandolfo et al 2013; Kalda et al 2006; Chen et al 2008). לדוגמא, נמצא כי סומנו שיפורים בתגובות התנהגותיות אצל מודל חולדות ADHD בעקבות חשיפה לקפאין (Pandolfo et al 2013). מחקר זה מצא כי קפאין אפנן נשאים דופמינים באזורי קדמת המוח (frontocorticostriatal) ושיפר קוגניציה ותשומת לב אצל חולדות היפר-רגישות ספונטנית (מודל בעלי חיים ADHD). מחקר קודם גם דיווח כי טיפול כרוני עם קפאין גרם לפעילויות אנקסיוליטיות ואנטי-דיכאוניות שהוערכו על ידי מבוך פלוס ובדיקות שחיה מאולצת אצל חולדות (Pechlivanova et al. 2012). תגובות התנהגותיות משופרות אלו התקשרו עם עליה ברמות דופמין בהיפוקמפוס (Pechlivanova et al 2012). ערנות נמצאה במצב מוגבר לאחר חשיפה לקפאין בDrosophila , השפעה מתווכת על ידי מעברים דופמינים (Nell et all 2016). ביחד, קפאין עלול להיות בעל השפעה טיפולית עבור החלשת ההתקדמות של ADHD על ידי פעולה על מעברים דופמינרגים.

יתר על כך, הוצע שטיפולי קפאין מגנים נגד הפרעה למחסום דם המוח על ידי MTPT במודל עכברים של מחלת פרקינסון (Chen et al 2008). מחקר זה מצא כי קפאין יכול לחלץ מספרי טירוסין הידרוקסילס מופחת MTPT בעצבים דופמינרגים של עכברים. ההשפעה המגנה של קפאין נגד חוסר תפקוד של שלמות מחסום דם המוח נמצאת בהסכמה עם דיווח נוסף המראה כי השפעות קפאין המציגות הגנה עצבית נגד הפרעה למחסום דם המוח אצל מודלים בעלי חיים של מחלות פרקינסון ואלצהיימר (Chen et al 2010). אנחנו מסיקים כאן שההשפעות המגנות של קפאין על עצבים דופמינרגים קשורות לשיפור בשלמות מחסום דם המוח במודלים נוירודגנרטיבים.

באופן חשוב, צריכה משותפת של קפאין וניקוטין יכולה לשפר ליקויי למידה וזיכרון אצל מודל חולדות של מחלת אלצהיימר (Azza et al 2016). נוירודגנרציה נמנעה גם בסטריאטום והיפוקמפוס (Azza et al 2016, מה שמציע על מעורבות של עצבים דופמינרגים עם היכולת של קפאין לגרום להשפעות מגנות עצבים נגד דגנרציה עצבית. בנוסף, רעילות עצבית של דופמין הוחלשה על ידי טיפולים עם קפאין אצל מודל בלעי חיים של מחלת פרקינסון (Kalda et al 2006). השפעה זו תווכה בעיקר על ידי השפעות מעכבות של קפאין על קולטני אדנוזין A (Kalda et al 2006). בנוסף, מאמר סקירה דן גם כן בהשפעות הטיפוליות המבטיחות של קפאין נגד מחלת פרקינסון (Prediger 2010).

בנוגע לעצבים גלוטמטרגים ו  GABAergic טיפול מקדים בקפאין הראה יכולת שיפור בפונקציה מוטורית אצל חולדות שטופלו עם MTPT (Bagga et al 2016). שיפורים אלו בתגובות נוירו-התנהגותיות תווכו על ידי השפעות הגנה הנגרמות על ידי קפאין על עצבי גלוטמטרגים ו- GABAergic (Bagga et al 2016). נוסף על כך, נמסר כי טיפולי קפאין דיווחו על יצירת הפרעות שינה, באופן חלקי על ידי ויסות שלילי של קולטני GABAA בהיפותלמוס העכבר (Ko et al 2018). אנטגוניסטים NMDR ואנטגוניסטים גלוטמט לא השפיעו על פעילות היפר-לוקומציה הנגרמת על ידי קפאין, מה שמציע כי לוקומציה מוגברת בעזרת קפאין על ידי פעולה על מערכות נוירטרנסמיטרים אחרות כמו מעברים דופמינרגים (Pulvirenti et a 1989, 1991).

1. שימוש קליני פוטנציאלי בקפאין

בנוסף למחקרים פרה-קליניים, ממצאים קליניים הראו השפעות מבטיחות של קפאין נגד מחלות נוירולוגיות (Lucas et al 2011; Kahathuduwa et al 2019; Haskell et al 2005; Borota et al 2014). הסיכון לדיכאון, למשל, הופחת עם צריכה מוגברת של קפאין אצל נשים (Lucas et al 2011). מחקר זה דיווח על סיכוי נמוך יחסית לדיכאון אצל נשים הצורכות יותר מ 4 כוסות ליום בהשוואה לאלו הצורכות 2-3 כוסות ליום. בנוסף, מחקר נוסף בדק את השפעות הקפאין על תסמיני ADHDת לרבות אימפולסיביות ותשומת לב אצל ילדים Kahathuduwa et al 2019)). לאחר צריכה של קפאין, מטלת ביצוע מתמשכת וקוגניציה שופרו אצל ילדים עם ADHD (Kahathuduwa et al 2019). באופן חשוב, מחקרים הראו כי צריכה מתונה של קפאין (פחות מ6 כוסות ביום) הציגה יכולת להחליש כשל קוגניטיבי, התאבדות ותסמינים של הפרעת דיכאון חמורה בעוד שמינונים גבוהים של קפאין עלולים להוביל לפסיכוזה וחרדה (Lara 2010). מחקרים גם דיווחו כי קפאין הצליח לשפר ערנות וביצוע בתשומת לב ומטלות מבוססות זיכרון (Ηaskell et al 2015). על ידי שימוש במתן קפאין פוסט-מחקרי, התגבשות זיכרון נמצאה משופרת אצל בני אדם (Borota et al 2014). השפעות חיוביות אלו הובחנו אצל צורכי קפאין רגילים ואצל לא-צורכים. ממצאים אלו מצביעים על כך שיש תפקיד אפשרי למערכת הדופמינרגית, מאחר והיא מעורבת בהפרעות אלו, בהחלשת התנאים הללו אצל בני אדם החשופים לקפאין. מחקר פרמקולוגי נוסף ראוי להיעשות על מנת להמשיך ולחקור את תפקיד המערכת הדופמינרגית בהחלשת תסמינים של  ADHD או דיכאון באמצעות קפאין.

במינונים גבוהים אינדיבידואלים רגישים לקפאין מפתחים קפאיניזם, אשר מאופיין באינסמוניה, עצבניות, ותסמינים אחרים (Gilliland and Andreas 1981). צריכת כמויות גדולות של קפאין הוביל לפסיכוזה תסמינים כמו-פסיכוטיים (Ηedges et al. 2009; Goiney et al. 2012). בנוסף, דיווח מקרה הראה שחשיפה למינון נמוך של קפאין היה יכול להגביר תסמינים של פסיכוזה אצל מטופל סכיזופרני (Peng et al. 2014). בנוסף על כך, הוסק כי מטופלים עם הפרעת חרדה כללית  היו רגישים לקפאין (Bruce et al. 1992). בהתאם, הוצע כי על צריכת קפאין להיות מפוקחת בזהירות אצל מטופלים עם הפרעות נוירו פסיכיאטריות (Wang et al. 2015). הכול יחד, קפאין במינונים נמוכים ומתונים עלול להיות בעל כוונות פרמקו-תרפויטיות נגד מחלות נוירולוגיות מסוימות כגון ADHD והפרעת דיכאון חמורה אצל בני אדם. אולם, צריכת כמויות גדולות של קפאין עלולה לגרום לחרדה פסיכוטית ותופעות לוואי נוספות של מערכת העצבים המרכזית. במחקר קודם דנו בתגובות המינון האלו להשפעות ההתנהגותיות של קפאין (Cunha and Agostinho 2010).

1. קפאין גורם להשפעות נוירו-רעילות

בנוסף להשפעות המועילות, חשיפה למינון גבוה של קפאין יכולה להוביל לנוירו-רעילות (Gepdiremen et al 1998; Kang et al 2002). נוירו-רעילות הובחנה בתא גרנולרי צרבלרי מבודד אצל גורי חולדות. (Gepdiremen et al 1998). מחקר זה מצא כי השפעה זו הוכחדה בעקבות טיפול מקדים (45 דקות לפני הטיפול בקפאין) עם נימודיפין, חוסם ערוץ קלציום. המחקר הסיק כי ניתן להימנע מדום נשימה אצל ילודים חדשים הנגרם על ידי מינון גבוה של קפאין המוביל לנוירו-רעילות על ידי נומיפידין (Gepdiremen et al 1998). מחקר נוסף מצא כי מתן קפאין אינטראפריטונאלית במינון של 50 מ”ג/ק”ג 3 פעמים ביום גרם למוות עצבי באזורי מוח שונים אצל חולדות נאונטליות (Kang et al. 2002). מחקר זה גם חקר את השפעות החשיפה לקפאין על ידי בדיקה in vitro המשתמשת בתא קליפה מורין (murine). המחקר של Kang et al.דיווח על השפעות נוירו-טוקסיקולוגיות משמעותיות אצל צאי קליפה מורינים חשופים ליותר מ300 μΜ של קפאין. המחברים דיווחו כי השפעות נוירוטוקסיות אלו של צריכת קפאין בניסויי in vivo  ו- in vitro  עלולים לקרות על ידי הפעלה של מעבר pro-apoptotic protease caspase-3 (Kang et al 2002). יחד, קפאין במינון גבוה עשוי לגרום למוות עצבי על ידי אפנון מעברים שונים. בנוסף, חשיפה חמורה לקפאין נמצאה כמגבירה את הסיכון בלפתח התקפים או אפילפסיה עקב התפתחו ת של נוירו-רעילות Yasuhara and Levy 1988; Vesoulis et al 2016)). למשל, תיאופילין במינונים נמוכים הראה יכולת לייצר התקפים בעקבות חשיפה חמורה לקפאין בהשוואה לחולדות שקיבלו תיאופילין בלבד (Yasuhara and Levy 1988). חשוב לציין, סקירה סיסטמתית אחרונה מצאה כי קפאין יכול להגביר או להפחית את הרגישות לקפאין בהתאם למספר גורמים, לרבות המינון, משך הטיפול (חמור או כרוני) והזמן בהם טיפולי הקפאין החלו (van Koert et al 2018). לדוגמא, חשיפה לטווח ארוך למינון נמוך של קפאין התקשר עם רגישות נמוכה להתקפים אצל מודלים פרה-קליניים צעירים ומבוגרים. למרות זאת, מחקרים קליניים הראו שפגים הראו מקרים רבים של התקפים עם מינון גבוה של קפאין (Vesoulis et al 2016). החוזק של תרופות אנטי-אפילפטיות הופחת אצל בעלי חיים שנחשפו לקפאין מה שמצביע על אינטראקציה אפשרית בין קפאין ותרופות אנטי-אפילפטיות (van Koert et al 2018). ממצאים אלו מספקים ראיות על היכולת של קפאין לייצר השפעות חיוביות ושליליות על המוח בהתבסס על גורמים שונים.

1. מסקנה  

קפאין, הנוכח במוצרים רבים, מאפנן מערכות נוירוטרנסמיטורים באזורי מוח מסוקורטיקולימביים. מחקרים מצאו כי קפאין גורם להשפעות חיוביות אצל מודלים בעלי חיים של מחלות נוירולוגיות מסוימות באופן חלקי על ידי אפנון איתות דופמיני. תוצאות אלו נתמכות על ידי ממצאים קודמים המדגימים כי תגובות נוירו-התנהגותיות משופרות אצל בעלי חיים החשופים לקפאין, שיפור המתווך על ידי אפנון של מעברים דופמינים. קפאין יכול גם להשפיע על פעילות עצבים גלוטמטרגים וGABAergic , מה שעלול להוביל לשיפור בהפרעות נוירו-התנהגותיות. אולם, על התפקיד של איתות גלוטמטרגי בהתפתחות של תלות בקפאין להיחקר עוד. בהתבסס על הידע הזה, ניתן לפתח טיפולי קפאין ולבדקם עבור יעילותם נגד מחלות נוירולוגית ונוירו-פסיכיאטריות מסוימות. למרות זאת, מחקרים פרמקולוגים אלו יועילו להתחשב בכך שחשיפה לכמויות יתר של קפאין עלולה לגרום לנוירו-רעילות ולהשפעות נוירו-התנהגותיות שליליות. נוסף על כך, קפאין במינונים גבוהים גורם תגובות בריאותיות לא רצויות על מערכות אחרות, לרבות לב וכלי דם, שלד ושריר.