Diabetes mellitus

סוכרת

סוכרת היא הפרעה כרונית המאופיינת על ידי ויסות של חילוף חומרים חריג, וגם על ידי פוטנציאל של סיבוכים בכלי דם וסיבוכים וניורופתיים.

סוכרת מורכבת מאשכול של הפרעות הטרוגניות בעלות רמות גבוהות של גלוקוז בדם, וזוהי תכונה שמאובחנת בצורה נפוצה. עם זאת, כפי שמציעים מחקרים גנטיים ומולקולריים, סביר להניח כי האשכול כולל קטגוריות משנה רבות, וכל אחת מהן דורשת גישות מותאמות למניעה, לאבחון ולטיפול. על פי המצב שבו נמצא המטופל, סוכרת יכולה להוות מצב של סכנת חיים, הפרעה הקשורה להריון, או הפרעה כרונית המתפתחת בהדרגה והנושאת עמה סיבוכים משניים העלולים, בסופו של דבר, לפגום יותר מאשר היפרגליקמיה (רמה גבוהה של גלוקוז בדם). גורמים אחרים הופכים את הסוכרת לאתגר קליני יוצא דופן, כולל הצורך בהשתתפות פעילה של המטופלים בטיפול שלהם, בחלוקות שונות על פני טווח של גילאים, והטיפול הקליני, אשר בלתי יציב ומתפתח. מכיוון שחומרת הליקויים המטבוליים הבסיסים אינה נשארת קבועה, הטיפול בסוכרת דורש שינויים תמידיים בטיפול בהתאם לשלב של המחלה. דפוסי אבולוציה אלה, מועמסים על גבי פנוטיפים (הגנים) ותלויים במגוון של גורמים, הכוללים גיל, מין, גזע, הגדרה חברתית, ועוד.

כעת נקבע כי סיבוכים בכלי הדם וסיבוכים נורופתיים, הקשורים לסוכרת, נובעים מטיפול לא מושלם בהפרעות המטבוליות, המוגדרות בעיקר על ידי היפרגליקמיה. ישנן ראיות לכך שקיימים גורמים גנטיים העשויים להשפיע או להגן על חולים בודדים מפני ההשפעות המזיקות של היפרגליקמיה. ללא קשר לסוג מסוים של סוכרת, לכל חולי הסוכרת יש מידה מסוימת של חוסר באינסולין. חוסר אינסולין עשוי להיות מוחלט, כמו בסוכרת מסוג 1, או  שקיים מחסור יחסי עם עמידות לאינסולין, כמו בסוכרת מסוג 2. חוסר באינסולין הוא המניע העיקרי של ליקוי בשמירה על השווי המשקל הפנימי במערכת (הומאוסטזיס), בעוד שהיפרגליקמיה ממלאת את התפקיד הדומיננטי בסיבוכים הקשורים למחלה. צעדים משמעותיים בהבנת הסוכרת נעשו במהלך ה-40 השנים האחרונות, עם התוספות של האבחון והטיפול.

טבלה 229-1 סיווג סוגי הסוכרת

הגדרות

למרות ההטרוגניות של הפנוטיפים (הגנים), ניתן בדרך כלל לסווג את הסוכרת לשתי קבוצות משנה עיקריות, סוג 1 (שנקרא בעבר סוכרת juvenileonset ‘תופעת תחילת נעורים’ או insulin-dependent ‘סוכרת תלוית אינסולין’) וסוג 2 (שנקראה בעבר adult-onset ‘סוכרת בוגרים’ או on–insulin-dependent ‘שאינם תלויים באינסולין’). המאפיינים הקליניים העיקריים של סוג 1 וסוג 2 מוצגים בטבלה 229-1 ומתוארים בפירוט בסעיפים המתאימים בהמשך.

בנוסף, לשתי הקטגוריות הגדולות הללו, סוכרת עלולה להתרחש בשילוב עם הפרעות נוספות, עם שימוש בתרופות מסוימות, או לעיתים רחוקות, כתוצאה ממוטציה גנטית ספציפית, כגון סוכרת נעורים (MODY).

סוכרת הקשורה להפרעות או תסמונות אחרות

סוכרת עלולה להתרחש כחלק מתסמונות תורשתיות, כולל תסמונת טרנר, קלינפלטר, פראדר ווילי, דון ופלפרם, בין היתר. המומים הגנטיים והמטבוליים המעורבים הינם הטרוגניים, אבל בדרך כלל, הם גורמים לתפקוד לקוי של תאי הבטא. השמנת יתר (וכתוצאה מכך העמידות לאינסולין) הקשורה לתסמינים רבים מהמצוינים, יכולה לתרום למצב. מחלות האקסוקריניות (הקשורות להפרשת בלוטות אל מחוץ לגוף) של הלבלב, כמו דלקת בלבלב, סרטן הלבלב, עודף ברזל בגוף, ליפה כיסתית (מחלה תורשתית קשה), יכולות להיות מלוות בתפקוד אנדוקריני לקוי בלבלב, הגורם לסוכרת מסוג עמידות לאינסולין. כמה אנדוקרינופתים (מחלות הנוצרות מבעייתיות במערכת האנדוקרינית, מערכת המפרישה הורמונים לגוף) הקשורים לעמידות לאינסולין, כולל אקרומגליה (מחלה הנגרמת מפעילות יתר של הורמון הגדילה, תסמונת  Cushing(קושינג), ו-פאוכרומוציטומה (גידול של תאי כרומפין בליבה של בלוטת יותרת הכליה), עלולים לגרום לפגיעה בסבילות לגלוקוז או לסוכרת אצל אנשים בעלי נטייה. זיהומים ויראליים, כגון תסמונת אדמת מולדת (הימצאות נגיפי אדמת בעובר) ונגיף הציטומגלוירוס, עלולים לגרום לסוכרת על ידי הרס תאי הבטא. לבסוף, היפרגליקמיה עשויה להיות קשורה בשימוש בתרופות מסוימות, כולל אלה שמחריפות את העמידות לאינסולין (למשל, הורמונים מסוג גלוקוקורטיקואידים, חומצה ניקוטינית, משתנים של תיאזידים) ואלה שר פוגעים בתפקוד תאי הבטא (למשל, pentamidine (פנטמידין), דיאזוקסיד, אינטרפרון גמא).

קריטריונים לאבחון הסוכרת

סוכרת מאובחנת על בסיס מספר קריטריונים, כולל ריכוז גלוקוז בפלסמה בזמן צום, ריכוז גלוקוז בפלסמה לאחר בדיקת גלוקוז סטנדרטית של 75 גרם (בדיקת סובלנות אוראלית) והאחוז של ההמוגלובין HbA1c)) (טבלה 229-2 ). ברוב המקרים, תוצאות חריגות דורשות בדיקות מאששות, אך סוכרת יכולה להיות מאובחנת בנוכחות היפרגליקמיה חד משמעית (ריכוז גלוקוז בפלזמה > 200   mg/dL) ותסמינים אופייניים של פוליאוריה (גידול במתן השתן), פולדיפסיה (צמאון) וירידה במשקל.

בגלל שרמות הגלוקוז בפלזמה נבחנות על רצף, הבחירה של סף אבחון מסוים, נעשית בצורה שרירותית. הקריטריונים הנוכחיים מבוססים על רמת הגלוקוז בפלזמה או ברמות ההמוגולובין, HbA1c, המעלים את הסיכון בסיבוך אפשרי בכלי הדם (כגון רטינופתיה, מחלת עיניים לא דלקתית). במצב שבו מחזור תאי דם האדומים השתנה או במידה וקיימים שינויים גנטיים במבנה ההמוגלובין, רמת ה-HbA1c עשויה לשקף את רמות הגלוקוז בפלזמה בצורה לא מדויקת (ראה סעיף מאוחר יותר על hemoglobin glycosylated), ויש להשתמש במדידה ישירה של הגלוקוז. קיימים קריטריונים נפרדים של גלוקוז לאבחון סוכרת הריונית (ראה סעיף על סוכרת הריון תחת ביטויים קליניים של סוכרת מסוג 2).

במצבים בהן קיימות תקנות לקויות עבור הגלוקוז, אשר לא עומדות בקריטריונים של סוכרת, הוגדרו  עם (ריכוזי גלוקוז בצום ברמות של 100-125 mg/dL, ריכוזי גלוקוז של שעתיים ברמות של 140 ל-199 mg/dL, או רמת HbA1c של 5.7% – 6.4% ). אנשים השייכים לקטגוריות אלה, נמצאים בסיכון מוגבר לסוכרת, אם כי לא כולם יחלו ואף חלקם עשויים לחזור לרמה נורמטיבית של סוכר.

סובלנות לגלוקוז פגום (ריכוז גלוקוז אוראלי ובדיקת ריכוז גלוקוז של שעתיים ברמות של 140-199 mg/dL) קשורה גם לסיכון מוגבר למחלות לב ומחלות כלי דם-טרשת העורקים (CVD), שעשויות להיות בלתי תלויות למרות פיתוחי העתיד הקשורים לסוכרת.

טבלה 229-2 קריטריונים לאבחון סכרת

המוגלובין מסוכרר

מדידות של ההמוגלובין המסוכרר נמצאות בשימוש קליני מאז שנות ה-80 בתור אמצעי להערכת כמות הגלוקוז בחולים עם סוכרת, ולאחרונה, נעשה במדידות אלו שימוש לאבחון של סוכרת ומצבי טרום סוכרת. ההמוגלובין A1c (HbA1c) נוצר על ידי הגליקוזילציה האי-אנזימטית של המוגלובין, ואחוזו משקף את החשיפה של המולקולה A בהמוגלובין, לגלוקוז, במהלך תוחלת החיים של תאי הדם האדומים (~ 120 ימים). לפיכך, ל- HbA1c יש קשר צפוי (אך לא ליניארי) עם רמות הגלוקוזה הממוצעות במהלך 3-4 החודשים שקדמו לכך, למרות שחשיפה חדשה יותר (4 שבועות קודם הבדיקה) תורמת יותר לאחוז הגליקוזילציה.

הקשר בין רמות ה-HbA1c לרמת הגלוקוז הממוצעת, מתבסס על נתונים שהתקבלו מ-Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (טיפול בסוכרת ובסיבוכים) ואשר עודכנו לאחרונה על סמך נתונים המתקבלים ממחקרים המשתמשים בניטור של גלוקוז אצל אנשים ניידים, כולל באלו עם וללא סוכרת (טבלה 229-3).

למרות שבדיקות שונות (כמו, כרומטוגרפיה-שיטה להפרדת תערובות, בדיקת מעבדה של נוגדנים) משמשות למדידת HbA1c, רוב השיטות מתואמות לרמה הרגילה, ובדרך כלל מאפשרות שימוש במעבדות שונות לסירוגין. תוצאות HbA1c עשויות להיות מושפעות ממספר גורמים, כולל מתנאים המשנים את הישרדותם של התאים האדומים (למשל, אנמיה המוליטית) או מהפרעות מבדיקה ספציפית. במצבים אלה, מדידת פרוקטוזמין (גליקוזילציה) או אלבומין מסוכרר, אשר שניהם משקפים רמות גלוקוז ממוצעות במהלך 3-2 השבועות הקודמים למדידה, עשויים לספק הערכה מדויקת יותר של רמות הגלוקוז האחרונות.

עם זאת, בדיקות אלה לא היו סטנדרטיות, והקשר עם רמות גלוקוז הממוצעת בפלזמה, ממומקמת במיקום פחות טוב (טבלה 229-4).

טבלה 229-3 הקשר בין רמות HbA1c לבין רמות הגלוקוז משוער הממוצע במהלך 3 החודשים האחרונים

טבלה 229-4 תנאים שעלולים להשפיע על המדידה או על הפרשנות של HbA1c

פתולוגיה של הסוכרת

איור 229-1 מסכם את ההשפעות של המחסור באינסולין על חילוף החומרים.

לאור התפקיד הדומיננטי של האינסולין בחילוף החומרים בפחמימות, אין זה מפתיע כי זמינותו ויעילותו ממלאות תפקיד בכל סוג של סוכרת. עם זאת, בגלל קיומם של גורמי סוכרת רבים אחרים, ובגלל שקיימת תלות הדדית בין מנגנונים אלה, כמעט ובלתי אפשרי לבחון את התרומות האישיות שלהם בכל מטופל נתון.

פיזיולוגיה נורמטיבית של האינסולין, מתוזמנת בדינמיקה מורכבת עם המטבוליזם, עם המעבירים הבין-עצביים והורמונים אחרים. האינסולין מסונתז כמו פרפ-אינסולין בריבוזומים של הרשתית התוך-פלזמית, של קבוצת תאי הבטא של הלבלב ,אשר מומר לפרואינסולין, אשר בתורו מועבר למנגנון Golgi, שם הוא נכנס לתוך גרגרי ההפרשה. הפרואינסולין נקרע לתוך כמויות האינסולין הנקשרות לC- פפטיד בגרגרי ההפרשה. הגירוי של הפרשת האינסולין משחררת כמויות שוות של אינסולין ו-C-פפטיד (כמו גם כמות קטנה של פרואינסולין) לתוך הווריד הראשי של הכבד. בעוד שחלק גדול מהאינסולין נקשר לקולטן הכבד ולמטבוליזם ב”מעבר הראשון” שלו דרך הכבד, C-פפטיד נוטה פחות לחילוף החומרים בכבד והוא משקף טוב יותר את הפרשת האינסולין, אך באבחון קליני, או בטיפול סוכרת, כמות השימוש בו היא מוגבלת.

הרגולטור העיקרי להפרשת האינסולין הוא הגלוקוז. התהליך של הפרשת תאי הבטא של האינסולין מוצג באיור 229-2. הגלוקוז נלקח על ידי תאי הבטא דרך מערכת GLUT2, מערכת מעבר הגלוקוז, ולאחר מכן מתרחש זירחון הגלוקוז 6-פוספט על ידי גלוקוקינאז ספציפי. לפיכך, הגלוקוקינאז יכול להיחשב כ”חיישן” עבור הגלוקוז של תאי הבטא. מוטציות באנזים זה, יכולות להוביל לתסמונת סוכרת ספציפית (MODY2), ויש עדויות לכך שזוהי סיבה נפוצה לסוכרת מסוג 2. ההמרה של הגלוקוז, לגלוקוז 6-פוספט, מביאה לגידול רציף של האדנוזין התאי adenosine triphosphate (ATP), סגירתו של ATP תלויה בצינורות האשלגן (KATP) בתאי הבטא, בקרום תאי הבטא והזרם של הסידן, בהגירה של גרגירי ההפרשה לאינסולין לקרום התא ואיחוי שלהם עם הקרום, ולבסוף שחרור האינסולין לתוך הנוזל החוץ תאי. צינור ה- KATPמורכב מקולטן sulfonylurea 1 (SUR1) וממקטע פנימי של צינור אשלגן פנימי, Kir6.2. מוטציות בגן SUR1 או בגן Kir6.2 מובילות לאובדן פעילות בצינור ה- .KATPכתוצאה מכך, נגרם שינוי פנימי בתא, וכתוצאה מכך, מתבצע שחרור כרוני של אינסולין ומתקיימת תסמונת ‘הפרשת יתר מולדת של אינסולין’. מוטציות ב- Kir6.2 ו- SUR1 זוהו גם בחולים עם סוכרת קבועה. טיפול באמצעות ה-sulfonylurea, יכול לנרמל את הפרשת האינסולין בחולים אלו.

גודל התגובה להפרשת האינסולין נקבע על ידי רמת הסוכר בדם וכן על ידי מצב כניסת הגלוקוז לדם. בהשוואה למינון של גלוקוז תוך ורידי, נוצרות רמות אינסולין גבוהות יותר כאשר הגלוקוז נלקח דרך הפה, וזאת בגלל שחרור סימולטני במעי הגס הכולל 1glucagon-like peptide  (GLP-1) שזהו הורמון פפטידי ו-glucosedependent insulinotropic peptide (GIP) שזהו הורמון מעכב, שני ההורמונים האלו מגדילים את הפרשת האינסולין. למעשה, תרופות המחקות או מעצימות את השפעת האינקרטינים (הורמוני המטבוליזם) הינן שימושיות בטיפול בסוכרת מסוג 2.

עלייה מהירה בריכוז הגלוקוז בדם (למשל, לאחר מתן גלוקוז תוך ורידי) גורמת לעלייה בהפרשת האינסולין, אשר מגיעה לשיאה תוך דקות ספורות, ולאחר מכן, גם יורדת במהירות (מה שמכונה הפרשת אינסולין בשלב הראשון).

הפרשת האינסולין המתמשכת, נוצרת עם גידול מתמשך בריכוז גלוקוז הפלזמה, (מה שנקרא הפרשת אינסולין בשלב השני). המדד הפתופיזיולוגי, המאבחן תפקוד פגום של תאי הבטא, עשוי להיות הסיבה לאובדן בהפרשת האינסולין בשלב הראשון, אשר מזרז את הירידה בהפרשת האינסולין, שיכולה לגרום להיווצרות של אי סבילות גלוקוז גלויה או אף לסוכרת.

איור 229-1

איור 229-1 בוחן את ההשפעות של חוסר אינסולין על חילוף החומרים בגוף. חוסר האינסולין מוביל להעברת גלוקונוגנזה וקטוגנזה בשריר ובשומן, ייצור מואץ של גלוקוז ושל תרכובות אורגניות על ידי הכבד, וסילוק של רעלים אנדוגניים ואקסוגניים על ידי רקמות האינסולין. התוצאות נטו הן העלאת רמת הסוכר בגוף והעלאת רמת תרכובות אורגניות שונות אשר פוגעות בכליות. FFA = חומצות שומן חופשיות

איור 229-2

איור 292-2 תקנה תזונתית של הפרשת אינסולין. גלוקוז נלקח על ידי תא הבטא דרך מערכת Glut2 והוא עובר תהליך של חילוף חומרים (בתחילה באמצעות זרחון על ידי גלוקוקינאז כדי ליצור גלוקוז 6-פוספט). זה גורם לעלייה בתאי ATP (וכן לגידול היחס הציטופלסמה ATP/ADP), אשר גורם לסגירת צינור האשלגן התלוי ב-ATP, ואחריו מתרחשת נטילת קיטוב בקרום התא ופתיחה של צינורות הסידן בעלי מתח מגודר. זרם הסידן מתחבר לגרגירים המפרישים לאינסולין בכדי להתמזג עם קרום התא ולשחרר אינסולין לתוך הנוזל החוץ תאי. הקולטן sulfonylurea 1 (suR1) הוא מרכיב בצינור האשלגן ATP. ADP= adenosine diphosphate, ATP= adenosine triphosphate.

פעילות האינסולין

לפעולות האינסולין על איברים העיקריים (כלומר, שריר, שומן, כבד) יש השפעות מורכבות ומתואמות על חילוף החומרים של הפחמימות, החלבונים, והשומנים ומתקיים ביניהם תיווך באמצעות האינטראקציה עם קולטן האינסולין. קולטן האינסולין מאותת באמצעות substrate 1 ובאמצעות phosphatidylinositol 3-kinase שהוא מסלול מרכזי בתיווך של הגלוקוז עם האינסולין, בעיקר על ידי גירוי טרנסלוקציה של מתווך הגלוקוז GLUT4, עם קרום התא. מסלול זה אחראי גם על ההשפעות של האינסולין על כלי הדם (באמצעות ההגברה של האנדותל סינתזת תחמוצת החנקן), אשר עשוי לתרום לניצול הגלוקוז על ידי הגדלת משלוח חומרי הזנה אל הרקמות. כאשר ישנה פגיעה במסלולי האיתות המוזכרים, ישנה פגיעה בפעילות האינסולין, או ב”עמידות לאינסולין” (ראה סעיף על פעילות אינסולין לקויה (עמידות לאינסולין) תחת פתוביולוגיה של סוכרת מסוג 2).

הפעולות הכוללות של האינסולין נוטות לקדם ספיגה ואחסון של חומרים מזינים ושחרורם ממאגרי הגוף במצב של צום, כפי שמוסכם בטבלה 229-5.

לאחר ארוחה, רמות הגלוקוז עולות והן מעוררות הפרשת אינסולין ומדכאות את רמת הגלוקגון. העלייה הנובעת מהיחס בין אינסולין לגלוקגון, מגבירה את סינתזת הגליקוגן בכבד ומעכבת את שחרור הגלוקוז מהכבד. אינסולין מגרה ספיגה של הגלוקוז לתוך שריר השלד ורקמת השומן, ומקדם את הסינתזה של החלבון והטריגליצרידים. במצב של צום, ירידה ברמת הגלוקוז מעכבת את שחרור האינסולין, ובכך מגבירה את הגליקוגנוליזה ואת הגלוקונוגנזה ואת האספקה ​​הסופית של גלוקוז למחזור הדם. במצבים של חוסר אינסולין מוחלט או יחסי, רמות האינסולין הבסיסיות לא מאפשרות ייצור גלוקוז בכבד, וכתוצאה מכך, נגרמת ההיפרגליקמיה (ייצור מואץ של גלוקוז). אינסולין לקוי פוגע בהיקפי הגלוקוז הפריפריאליים (בעיקר בשריר השלד), ובכך תורם להיפרגליקמיה (ייצור מואץ של גלוקוז) לאחר הארוחה. בחולים עם סוכרת, דיכוי ייצור הגלוקוז בכבד, גם כן תורם להיפרגליקמיה (ראה גם סעיף על סוכרת סוג 2).

טבלה 229-5 ההשפעות המטבוליות של אינסולין

סוכרת מסוג 1

אפידמיולוגיה- חקר מגפות

סוכרת מסוג 1 עשויה לבוא לידי ביטוי בכל גיל, אך לרוב היא מופיעה בעיקר בגיל צעיר, במיוחד סביב גיל ההתבגרות. עם זאת, סוגים חדשים של סוכרת מסוג 1 יכולים להופיע בכל עת בחיים, בארצות הברית, כ30% מהחולים מאובחנים לאחר הבגרות הצעירה.

ברחבי העולם, השכיחות של סוכרת סוג 1 משתנה בין 50 ל 100, השיעורים הגבוהים ביותר מתגלים אצל אנשים ממוצע צפון אירופאי. שני המינים מתגלים כחולים בסוכרת במידה שווה בזמן הילדות, אך אצל הגברים הסוכרת מתגלה בדרך כלל בשלבים המוקדמים של גיל הבגרות. שכיחות הסוכרת מסוג 1 עולה בכל האוכלוסיות, במיוחד בקרב ילדים מתחת לגיל 5, השכיחות באירופה עלתה משמעותית בזמן של פחות מ-20 שנים. השכיחות הגוברת של סוכרת סוג 1 מצביעה על תרומה סביבתית גדולה, אך השפעת גורמים פתוגניים ספציפיים עדיין בלתי יציבה. ההבחנה בין סוכרת מסוג 1 לסוג 2 עלולה להיות קשה יותר לאבחנה בשלב מאוחר יותר בחיים, ולכן שכיחות החיים האמיתית של הסוכרת אינה ידועה.

באירופה, השיעורים הגבוהים ביותר של סוכרת נעורים נמצאו בסקנדינביה, השכיחות, בקרב ילדים בגילאים מזמן לידה ועד גיל 14, נעה בין 57 /100,000 לשנה בפינלנד ונעה בין 4/ 100,000 במקדוניה. בארצות הברית, השכיחות השנתית הכוללת בקרב בני הנוער היא בערך 19/ 100,000. שיעורי השכיחות שונים באופן בולט בין קבוצות אתניות המתגוררות באותו אזור גיאוגרפי, כנראה בגלל הבדלים גנטיים המשפיעים על הרגישות למחלה. סוכרת מוקדמת נושאת סיכון משפחתי גבוה, אבות בעלי סוכרת, נוטים להעביר את המחלה לצאצאיהם יותר מאשר אמהות חולות, הסיכונים להשפעה נעים  6% – 9% ו 1%-3%, בהתאמה.

בהתחשב בכך שלארצות הברית אין רישום בריאותי שיטתי ושהאוכלוסייה שלה מורכבת מקבוצות אתניות שונות, האומדנים הקודמים של השכיחות לסוכרת מסוג 1, מבוססים על אקסטרפולציות מקבוצות מוגבלות. במחקר שנערך על-ידי המרכז לבקרת מחלות ומניעתן והמכונים הלאומיים לבריאות, נבדקה הסוכרת בקרב ילדים ומתבגרים בארצות הברית. בארצות הברית, במהלך השנים 2008-2009, כ-18,436 אנשים בשנה, מתחת לגיל 20, אובחנו לאחרונה עם סוכרת סוג 1, ו -5089 אנשים בשנה, מתחת לגיל 20, אובחנו לאחרונה עם סוכרת מסוג 2. עבור אלה מתחת לגיל 10, אובחנה כמות דיי דומה של מקרים חדשים של סוכרת סוג 1 ושל סוכרת סוג 2 (22.2 / 100,000 לשנה עבור סוכרת סוג 1 לעומת 0.8 / 100,000 עבור סוכרת סוג 2). בקרב בני 10 ומעלה, שיעור המקרים החדשים מסוג 1 היה כפול מזה של סוג 2 (21.9 / 100,000 לשנה עבור סוכרת סוג 1 לעומת 11.0 / 100,000 עבור סוכרת מסוג  2 לשנה). נוער היספני לבן היה בעל השיעור הגבוה ביותר של מקרים חדשים של סוכרת סוג 1 בכל קבוצות הגיל. שיעורי הסוכרת לפי גיל ומין/ מוצא אתני נראים באיור 229-3.

אינדקס מסת הגוף (BMI) קשור לקבוצת גיל צעירה יותר באבחון סוכרת מסוג 1, אך נראה כי הדבר קורה רק אצל ילדים בעלי תפקוד פגוע של תאי בטא. בנוסף, משקל לידה נמוך עשוי להיות גורם בהאצת הופעת סוכרת מסוג 1, דבר המצביע על כך שסביבת הרחם עשויה להיות הגורם המכריע לגיל ההתחלתח של סוכרת מסוג 1.

פתולוגיה

בסוכרת מסוג 1, אינטראקציה מורכבת של גורמים גנטיים, סביבתיים ואוטואימוניים בוחרת באופן סלקטיבי בתאי הבטא המייצרים אינסולין, ובסופו של דבר היא גורמת להרס של תאי הבטא. תפקידם של הגורמים הגנטיים בסוכרת מסוג 1 הוערך כבר מזמן והוא מודגש על ידי אשכולות משפחתיים עם הפרעות אנדוקריניות אוטונומיות אחרות ועל ידי שיעורי קונקורדנציה של 30-40% בתאומים זהים. כיוון ששיעורי הקונקורדנציה האלה אינם גבוהים כמו בסוכרת מסוג 2 (כלומר,< 80%), לגורמים סביבתיים חייב להיות תפקיד משפיע מרכזי. למרות שנוכחותו של גורם סביבתי המשפיע על היווצרות של סוכרת מסוג 1 היא סבירה מאוד, אפילו לתאומים זהים לא קיימים קולטני T-תאי וגנים אימונוגלובולינים זהים. כתוצאה מכך, הקונקורדנציה הכוללת אינה יכולה להיות צפויה.

לאחים בעלי HLA (אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים) זהים לחלוטין, יש 12%-15% סיכון לפתח סוכרת עד גיל 20 שנים.

למרות שרבים מהגנים הקשורים לסוכרת מסוג 1 עדיין לא זוהו, חלקם ידועים. גני HLA, הממוקמים על הזרוע הקצרה של כרומוזום 6, תורמים כ-50% מהרגישות הגנטית לסוכרת מסוג 1. שתי קבוצות HLA מסוDR4-DQ8  ו- DR3-DQ2, נמצאות בכ-90% מהילדים בעלי סוכרת מסוג 1. הגנוטיפ המכיל את שתי קבוצות הפלוטיפ האלה, נושא את הסיכון הגבוה ביותר לחלות בסוכרת (כ-5%), והוא נפוץ ביותר בהתחלתה של המחלה בשלב מוקדם. לעומת זאת, הפלוטיפ של DR15-DQ6 מגונן ביותר, ונמצא רק ב-1% מהילדים עם סוכרת סוג 1 לעומת 20% באוכלוסייה הכללית. הפלוטיפים עם הרגישות הגבוה לסוכרת מסוג 1 נפוצים בקרב מבוגרים , ושכיחים יותר בקרב בני נוער. קיימים גם גנים אחרים העשויים לתרום לרגישות הגנטית לסוכרת מסוג 1. אלה כוללים את גן האינסולין (בכרומוזום 11) ובמספר מקומות נוספים הקשורים לתנאים אוטואימוניים אחרים, דבר המצביע על קיומם של נתיבים משותפים הגורמים לאובדן הסבילות נגד המחלה.

גן נוסף, IFIH1, הממוקם על כרומוזום 2, מקודד חלבון המעורב במערכת החיסון וממלא תפקיד עיקרי בזיהוי הגנום RNA של וירוסים מסוימים. ניתן לשער כי רמות גבוהות של IFIH1 עשויות לעורר תגובות מוגזמות של החיסון האנטי-ויראלי המכוון לאוטואימוניות. ישנה התערבות של גנים נוספים, מה שמדגיש את האופי הפוליגני של המחלה.

מבחינה היסטורית, הגורמים הסביבתיים לסוכרת מסוג 1, התמקדו בווירוסים, בגלל הקשר למגיפות עונתיות מזהמות ולעתים רחוקות בגלל בידוד של פתוגן ספציפי. מגיפות כמו חזרת, אדמת, וזיהום הקוקסקי-וירוס, נחשבו כקשורות לתדירות המוגברת של סוכרת סוג 1. בנוסף, נעשה דיווח על דוגמאות נדירות ומשכנעות של סוכרת הנגרמת מווירוס. אך, ישנה הנחה כי וירוס הגורם לנזק בתאי הבטא אינו אחראי על הרס מסיבי של תאי הבטא, אבל ענין זה מעורר תגובה אוטואימונית אצל אנשים בעלי נטייה גנטית. לכן, וירוסים עשויים להכיל מולקולות הדומות לחלבון תאי בטא, ולכן, זיהום ויראלי עלול לבטל את הסובלנות העצמית ולגרום לתגובות אוטואימוניות.

לפני זמן רב הוכיחו כי לכ-80% מהחולים עם סוכרת מסוג 1 החדש, יש נוגדנים המכוונים נגד תאי חלבונים שונים, כולל האינסולין, חומצה גלוטמית (GAD65 ו GAD67), ולחלבון גרגיר אבקת תא האנטיגן 512 (IA -2). הסימנים הביולוגיים האלו הינם כלים חשובים לבחינת פוטנציאל זיהוי מוקדם של הסוכרת ומניעת הרס תאי הבטא באנשים בעלי רגישות לסוכרת מסוג 1. עד אמצע שנות ה-80, טעו לחשוב כי ההרס האוטואימוני של תאי הבטא מתרחש על ידי הנוגדנים האלה ולא על ידי התופעה, כפי שהבינו עתה. הרס בתאי הבטא מתרחש על ידי מגוון של ציטוקינים או על ידי T-לימפוציטים ישירות, פעילות הגורמת למוות תאי מתוכנן או להרס התא. שני סוגי המחקרים שנעשו, הן על בעלי החיים והן מחקרים פתולוגים אנושיים, מצאו כי תאי דלקת המכוונים את האינסטיטים (שנקראים אינסוליטיס) המורכבים מתאי CD8 + ו- CD4 + T, מקרופאגים ותאי B קשורים לתחילתה של הסוכרת. עם הזמן, האיון הופך להיות נטול לחלוטין מתאי בטא ומתאפשרת חדירת דלקות. α, δ, ותאים פוליפפטידים בלבלב, נותרים שלמים, ובכך ממחישים את הספציפיות של התקף האוטואימוניות על תאי הבטא.

מוצע תפקיד קריטי עבור תאי T, על ידי מחקרים הקשורים להשתלת לבלב בתאומים זהים. תאומים מונוזיגוטים (שהתפתחו מביצית אחת), עם סוכרת, שעברו השתלת כליות ולבלב, מהאחים שלהם הלא-זהים מבחינה גנטית שהם אינם בעלי סוכרת, ובהם לא נדרש דיכוי חיסוני טיפולי. עם זאת, חולים אלה בסופו של דבר חוו חידוש של האינסוליטיס, עם הישנות חוזרת של הסוכרת. עדות נוספת המעידה על תאי T בסוכרת אוטואימוניות, נראת גם במחקרים קליניים אשר השתמשו בהם בתרופות חיסוניות.

תרופות כגון cyclosporine או נוגדנים המכוונים כנגד רכיב של קולטן T-cell (אנטי CD-3) או תרופות אשר משנות את תצוגת האנטיגן על ידי תאי B (אנטי CD20) ומאטות את התקדמות הסוכרת, אך השפעה זו אינה נמשכת במידה מספקת והדיכוי החיסוני נסוג.

איור 229-3

ציר הX: מצד שמאל: גדול מ10 שנים, מצד ימין: בין 10-19 שנים

ציר הY: השיעור(לכל 100,000 בשנה)

שיעור המקרים החדשים של סוכרת מסוג 1 וסוג 2 בקרב אנשים מתחת לגיל 20 בארצות הברית, לפי גיל וגזע/מוצא אתני, 2008-2009. AI = אינדיאנים אמריקאים, API=אסיה/אמריקאים מהאוקיינוס השקט, H=היספאנים/לטיניות, NHB=שחורים שאינם היספנים, NHW=לבנים שאינם היספנים.

ניסויים קליניים

זה כבר ברור כי לסוכרת מסוג 1 יש שלב פרה קליני ארוך, המתואר בצורה הטובה ביותר באיור 229-4. בזמן האבחון הקליני, בערך 10%-20% ממסת תא בטא המקורי, עשויה עדיין להיות פונקציונלית. ברוב המקרים, היפרגליקמיה גלויה (וקטוזיס אם הוא קיים) עשויה להיות מואצת על ידי מחלה רפואית לא קשורה או מתח על עתודת איון מוגבלת, ובכך לעורר את המחלה. בדרך כלל, היפרגליקמיה סימפטומטית, המתבטאת בגידול במתן השתן, צימאון יתר, ירידה במשקל ועייפות, מתרחשת בפתאומיות בילד בריא או במבוגר צעיר. עבור מיעוט של חולים, ההתחלה עשויה להיות חמצת קטוטית סוכרתית (DKA), אשר יכולה להתרחש אם יש עיכוב בזיהוי הסימפטומים של סוכרת. בעוד למחלה ישנה שכיחות מוגברת בחודשי החורף, המיוחסת לזיהומים ויראליים בדרכי נשימה, דפוס עונתי זה עשוי להיות קשור להורמונים המניעים היפרגליקמיה אצל אנשים עם תפקוד תאי בטא פגועים. באופן דומה, הסיכוי לסוכרת מסוג 1 עולה עם גיל ההתבגרות ומיוחס לעמידות לאינסולין הקשורה לעלייה בקיום יחסי מין ובגידול בהפרשת הורמון הגדילה.

האבחנה של הסוכרת נעשית על פי קריטריוני הגלוקוז (ראה טבלה 229-2). לעיתים נעשות מדידות של דלקות נוגדנים גלוטמיים, אך קביעת הסוכרת מסוג 1 נעשית בדרך כלל על בסיס קליני. לאחר תחילת הטיפול באינסולין וייצוב רמות הגלוקוז בפלסמה, החולה עלול לחוות תקופה של שבועות עד חודשים של היפרגליקמיה קלה יחסית, הנשלטת בקלות. שלב זה נקרא שלב ירח הדבש של הסוכרת מסוג 1 והוא נובע משיפור זמני בתפקוד תאי הבטא ומשקף את התופעה של ההרס החמור בתאי הבטא אך אינו כולל הפרשת אינסולין מתמשכת (אם כי מופחתת). בסופו של דבר, חולים עם סוכרת מסוג 1 חווים ירידה הדרגתית בייצור האינסולין, בדרך כלל, לרמות בלתי ניתנות לגילוי, לאחר מספר שנים. עם זאת, בעזרת מבחני C- פפטיד רגישים מאוד, זוהו רמות נמוכות של ייצור אינסולין אצל חלק מהחולים עם סוכרת סוג 1 ממושכת, והם נקשרות לשליטה גליקמית יציבה יותר ולסיכון מופחת לסיבוכים בכלי הדם.

בחולים עם הופעת סוכרת מסוג 1 בבגרות, ההצגה הקלינית עשויה לעקוב אחר תהליך עצל יותר (המכונה סוכרת אוטואימונית סמויה במבוגרים), אולי משום שמסת תאי הבטא יורדת בקצב איטי יותר. למעשה, סוכרת מסוג 1 עשויה להיות מאובחנת בצורה שגויה כסוג 2 אצל רבים מהחולים הללו עד להתפתחות חוסר האינסולין המגלה את הפנוטיפ של תלות  קבועה ומלאה באינסולין.

איור 229-4

ציר הX: זמן בשנים

ציר הY:מסת תאי הבטא באחוזים

סיכום של רצף האירועים שמובילים לאובדן תאי בטא בלבלב ובסופו של דבר לאבולוציה הקלינית של סוכרת מסוג 1. DKA= diabetic ketoacidosis- חולי סוכרת.

טיפול

המפתח לטיפול מוצלח בסוכרת מסוג 1 הוא להשיג תחליף לאינסולין פיזיולוגי, כלומר לשכפל את הקשר הרגיל והמוסדר היטב בין גלוקוז הפלסמה לבין הפרשת האינסולין. למרות שהטכנולוגיה הנוכחית יכולה רק לחקות את הפיזיולוגיה הרגילה, נעשתה התקדמות משמעותית כדי לאפשר תחזוקה של רמת גלוקוז יחסית יציבה על ידי חולים רבים.

ניהול גלוקוז מוצלח דורש מחויבות משמעותית על ידי המטופל וכמו כן נדרש מטפל רפואי.

טיפול באינסולין

כל החולים בסוכרת סוג 1 נדרשים בטיפול באינסולין כדי לשמור על החיים.

הגישה להחלפת אינסולין בסוכרת מסוג 1 דורשת התחשבות בדרישות האינסולין הבסיסיות (האינסולין נדרש לשמירה על הומאוסטזיס במצב צום) כמו כן, אינסולין נדרש עבור זרם החומרים המזינים המתרחש בזמן הארוחות. קיימים מגוון של תכשירי אינסולין זמינים, אשר נבדלים על ידי דפוס הקליטה שלהם לאחר ההזרקה התת עורית. רוב התכשירים המשמשים כיום לאינסולין הן אנלוגיות של אינסולין אנושי אשר שונו (בדרך כלל על ידי שינוי של חומצת אמינו אחת או יותר) כדי לשנות את הפרמקוקינטיקה בכדי להאיץ או לעכב את הספיגה (טבלה 229-6).

מטופלים עם סוכרת מסוג 1 מטופלים באינסולין “בסיסי” ארוך טווח ובאינסולין “קצר יותר” בזמן הארוחה, על ידי מספר רב של משטרי הזרקת אינסולין או בעזרת משאבת אינפוזיה תת-עורית מתמשכת.

בדרך כלל, הדרישה לאינסולין היומית, לחולים עם סוכרת מסוג 1, נעה בין 0.3 ל-1.0 unit/kg/day, כאשר מחציתם מקבלים אינסולין בסיסי והשאר מחולקים למנות לפני הארוחה. מינוני האינסולין נקבעים על ידי תכולת הפחמימות בארוחה בתוספת “גורם התיקון” במידה ורמת הגלוקוז עולה לפני הארוחה. לדוגמה, גישה נפוצה היא להשתמש ביחידה אחת לכל 10-15 גרם של פחמימות בארוחה בתוספת גורם תיקון של 1 יחידות להורדת ריכוז הגלוקוז בפלזמה ב-20- 50 mg/dL. עם זאת, דרישות האינסולין מושפעות ממספר גורמים (למשל גיל, גודל הגוף, הרגישות לאינסולין) המשתנים באופן משמעותי בקרב החולים. לכן, אלגוריתמים אלה צריכים להיות מותאמים אישית. מספר יישומי טלפון סלולרי ותוכניות מחשב זמינים על מנת לסייע לחולים עם חישוב המנה. תנאי קריטי להצלחתם של תחליפי האינסולין הפיזיולוגיים, הוא הצורך של החולה לעקוב אחר ריכוז הגלוקוז בדם, בדרך כלל מספר פעמים ביום (ראה בהמשך).

משאבת אינפוזית תת עורית מתמשכת, תוך שימוש באנלוגיה קצרת טווח של אינסולין, יכולה להיות מתוכנתת על מנת לספק אינפוזיה בסיסית ומנות מדודות מראש. רוב משאבות האינסולין מכילות מאגר אינסולין המחובר לצינורות גמישים וגדולים לצנתר קטן מאוד, המוחדר תת-עורית על ידי המטופל ומוחלף כל יומיים או שלושה, כדי למנוע דלקת ופיברוזיס מקומיים, אשר עלולים להפריע לספיגת האינסולין. קצב העברת האינסולין הבסיסי יכול להיות מתוכנן להשתנות במהלך היום ויכול להיות שימושי במיוחד למניעת היפרגליקמיה הקשורה ל”תופעה השחר” (עלייה ברמת הסוכר בדם בשעות הבוקר המוקדמות, בעיקר בשל גידול בהפרשת הורמון הגדילה). רוב משאבות האינסולין ניתנות לתיכנות על מנת לחשב מנות מינון אינסולין, בהתבסס על רמת הגלוקוז לפני הארוחה ותכולת הפחמימות בארוחה, אשר מוזנת על ידי המטופל. עם זאת, במקרה של תקלה במשאבה, יכול להתפתח פירוק מטבולי, כולל DKA, בתוך מספר שעות, משום שלא קיים מאגר תת עורי של אינסולין לטווח הארוך. שימוש מוצלח במשאבת אינסולין דורש מהמטופל מוטיבציה והשכלה בתוספת לתמיכה של צוות סוכרת מתמחה, כולל מחנך מוסמך לסוכרת. כאשר משתמשים במשאבה בצורה נאותה, תת-עירוי אינסולין מתמשך, מספק לחולים גמישות מקסימלית באורח החיים ואת הסיכוי הטוב ביותר להשגת רמות גלוקוז נורמליות בדם.

חלק מהחולים אשר מוצאים קושי בהזרקה מרובה או במשאבת אינסולין, יכולים להיות מטופלים בשילוב שילובים “ביפאסי” של אינסולין, למשל, תערובת של NPH ואינסולין קבוע שניתנות פעמיים ביום. גישה זו עשויה להיות מתאימה לחולים עם הופעת סוכרת מסוג 1, שעדיין שומרים על ייצור אינסולין. עם זאת, עבור רוב החולים, משטר זה הוא לעתים רחוקות אופטימלי כי הוא חסר גמישות ולעיתים קרובות מגביר את הסיכון של היפוגליקמיה.

דיאטה וטיפול באורח חיים

סוכרת סוג 1, המיקוד בתכנון התזונתי הוא על אמידה מדויקת של תוכן הארוחה והפחמימות כדי לאפשר מינון אינסולין פרדיאלי מתאים.

זה יכול להתקיים על ידי קידום “עקביות פחמימות” בכל ארוחה ושימוש במינון אינוסלין קבוע מראש. גישה גמישה יותר עבור המטופל היא ללמוד “ספירת פחמימות”, אשר קובעת מינון אינסולין לכל כמות של פחמימות בארוחה. עם גישה זו, חולים צריכים לפקח על התוכן התזונתי של הארוחות שלהם.

הימנעות ממתוקים מרוכזים וארוחות פחמימות אחרות, כולל אלו עם אינדקס גליקמי גבוה, נוטה להקל על מינון אינסולין מדויק ולמזער את הסיוע הגליקמי לאחר הארוחה. בניגוד לסוכרת מסוג 2, רוב החולים עם סוכרת מסוג 1 אינם סובלים מעודף משקל או מהשמנת יתר, והגבלה קלוריות אינה נדרשת או מועילה. מגוון של דפוסי אכילה נחשבים מקובלים, והמלצות לדיאטה “בריאה ללב” (נמוכה בשומן רווי וכולסטרול) זהות לאוכלוסיה הכללית.

ניטור עצמי של גלוקוז

ניהול מוצלח של סוכרת סוג 1 דורש פיקוח עצמי עקבי של ריכוז הגלוקוז בדם על ידי המטופל או המטפל כמה פעמים ביום. מודד נייד קטן עם רצועות חד פעמיות הינו קל לשימוש ומדויק באופן סביר ביותר בהגדרות טיפול אמבולטורי (נייד). בדיקות תכופות (כלומר, לפני הארוחות ובשעת השינה) מאפשרות מינון מתאים של אינסולין פרדיאלי ותיקון היפרגליקמיה בלתי צפויה וכן זיהוי או אישור של היפוגליקמיה. רוב המודדים הנוכחים מאחסנים מספר רב של קריאות, אשר ניתן להוריד למחשב ולנתח על ידי המטופל או על ידי הצוות המטפל. מודדי גלוקוז תת עוריים, המספקים קריאה מתמשכת של רמות גלוקוז אינטרסטיטיאלי, זמינים והם הנפוצים ביותר בשילוב עם משאבת אינסולין. מודדים אלה שימושיים ביותר לקביעת דפוסי הגלוקוז וניתנים לתכנות בכדי שתישמע אזעקה כאשר רמת הגלוקוז עולה על הטווח הקבוע מראש. עם זאת, הדיוק של המודדים הנוכחים הוא ברמה שהם עדיין לא יכולים להחליף ניטור רגיל לגלוקוז בדם על מנת לקבל החלטות טיפול מיידיות. המחקר מתקדם בפיתוח מערכות “לולאה סגורה” המשלבות משאבת אינסולין עם מודד גלוקוז מתמשך מדויק מאוד, המאפשר התאמות של מינון האינסולין ללא קלט ישיר מהמטופל. המכשיר הראשון קיבל אישור עבור מטופלים מעל גיל 16, אך הניסיון עם גישה זו נותר מוגבל.

חולים עם סוכרת מסוג 1 צריכים לקבל הנחיה לבדוק קטונים בשתן (עם פס מגיב) במצבים בהם ריכוז הגלוקוז בדם עולה באופן בלתי צפוי ובצורה עקבית, במיוחד אם הוא מלווה בתסמינים המרמזים על DKA (ראה סעיף על קטואסידוזיס סוכרת במצבי היפרגליקמיה בסיבוכים מטבוליים חריפים של סוכרת). כמויות קטנות של קטונים בשתן אינן מהוות סיבה לדאגה, אך כמויות בינוניות או גדולות עשויות להצביע על הופעת DKA ויש להנחות את המטופל לבקש טיפול רפואי דחוף.

השתלת לבלב שלם והשתלת תאי לבלב

המטרה הסופית של ריפוי של סוכרת מסוג 1 עשויה להיות מושגת ככל הנראה על ידי השתלה מוצלחת של תאי בטא לייצור אינסולין. השתלת הלבלב בוצעה במשך יותר משני עשורים ויש לה שיעורי הצלחה סבירים, עם שיעורי הישרדות של 5 שנים של כ-70%. עם זאת, ההליך הכירורגי הינו מסובך, ונדרש חיסון לכל החיים, כמו עם השתלת איברים אחרים. מסיבות אלה, השתלת הלבלב נשמרת בדרך כלל לחולים שכבר הושתלה בהם כליה או מועמדים להשתלת כליה במקביל ללבלב. בהעדר אינדיקציות להשתלת כליה, ניתן לשקול השתלת לבלב בודדת עבור חולים עם היסטוריה של סיבוכים מטבוליים תכופים, חריפים וחמורים (במיוחד היפוגליקמיה חמורה) או בעיות פסיכו-סוציאליות חמורות הקשורות לטיפול באינסולין. השתלות תאי הלבלב בעלות יתרונות פוטנציאליים משמעותיים על פני השתלות של בלוטות שלמות. עם זאת, בשלב זה, השתלת תאי איון הוא הליך ניסיוני, הדורש גם מערכת חיסון תקינה, והוא מבוצע רק במסגרת של מחקרים מבוקרים.

טבלה 229-6 תכשירי אינסולין

מניעה של סוכרת מסוג 1

בהתחשב בכך שסוכרת מסוג 1 היא מחלה הקשורה לבעיה אימונולוגית, כבר זמן רב היה אמור להיווצר חיסון אשר ישנה את ההיסטוריה הטבעית שלה ואולי אפילו ימנע את המחלה לגמרי. יתר על כן, התורשה המשמעותית של סוכרת מסוג 1 מצביעה על כך שהטיפול יכול להתמקד רק באנשים רגישים, ואשר קיימים בהם סימנים ביולוגיים ידועים (נוגדנים המשקפים פעילות מחלה וכן רמות של אינסולין או C-peptide המשקפים את תפקוד האיון) המעניקים אמינות גם לטיפולים אימונולוגיים ניסויים. למרבה הצער, האתגר העיקרי עבור רוב ההתערבויות האימונולוגיות היה החוסר שלהם בספציפיות עבור הגברת החיסוניות או בהתגברות על הסיכונים של דיכוי החיסון אצל אנשים בריאים. בהתחשב באופי הניסויי של כל הטיפולים שנבדקו, אנו מספקים כאן סקירה קצרה.

מניעת סוכרת מסוג 1 יכולה להתבצע באופן תיאורטי בשלושה שלבים: (1) אצל אנשים רגישים לפני שיש ראיות להתקפה חיסונית כנגד תאי איון (מניעה ראשונית). (2) באנשים לא-סוכרתיים שכבר יש להם ראיות לפעילות חיסונית (נוגדנים, פגמי אינסולין) בכדי למנוע התקדמות לסוכרת ממשית (מניעה משנית). ו-(3) בחולים שאובחנו לאחרונה, אשר מטרתם היא להאט את תהליך הרס תאי הבטא (מניעת שלישונית).

הימנעות מהפעילות הסביבתית המשוערת של אי-אוטואימוניות (למשל, מחלב פרה) היא גישה אחת, נוסו תוספי תזונה עם חומרים מזינים שעשויים להפחית את האי-אוטואימוניות (למשל חומצות שומן מסוג אומגה -3 או ויטמין D). על בסיס התוצאות החיוביות של מחקר מוקדם יותר, נוצר ניסוי הגדול הראשון, של מניעה ראשונית, על ידי הסרת חלב פרה מתזונה לתינוקות החל משנת 2002 והוא צפוי להסתיים בשנת 2017.

ניסויי מניעה משניים נעשו גם עם אינסולין דרך הפה, בשאיפה, או בהזרקת אינסולין עם ניקוטין, אך התוצאות היו דו משמעיות.

ישנם מחקרים למניעה משנית עם טפליזומאב (נוגדני  FcRו CD32), ועם אפנן אפקט. מספר מחקרים למניעת שלישונית פורסמו (כלומר, לאחר אבחנה של סוכרת). התערבויות חיסונית לא היו ספציפיות, כגון ציקלוספורין, המראות כי טיפול חיסוני אכן יכול להציל תאי בטא מהרס מתמשך, אך הוא אינו אלטרנטיבה טיפולית מקובלת, שכן הוא משמר את תפקוד תאי הבטא רק באופן זמני ומביא לסיכון מוגבר של תופעות לוואי, כגון נפרופתיה. נוגדי CD3 כרגע נראים מבטיחים יותר ומוערכים בניסויים קליניים.

תחזית

התקדמות משמעותית נעשתה בעשורים האחרונים בשיפור הפרוגנוזה לחולים שנפגעו מסוכרת מסוג 1. זה בעיקר בשל אימוץ של שליטה אינטנסיבית יותר של גלוקוז היעילה יותר, וטיפול אי-גליקמי יעיל יותר בשלבים המוקדמים של מחלת כליות ורטינופתיה. נתונים ממחקר ארוך טווח של קבוצת ה- DCCT שטופלו באופן אינטנסיבי, הראו כי לאחר 30 שנות מחלת הסוכרת, שיעור הסיבוכים החמורים של הסוכרת, היה נמוך משמעותית בהשוואה לקבוצת הביקורת ההיסטורית, ופחות מ1% הפכו לעיוורים, דרשו השתלת כליות, או קטיעה עקב סוכרת. בהיעדר מחלת כליות, תוחלת החיים של חולים בסוכרת מסוג 1 בארצות הברית, דומה לזו של כלל האוכלוסייה. עם זאת, שיעור התמותה מכלל חולי הסוכרת מסוג 1, מגיל 35 ואילך, גבוה בכפליים מאלו שלא חולים בסוכרת, למרות שרמת ה-HgbA1c היא 6.9% או נמוכה יותר והופכת באופן הדרגתי לרמות HgbA1c מעל ל-7.9%. ניתוח נתוני האשפוז והרישום, מייצגים ירידה גדולה בשכיחות של מגוון רחב של סיבוכים הקשורים לסוכרת בין השנים 1990-2010 באוכלוסיית המבוגרים בארה”ב עם סוכרת. עם זאת, למרות הירידה המשמעותית בשיעורי הסיבוכים הקשורים לסוכרת בשני העשורים האחרונים, נטל כבד כתוצאה מהמחלות נמשך עקב המשך העלייה בשכיחות הסוכרת.

סוכרת מסוג 2

אפידמיולוגיה- חקר מגפות

סוכרת מסוג 2 היא אחת המחלות הכרוניות השכיחות ביותר, המשפיעה על יותר מ-25 מיליון בני אדם בארצות הברית ו-366 מיליון ברחבי העולם. שכיחות סוכרת מסוג 2 גדלה בארצות הברית, מכ-3% מהאוכלוסייה ב-1995 ליותר מ-9% ב-2012. עלייה זו נבעה, בין השאר, משינויים דמוגרפיים (הזדקנות האוכלוסייה) אבל שיעורים אלה גדלים במקביל לעלייה בעודף משקל ובהשמנת יתר, כמו גם, קיים גידול באורח חיים בלתי פעיל. דפוס דומה נצפה בעולם, עם תחזיות של 550 מיליון (כמחצית מהמאובחנים) יהיו מושפעים על ידי המחלה עד לשנת 2030. למרות שסוכרת מסוג 2 מזוהה יותר ויותר עם מתבגרים שמנים ומבוגרים צעירים, הגיל המבוגר נשאר כגורם הסיכון העיקרי לסוכרת מסוג 2. יותר מרבע מהמבוגרים בגילאי 65 ומעלה סובלים מסוכרת, ול-50% נוספים יש רמות גלוקוז או HbA1c בטווח הסוכרת או טרום הסוכרת. סוכרת מסוג 2 בארצות הברית שכיחה יותר בקרב כמה קבוצות אתניות, עם שיעורי השכיחות הגבוהים ביותר בקרב שחורים שאינם היספנים (13%), היספאנים (12%) והודים אינדיאנים (16%) והנמוכים ביותר הם בקרב הלבנים הלא-היספאנים (7%). לאנשים מתת היבשת ההודית (כלומר, הודו, פקיסטן, בנגלדש) ואיי האוקיינוס ​​השקט (למשל, הוואי, נאורו, סמואה) קיםם גם שיעור גבוה של סוכרת מסוג 2. באופן כללי, לגברים ולנשים ישנה שכיחות שווה של סוכרת מסוג 2.

פתולוגיה

סוכרת מסוג 2 מתאפיינת במומים שונים בהפרשת האינסולין ובפעילות האינסולין. הפנוטיפ המטבולי הבסיסי של סוכרת מסוג 2 הוא הטרוגני מובהק בקרב אנשים עם המחלה. לכמה מהם יש פגם בולט יותר בהפרשת האינסולין, ולאחרים ישנה עמידות גדולה יותר לפעולת האינסולין. הפרופיל המטבולי משתנה בחולה לאורך הזמן, שכן הפרשת האינסולין יורדת בהדרגה עם משך זמן ארוך יותר של המחלה. למרות ההטרוגניות, סוכרת מסוג 2 מאופיינת בכל המקרים על ידי הפרשת אינסולין לא מספקת עבור רמת הגלוקוז השוררת בדם ועבור מידת הרגישות לאינסולין.

הפרשת אינסולין לא תקינה

הפרשת אינסולין פגומה, מחסור באינסולין היחסי, אופיינים לסוכרת מסוג 2, ונראה כי היא התוצאה של התפקוד (כלומר, היענות מופחתת לחומר הגורם להפרשת חומר אחר) והכמות (כלומר, ירידה במסה של תאי בטא) ויכולת הפרשת האינסולין קשה למדידה בבני אדם, אבל הפחתת מסת תאי הבטא מעל ל-60% מוערכת כסוכרת סוג 2. עם זאת, נתון זה לבדו אינו מספיק כדי להסביר חוסר אינסולין בסוכרת סוג 2, כפי שמעידות התצפיות כ50% מניתוחי כריתת הלבלב אינם מובילים להיפרגליקמיה אצל אנשים בריאים. מחקרים קלאסיים בחולי סוכרת הראו כישלון של הפרשת אינסולין בתגובה לגלוקוז, אך תגובה נורמלית לחומצת האמינו, דבר המעיד על נוכחות של פגם תפקודי ספציפי לתחושת הגלוקוז. חריגות בדפוסים הנדירים והתנודתיים הרגילים של הפרשת האינסולין וביוסינתזת אינסולין יעילה הוכחו גם בסוכרת מסוג 2.

לדוגמה, עיבוד לא תקין של פפטיד גורם להפרשה מוגברת של פרונסולין שלם, המשמש כסמן ביולוגי שימושי לסיכון עתידי לסוכרת.

הצטברות מוגברת של עמילואיד (חומר חלבוני דמוי-עמילן) מתרחשת גם בקרב סוכרתיים ועלול לתרום לפגיעה בתפקוד ההפרשה. בסופו של דבר, הפגמים של תאי בטא בסוכרת מסוג 2 נראים רב-תכליתיים, חלקם נקבעים גנטית (ראה בהמשך), אך מושפעים גם מחשיפה סביבתית, למשל ברמות גבוהות של גלוקוז (גלוקוטוקסיטי) ושומנים (ליפוטוקסיטי). בנוסף, פגמים בתאי הבטא אינם סטטיים אבל מחמירים עם הגדלת משך הסוכרת.

פעילות אינסולין לא תקינה (עמידות לאינסולין)

העמידות להשפעות המטבוליות של האינסולין היא גם מאפיין של סוכרת מסוג 2. היפראינסולינמיה, שנחשבת כתגובה מפצה לפעולת אינסולין פגומה, יכולה להיראות אצל מטופלים טרום סוכרתיים ובמטופלים רבים עם סוכרת מסוג 2, בעיקר בתחילת התהליך. טכניקות מדויקות יותר למדידת פעילות האינסולין (למשל, מלחציים euglycemic hyperinsulinemic ) הראו עמידות לפעולת האינסולין בעיקר ברקמות פריפריאליות (ירידה ביכולת הספיגה של הגלוקוז בשריר ובשומן), אך גם בכבד (ירידה ביכולת האינסולין לדכא ייצור גלוקוז בכבד). עמידות האינסולין קשורה קשר הדוק עם השמנת יתר (ראה מאוחר יותר), אבל ישנם גם גורמים גנטיים, נראה כי לכמה מחולים שמנים אין עמידות אינסולין חמורה. העמידות לאינסולין מתרחשת לעתים קרובות כחלק מקבוצת מאפיינים, הנקראת תסמונת מטבולית, הכוללת יתר לחץ דם, השמנת יתר בבטן, עודף שומנים בדם, חוסר סובלנות לגלוקוז וסיכון מוגבר של הלב וכלי הדם. עמידות לאינסולין היא גם תכונה שכיחה של תסמונת השחלות הפוליציסטיות.

ישנם מנגנונים מולקולריים מרובים שיכולים להוביל לעמידות לפעולת אינסולין פיזיולוגית, כולל ליקויים בטרום קולטן (למשל מולקולת אינסולין חריגה) וקולטני אינסולין לא תקינים (למשל בשל מוטציות גנטיות).

עם זאת, צורות נפוצות של עמידות לאינסולין, המתרחשות בשיתוף עם סוכרת מסוג 2, נוצרות בדרך כלל עקב פגמים לאחר הקולטן, כלומר, חריגות באיתות התאים. ברקמות היעד האינסולין, איתות דרך מסלול דרך phosphatidylinositol 3-kinase, אחראי למעבר של גלוקוז דרך המוביל GLUT4, אשר הכרחי לקליטה של ​​הגלוקוז לתוך התא. כמה פגמים במסלול זה תוארו בבני אדם עם עמידות לאינסולין, כולל חריגות בקולטן האינסולין substrate 1 ובחלבון קינאז B/Akt2. זוהו מספר מוטציות גנטיות ספציפיות הקשורות בעמידות לאינסולין, אך העמידות לאינסולין עשויה להיות גם כתוצאה מהשמנת יתר (ראה בהמשך), עלייה בחומצות השומן החופשיות, תרופות מסוימות (כגון גלוקוקורטיקואידים, ניאצין) ומצבים דלקתיים.

ראיות מהיסטוריה וממחקרים על קשרים גנטיים (ראה בהמשך), מראים כי ליקויים בפעולת האינסולין או בהפרשת האינסולין יכולים להישאר ‘שקטים’ מבחינה קלינית. לדוגמה, עמידות לאינסולין יכולה לגרום להיפראינסולינמיה מפצה, אשר בשלב מוקדם של המחלה מספיקה כדי לשמור על האוגליצמיה. עם זאת, אצל אנשים עם פגמים תורשתיים או נרכשים בתפקוד תאי הבטא, פיצוי זה בסופו של דבר נכשל ונוצרת היפרגליקמיה. בדרך אחרת, פגם תת-קליני עשוי להישאר שקט בקביעת רגישות לאינסולין נורמלית, אך מתבטא בהיפרגליקמיה, כאשר העמידות לאינסולין נגרמת עקב עלייה במשקל, הזדקנות או גורם אחר. תיאוריה מאוחדת שמסבירה את הדו-קיום של הפגמים בפעולת האינסולין ובהפרשת האינסולין, מושכת אך לא יציבה.

גנטיקה

הראיות לתורשה משפחתית של סוכרת מסוג 2 הן ניכרות ותומכות בנוכחות של השפעה גנטית חשובה. לאדם עם הורה אחד החולה בסוכרת מסוג 2, יש סיכון של 40% לפתח סוכרת מסוג 2, והסיכון גדל לכ 70% אם שני ההורים חולים. יתר על כן, שיעור הקונקורדנציה בין תאומים הנוצרו מביצית אחת הוא גבוה כ70%. הסיכון הגבוה יותר לסוכרת מסוג 2 בקרב קבוצות גזעיות ואתניות מסוימות תומך גם במרכיב גנטי חשוב. התורשה הכוללת של סוכרת מסוג 2 מוערכת בין 25 ל-50%, למרות שהגנים הספציפיים האחראים על צורות נפוצות של סוכרת מסוג 2 לא נמצאו.

מוטציות גן יחיד הקשורה לפנוטיפ סוכרת מסוג 2

מספר תסמונות, הנקראות סוכרת נעורים (MODY), המאופיינות בתפקוד לקוי של תאי הבטא, הוכרו ונקשרו למוטציות גן יחיד ספציפיות. הפנוטיפים משתנים עם המוטציה אבל בדרך כלל כוללים התחלה מוקדמת של היפרגליקמיה קלה יחסית בילדים או במבוגרים צעירים ודפוס הירושה הינו דומיננטי.

אמנם לא שכיח (המייצג 1%-3% ממקרי סוכרת ברחבי העולם), אבל הגילוי שלהם סיפק תובנה לתפקודי תאי הבטא בצורות הנפוצות יותר של סוכרת מסוג 2. MODY 2 מזוהה עם מוטציה של גלוקוקינאז, אשר משמש כחיישן לגלוקוז בתוך תא הבטא. במקרה זה, נדרשות רמות גבוהות יותר של גלוקוז בכדי לעורר שחרור של אינסולין מתא הבטא. MODY 3 הוא מוטציה של הגן עבור גורם גרעיני הכבד 1α (HNF1A), אשר מעורב בפיתוח הלבלב המוקדם וברגולציה של ביטוי גני האינסולין. צורות MODY אחרות (1, 4, 5, 6) הן הרבה פחות שכיחות, לאחר שתוארו רק בכמה משפחות בלבד (טבלה 229-7).

דוגמאות אחרות של מוטציות חד-גניות הקשורות לתסמיני סוכרת ספציפיים, כוללות הפעלת מוטציות של KCNJ11 (קידוד חלק מקולטן ה- β-cell sulfonylurea), אשר גורם לסוכרת ניאונית חמורה, ו- WFS1, המקודד חלבון פגום בתסמונת וולפרם ( סוכרת, ניוון אופטי וחירשות).

טבלה 229-7 מוטציית גן יחיד האחראית לרוב סוגי סוכרת הנעורים (MODY)

פוליגנים (גנים הפועלים יחד עם גנים אחרים בקביעת תכונה אחת) נפוצים עבור סוכרת מסוג 2

צורות נפוצות של סוכרת מסוג 2 הן פוליגניות ומולטיפקטוריאליות, והן מייצגות אינטראקציה מורכבת בין הגנים לסביבה. בשנים האחרונות, זוהו יותר מ-50 מוקדי סיכון גנטיים, לצורות נפוצות של סוכרת מסוג 2, על ידי מחקרים הקשורים לחקר הגנום, אך באופן קולקטיבי אלה מסבירים רק כ-15% מההפרעה. הגן עם אפקט החוזק הגדול ביותר עד כה (יחס הסיכויים לסוכרת, 1.4), TCF7L2, הקשור בהפרשת אינסולין מופחתת, וכך גם רוב גרסאות הגן המוכרות. אחרים כוללים קולטן אבץ בתאי בטא (ZnT-8, יחס הסיכויים, 1.15), קולטן sulfonylurea (KCNJ11, יחס הסיכויים, 1.1), וקולטן מלטונין 1B (יחס MTNR1B, יחס הסיכויים, 1.10). כמו כן, זוהה מספר קטן יותר של וריאציות גנטיות הקשורות בעמידות לאינסולין, הכוללות גנים המקודדים לקולטן המופעל על-ידי פרוקסומיום γ (יחס הסיכויים, 1.20) והקולטן לאינסולין substrate 1 (יחס הסיכויים, 1.10).

גרסאות רצף ב- SLC16A11, גנים המעורבים במטבוליזם של שומנים תאיים, התגלו כבעלי סיכון שכיח יחסית (יחס סיכויים, 1.29) באוכלוסיות מקסיקניות. הידע הנוכחי על גרסאות גנטיות הקשורות לסיכון סוכרת מסוג 2 אינו יעיל לחיזוי מחלות קליניות, ללא יתרון לכלים קלינים פשוטים המבוססים על גורמי סיכון מסורתיים.

קיימות ראיות מתפתחות לכך ששינויים אפיגנטיים עשויים למלא תפקיד חשוב בהתפתחות סוכרת מסוג 2. מחקרים אפידמיולוגיים מראים כי “תכנות מטבולי” עשוי להתרחש ברחם, יחד עם רעב עוברי ותזונת יתר עוברית, העלולים להתפתח לסוכרת בחיים הבוגרים. דוגמה אחת באה מניסיון עם אינדיאנים מפימה, אשר ישנה בקרבם שכיחות גבוהה מאוד של סוכרת מסוג 2. ילדים שנולדו לאמהות שהיו חולות בסוכרת במהלך ההיריון, היו בעלי שיעור גבוה יותר של סוכרת בוגרים מאשר ילדים שנולדו לאותן אמהות לפני שהן הפכו לסוכרתיות, דבר המצביע על כך שחשיפה תוך רחמית, יכולה להיות בעלת השפעה מטבולית לאורך זמן. מחקרים על מתילציה של DNA במודלים של בעלי חיים, תומכים בהיפותזה זו, למרות שקיימים מעט מחקרים אנושיים בתחום זה. לעומת זאת, תת-תזונה אימהית קשורה לסוכרת אצל צאצאים. משקל לידה נמוך נקשר לנטייה ל- CVD ולסוכרת בבגרות. על פי השערת בארקר (Barker) המצוינת בהרחבה, מחסור בחומרים מזינים ברחם (למשל, עקב רעב אימהי או אי-ספיקה של השליה) פוגע בהתפתחות הלבלב האנדוקריני, מה שמוביל לייצור אינסולין לא תקין בשלב מאוחר יותר בחיים. 10 הנתונים הקיימים מצביעים על כך שתזונה אימהית עשויה לשחק תפקיד חשוב בתכנות המטבולי, וכתוצאה מכך, מגדילה את הרגישות לסוכרת בבגרות.

השמנה

הנוכחות של עודף משקל או השמנה (פרק 220) מגדילה באופן משמעותי את הסיכון לסוכרת מסוג 2 ומגדילה את הסיכויים לשכיחות הסוכרת במהלך העשורים האחרונים. למעשה, הנוכחות של עודף משקל או השמנת יתר הוא מנבא קליני החשוב ביותר של סוכרת סוג 2, במיוחד עבור אנשים צעירים או בגיל העמידה. הקשר בין סוכרת BMI לסוכרת מסוג 2 הוא ליניארי, וניתן להבחין בסיכון מוגבר גם בטווח ה-BMI המוגדר כרגיל (<25 kg/m2). גורמים קשורים, כגון אורח חיים בלתי פעיל ותזונה לקויה (צריכה מוגברת של מזונות עם עומס גליקמי גבוה, שומן טרנס מוגבר ושומן רווי) עשויים גם הם לתרום לסיכון לסוכרת, ללא תלות ב-BMI. התפלגות השומן בגוף גם כן ממלאת תפקיד חשוב, עם השמנת האיברים הפנימיים (כפי שהוערך על ידי היקף המותניים או יחס המותניים אל הירך), הוא גורם סיכון חזק במיוחד לסוכרת באוכלוסיות אסיאתיות, הנוטות לפתח סוכרת מסוג 2 ב-BMI נמוך, יותר מאשר קבוצות אתניות אחרות. הצטברות של רקמת שומן בכבד, מתבטאת לעיתים קרובות במחלת כבד שומנית, לא אלכוהולית, הקשורה גם היא בסיכון מוגבר לסוכרת.

הגידול במסת רקמת השומן פוגעת בפעולת האינסולין במספר מנגנונים שהוצעו, כולל השינויים בחילוף החומרים של חומצות השומן, הצטברות הטריגליצרידים (שומנים) בכבד ודלקת מערכתית.

מקרופאגים ברקמת השומן המייצרים ציטוקינים מעודדים דלקות, כולל גורם ה-α ו interleukin-6, אשר יכולים להפריע לאיתות האינסולין התאי. השמנת יתר קשורה גם עם רמות מופחתות של פפטיד אדיפונקטין שמקורו בשומן, אשר מציג תכונות אנטי דלקתיות. הגידול בחומצות השומן החופשיות האופייניות למצבי השמנה, עלול להפריע לפעולת האינסולין בשרירי השלד והכבד, גם השומנים התוך-תאיים קשורים לעמידות לאינסולין. יתר על כן, הצטברות שומנים בדם הלבלב עלול לגרום להפרשת אינסולין לקויה. מעניין לבחון לכמה אנשים שמנים ישנה רגישות אינסולין נורמלית ומטבוליזם גלוקוז תקין, מצב זה מכונה לעתים פרדוקס ההשמנה. המנגנונים שעלולים להגן על אדם מפני ההשפעות השנתיות של השמנת יתר אינם ידועים, אבל כושר גופני תקין יכול להועיל במצב זה.

ביטויים קליניים

סוכרת טיפוסית מסוג 2

הסימפטומים ההיפרגליקמיים הקלאסיים של מתן שתן מרובה, צמאון, וירידה במשקל מתרחשים כאשר סף הגלוקוז התקין לכליה עולה (~ 180 מ”ג / ד”ל) הוא עלה גם ברמות התקינות של הגלוקוז בשתן ומתרחש דימום אוסמוטי. לכן, חולים עשויים להיות במשך שנים ארוכות עם ריכוז גלוקוז תקין בפלזמה כי הוא מורם אך מתחת לסף זה, לפני הופעת התסמינים הספציפיים לסוכרת. בעידן הנוכחי, לחולים רבים מתגלה סוכרת במהלך בדיקות שגרתיות או במהלך חקירה של הפרעה נוספת (בדרך כלל, CVD).

הגילוי הראשוני עבור חלק מהחולים עשוי להיות היפרגליקמיה חמורה בלתי מפוצלת, עם התייבשות עמוקה, חוסר איזון אלקטרוליטי ורמות גלוקוז של 400 mg/dL ומעלה, כאשר הדוגמאות הבולטות ביותר הן מצב היפרגליקמי היפרו-גלובלי (HHS) ו- DKA (ראה סעיף מתאים לאחר מכן).

מאפיין מרכזי של סוכרת מסוג 2 היא פגמים מטבוליים שאינם סטטיים אבל נוטים להחמיר עם הזמן. חולה בשלב מוקדם של סוכרת מסוג 2 עשוי לשמור על רמת גלוקוז מקובלת עם שינוי תזונתי פשוט וירידת משקל צנוע. עבור חולים רבים, צעדים אלה בלבד נכשלים לאורך זמן, ויש צורך לשילוב של תרופות דרך הפה ואף לפעמים יש צורך בטיפולי אינסולין כדי לשלוט ברמות הגלוקוז בדם.

למרות שהמאפיין הקליני של סוכרת מסוג 2 הוא היפרגליקמיה, רוב הסיבוכים בכלי הדם גורמים לתחלואה ולתמותה הגדולה ביותר. עבור מיעוט של חולים, הגילוי הקליני הראשוני של הסוכרת עשוי להיות נוכחות של סיבוכים סוכרתיים בכלי הדם (רטינופתיה, נוירופתיה, נפרופתיה), תהליך אשר בדרך כלל לוקח לו שנים רבות להתגלות וקיימת במקביל אליו היפרגליקמיה בלתי מזוהה. אופיינית יותר היא ההתפרצות החתרנית של סיבוכי כלי דם לאחר שנים רבות של סוכרת, במיוחד אם זו טופלה בצורה גרועה.

סוכרת לא טיפוסית

DKA עשוי להיות הגילוי הקליני הראשוני עבור מיעוט של חולים בעלי סוכרת מסוג 2, אשר לאחר מכן מחלימים את תפקוד תאי הבטא ואינם נדרשים לטיפול באינסולין. ישות זו, המכונה סוכרת סוג 2, נוטה לקטוזיס או לסוכרת שטוחה (הנקראת על שם שכונת ניו יורק שבה תוארה לראשונה), נראה כי הסוכרת שכיחה יותר בקרב אפרו-אמריקנים ובכמה מיעוטים אתניים אחרים. חולים אלה בדרך כלל חסרי סממנים של אוטואימוניות תאי הבטא ויש להם היסטוריה משפחתית חזקה של סוכרת מסוג 2. לאחר טיפול האפיזודה הראשונית של DKA, רמות הגלוקוז בחולים אלה מתייצבות, לחולים אלה ישנן הפרעות מעטות העלולות להימשך שנים רבות. הפתוגנזה של סוג זה של סוכרת אינה ברורה, אך ישנה נטייה ייחודית של רגישות תאי הבטא לגלוקוז (“רעילות גלוקוז”).

סוכרת הריונית

סוכרת המופיעה לראשונה במהלך ההריון, ובדרך כלל נסוגה לאחר הלידה, נקראת סוכרת הריונית (פרק 239). לנשים אשר מפתחות סוכרת הריוניות, בדרך כלל יש גורמי סיכון הכוללים עודף משקל או השמנת יתר, גיל מבוגר (מעל ל30 שנים), וכן, היסטוריה משפחתית של סוכרת סוג 2. רובן יפתחו סוכרת סוג 2 קבועה לשארית חייהן. שינויים הורמונאליים (עלייה של לקטוגן השליה, אסטרוגן, פרוגסטרון) גורמים לעמידות לאינסולין במהלך ההריון, ועלולים לחשוף פגמים סמויים בתאי הבטא אצל נשים עם נטייה לסוכרת. תינוקות שנולדו לאמהות עם סוכרת, נמצאים בסיכון למספר השלכות שליליות, במיוחד macrosomia (תינוק גדול לגילו), לידה מוקדמת, היפוגליקמיה בילוד, ובילירובין.

מומלצת בדיקה שוטפת, עם בדיקה גלוקלית אוראלית, של כל הנשים ההרות ב24 עד 28 שבועות של הריון.

בגלל שרמות הגלוקוז נוטות להיות נמוכות יותר מאשר במצב הרגיל, לא בזמן ההריון, פותחו קריטריונים נפרדים לאבחון של סוכרת בהריון.

אלה כוללים את הנוכחות של כל אחד מהמצבים הבאים: צום גלוקוז בריכוז של 92 mg/ dL או גבוה יותר. ריכוז גלוקוז של 180 mg/ dL או יותר בשעה אחת או 153 mg/ dL או גבוה יותר ב 2 שעות לאחר לקיחה של 75 גרם גלוקוז דרך הפה.

נראתה שליטה גליקמית אגרסיבית על מנת להפחית את תופעות הלוואי השליליות בהריון, הכוללות macrosomia (תינוק גדול לגילו) ואספקה טראומטית בגלל השפעותיה לטווח ארוך על התינוקות.  נדרש טיפול תזונתי לכל הנשים עם סוכרת הריונית, עם דגש על צריכת פחמימות מתונה והימנעות מעודף משקל. אם שינוי התזונה אינו מספיק כדי לשמור על רמת גלוקוז תקינה, ישנו האינסולין, הנחשב מבחינה היסטורית לטיפול תרופתי הראשון בסוכרת ההריון. תרופות סוכרתיות דרך הפה, הכוללות glyburide ו-metformin, משמשות לטיפול בסוכרת הריונית, למרות שהן אינן מאושרות עבור אינדיקציה זו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני.

לאחר הלידה, נשים עם סוכרת הריון צריכות להמשיך במעקב אחר התפתחות סוכרת מסוג 2.

טיפול

טיפול יעיל בסוכרת מסוג 2 הוא אתגר ייחודי, וזאץ משום שהוא כולל ניהול של גורמי סגנון חיים (הכוללים דיאטה, פעילות גופנית ושליטה במשקל), שימוש בתרופות מרובות אוראליות או בהזרקה, ניטור עצמי של ריכוז גלוקוז בדם, מעקב וטיפול בחולים בעלי סיבוכים כרוניים של סוכרת. ההשתתפות הפעילה של המטופל בתכנית זו, היא קריטית לניהול מוצלח של סוכרת, וחולים רבים נהנים מהשתתפות בתכנית של ניהול עצמי של הסוכרת.

מטרות הטיפול כולל מטרות רמת הגלוקוז

המטרות העיקריות של ניהול הסוכרת הן למנוע היפרגליקמיה סימפטומטית והיפוגליקמיה ובכך למנוע סיבוכים בכלי הדם הקשורים לסוכרת (ראה פרק מאוחר יותר על סיבוכים כרוניים של כלי הדם).

איזון גליקמי אינטנסיבי (קרוב לנורוגליצמיה) הוכח כמפחית סיבוכים של כלי הדם, אך לא CVD או תמותה.

הקונצנזוס הנוכחי הוא כי הורדת רמת ה-HbA1c ל-7% או מתחת, היא המטרה המתאימה עבור רוב חולי הסוכרת. שליטה גליקמית מחמירה יותר (רמת HbA1c הקרובה לטווח הנורמלי) עשויה להיות מתאימה עבור אנשים מסוימים (למשל, חולים צעירים עם זמן מחלה קצר) אם ניתן להשיג זאת ללא היפוגליקמיה מוגזמת. לעומת זאת, מטרות פחות מחמירות עשויות להיות מתאימות לחולים עם וסקולופתיה, מחלות תחלואה משמעותיות או תוחלת חיים קצרה. מטרות מקובלות עבור רמות גלוקוז בצום, לאחר הארוחה, הן 70-130 mg/dL ופחות מ -180 mg/dL, בהתאמה. מטרות גליקמיות במהלך ההריון הן שונות, בין השאר בגלל שרמות הגלוקוז בפלזמה בדרך כלל נמוכות יותר במהלך ההריון ובגלל הסיכון של תוצאות עוברית שליליות עם היפרגליקמיה נמוכה (טבלה 229-8).

טבלה 229-8 רמות גליקמיות מומלצות עבור מבוגרים עם סוכרת

דיאטה וניהול סגנון החיים

המלצות תזונאים לחולים עם סוכרת מסוג 2 השתנו במשך השנים ובעבר כללו הימנעות קפדנית של סוכרים ושימוש בתכניות דיאטה ספציפיות (למשל, “מערכות חליפין”) שסיפקו כמות מוגדרת של פחמימות, שומן וחלבון. הגישות הקיימות היום עבור רוב החולים, מתמקדות בהגבלת קלוריות בכדי להשיג ולשמור על ירידה מתונה (5%-10% ממשקל הגוף), צריכת פחמימות מתונה, הימנעות מממתקים מרוכזים וממאכלים עם שומנים רוויים וכולסטרול. הההתפלגות אופטימלית של מטופלים עם סוכרת מסוג 2 לא נקבעה, ולפיכך מומלץ לבצע התאמה אישית של תוכניות התזונה, בהתאם לגורמים כמו תפקוד כלייתי, מצב משקל והעדפת המטופל. עדויות מראות כי תזונה דלת שומן, דלת פחמימות (מסוג אטקינס) ודיאטה ים תיכונית, יכולים להיות יעילים בקידום הירידה במשקל ושיפור בקרת הגלוקוז בחולים עם סוכרת. צריכת אלכוהול מתונה אינה אסורה, תוך התחשבות נאותה בצריכה הקלוריות (7 kcal/g) וסיכון היפוגליקמיה אם האלכוהול נצרך ללא מזון, במיוחד בחולים שטופלו באינסולין.

יש לפנות לדיאטנית לטיפול בתזונה רפואית, עבור חולים שאובחנו לאחרונה עם סוכרת מסוג 2 ואלה שאינם משיגים מטרות גליקמיות או משקל רצוי.

פעילות גופנית סדירה היא מרכיב חשוב אשר מתעלמים ממנו לעיתים קרובות. הן התעמלות אירובית והן אימוני כוח יכולים לשפר את רמת הסוכר בדם, גם בהעדר שינוי משמעותי במשקל.

ההמלצות הנוכחיות הן למינימום של 150 דקות בשבוע של פעילות גופנית מתונה, כגון הליכה מהירה, רכיבה על אופניים או שחייה, ותרגילי חיזוק שרירים פעמיים או שלוש בשבוע.

הערכה של מצב הלב וכלי הדם לפני תחילת תוכנית האימון צריכה להיחשב למטופלים נבחרים, אך לא מומלץ לבצע בדיקות שגרתיות (למשל, מבחן מאמץ גופני) עבור חולים אסימפטומטיים. נוכחותם של כמה סיבוכים סוכרתיים עשויים לדרוש הגבלה של פעילויות מסוימות. לדוגמה, בחולים עם רטינופתיה מתרבה, התעמלות אירובית נמרצת או אימוני כוח עלולים לעורר דימום ברשתית או ניתוקה.

נוכחות של אובדן חושי משמעותי עקב נוירופתיה היקפית יכולה להגביר את הסיכון לפציעה ברגל, כולל הכיב העור והרס של כף הרגל. מומלץ להשתמש בנעליים מתאימות ומומלץ לבצע בדיקות בכף הרגל, והימנעות מפעילות גופנית נושאת משקל רב העשויה להידרש לחולים בסיכון גבוה. לבסוף, ישנם תרגילים אשר יכולים לעוררר היפוגליקמיה, במטופלים המטופלים באינסולין או בתרופות מסוימות (sulfonylureas) וייתכן שתידרש התאמה של משטר תרופות מיוחד או הוספת פחמימות לפני האימון.

ניתוח בריאטרי (טיפול בהשמנת יתר חולנית)

ירידה במשקל נחשבת עיר הטיפול בחולי סוכרת מסוג 2, אשר רובם סובלים מעודף משקל או מהשמנה. עניין זה הוכח בבירור כמשפר שליטה בגלוקוז. כצפוי, חולי סוכרת שעוברים ניתוח בריאטרי (ירידה במשקל) (פרק 220) מראים גם שיפור בשליטה על גלוקוז, שבמקרים מסוימים הוא קריטי. שיפורים בגליקמיה מתרחשים לעיתים קרובות כמעט מיד לאחר הניתוח, לפני ירידה משמעותית במשקל, ונראה כי הם קשורים לשינויים בהורמוני המעיים (כולל GLP-1 ו- GIP) או לחילוף החומרים של חומצות המרה. חולים רבים מסוגלים להפסיק את הטיפול בסוכרת, ודווחו שיעורים מעל ל50% להפחתה של סוכרת. בקרב חולים עם השמנת יתר, עם סוכרת מסוג 2 לא מבוקרת, לאחר 3 שנים של טיפול רפואי אינטנסיבי וניתוח בריאטרי דווח כי התקבלה שליטה גליקמית יעילה יותר בחולים אלה, מאשר בחולים שעברו טיפול רפואי בלבד. משקל הגוף, שימוש בתרופות להורדת רמות הגלוקוז ואיכות החיים הראו תוצאות חיוביות יותר בקבוצות שעברו ניתוח כירורגי.

טיפול תרופתי

למרות ששליטה במשקל והתזונה מהווים את הבסיס לניהול יעיל של הגלוקוז, רוב החולים עם סוכרת מסוג 2 יחייבו בשימוש בתרופות, לעתים קרובות שימוש מרובה בתרופות, בכדי לשמור על רמות מומלצות של שליטה גליקמית. במהלך שני העשורים האחרונים, הומצאו מספר סוגים חדשים של תרופות, המכוונים עבור מסלולים מטבוליים שונים, והפכו לזמינים לטיפול בסוכרת מסוג 2. עם זאת, חלק מן התרופות היעילות ביותר הן הישנות ביותר, פרופיל הבטיחות לטווח הארוך של הסוכנים חדשים נשאר קיים. את התרופות ניתן לסווג באופן רחב, כאלו המשפרות את זמינות האינסולין ואלה המשפרות את פעילות האינסולין, או קבוצה אחרת עם מטרות אחרות. הטיפול באינסולין מורחב גם בהמשך ובסעיף על סוכרת מסוג 1.

רגישות לאינסולין

מטפורמין (metformin)

תרופות המטפורמין הינה תרכובת כימית, היא התרופה הנפוצה ביותר בטיפול בסוכרת והיא נחשבת לטיפול הראשוני המועדף עבור חולים עם סוכרת מסוג 2. ההשפעות הפליאוטרופיה של metformin נחשבות למתווכות, בעיקר באמצעות עיכוב של המיטוכונדריה מורכבת 1 (כלומר, השפעות על זרחון חמצון המיטוכונדריה וטעינת האנרגיה התאית), בין היתר, באמצעות רגולציה של פעילות של האדנוזין מונופוספט ,מופעל החלבון קינאז והרפמיצין. metformin מורידה את רמות הגלוקוז בעיקר באמצעות דיכוי ייצור גלוקוז בכבד, אך היא גם עשויה לשפר את הרגישות לאינסולין (שיפור ספיגת הגלוקוז) ולהגביל את ספיגת הגלוקוז במעי. ירידה מתונה ומתמשכת במשקל (~ 2 עד 4 ק”ג) שכיחה עם metformin. השימוש בתרופה נעשה פעמיים ביום דרך הפה, וישנן צורות לקיחה זמינות נוספות עבור מינון של פעם ביום. עם לקיחת הmetformin, ההיפוגליקמיה מתרחשת לעתים רחוקות, אם בכלל. ההשפעה השלילית השכיחה ביותר היא אי סבילות במערכת העיכול (דיספפסיה, שלשול), אשר ניתן למזער על ידי טיטרציה במינון איטי. דווחה גם אי ספיגה של ויטמין B12, הגורמת למחסור קליני ב-B12. הופעת חומצה לקטית הוא האפקט השלילי החמור ביותר, אשר מתרחש כמעט אך ורק בחולים עם אי ספיקת כליות. יש לעקוב אחר תפקוד הכליות מעת לעת. יש להשתמש ב metformin בזהירות עבור אנשים עם שיעור סינון גלומרולרי של GFR של 45 mL/minute או נמוך יותר ויש להפסיק את הטיפול ב- GFR משוער של 30 mL/minute או נמוך יותר. תרופה ייחודית בין טיפולי נוגדי חיידקים זמינים, metformin הוצגה כמפחיתה את התמותה הקרדיווסקולארית ב- U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS), מה שמוסיף לתיאורה כהתרופה הנפוצה והטובה ביותר לטיפול הסוכרת. Metformin שימשה גם למניעת סוכרת לטיפול של התסמונת לשחלות פוליציסטיות.

Thiazolidinediones

Theiazolidinediones, הכוללים rosiglitazone ו pioglitazone, משפרים את ספיגת הגלוקוז בתיווך עם האינסולין ומפחיתה את ייצור הגלוקוז בכבד.

הם נקשרים לקולטן גרעיני, קולטני peroxisome-activatedator γ, ובכך מסדירים את התעתיק של מגוון הגנים המעורבים בחילוף החומרים של פחמימות ושל שומנים. הטיפול ב- Thiazolidinedione יצר השפעות על רקמת השומן, הפחית את הליפוליזה, הגביר את מסת השומן, וגרם לחלוקה מחודשת של שומן מהאיבריים הפנימיים למחסנים תת-עוריים.

עליה באדיפונקטין, באדיפוקטין, בעל תכונות רגישות ואנטי-דלקתיות, עשויה גם היא למלא תפקיד בהשפעת ההפחתה של גלוקוז של תרופות אלו. Thiazolidinediones ניתנת דרך הפה במינון של פעם ביום.

תופעות לוואי שכיחות כוללות עלייה במשקל ושימור הנוזלים והחמרת אי ספיקת לב. כמו כן, דווח על עלייה בשברים אצל נשים לאחר גיל המעבר וסיכון מוגבר לסרטן שלפוחית ​​השתן. הרעילות הקרדיווסקולארית הפוטנציאלית של הרוזיגליטזון נותרה שנויה במחלוקת, והשימוש בה הוגבל במצבים רבים. השפעות אלה לא נצפו עבור pioglitazone.

אינסולין כחומר הגורם להפרשת חומר אחר

Sulfonylureas (תרופה להורדת רמת הגלוקוז בדם)

התרופה sulfonylurea היא בין תרופות הישנות הנלקחות דרך הפה. Sulfonylureas כיום בשימוש נפוץ כוללים גליפיזיד, גליבוריד, ו glimepiride, sulfonylureas ישנים (chlorpropamide, tolbutamide) עדיין משמשים לפעמים מחוץ לארה”ב. מנגנון הפעולה שלהם קשור לצינור האשלגן הרגיש, ATP, הנמצא בקרום תא הבטא (מכונה קולטן sulfonylurea), וכתוצאה מכך נוצר בקרום שחרור של אינסולין מן גרגירי ההפרשה. לכן, נדרשת נוכחות של מסה מספקת של תאי בטא לטובת יעילות של תרופות אלה. תרופות אלו יכולות לשמש כטיפול יחיד או בשילוב עם תרופות אחרות. ההשפעה השלילית העיקרית של sulfonylureas היא הפוטנציאל שלה לגרום היפוגליקמיה בגלל שהפרשת האינסולין מתרחשת ללא קשר לגלוקוז בפלזמה. נפוצה גם עלייה מתונה במשקל. תוצאות מחקר שנערך בשנות ה-70 (תוכנית סוכרת קבוצתית) הראו שתרופות sulfonylureas עשויות להגביר את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים ולתמותה. ממצאים אלה לא אושרו במחקרים אחרים, אך הנושא נותר שנוי במחלוקת. למרות זאת, sulfonylureas הן בין התרופות הנפוצות ביותר בשימוש נגד הסוכרת.

Glinides

Repaglinide וnateglinide שונים מבחינה כימית non-sulfonylurea secretulues אינסולין גם לקשור את לצינור האשלגן הרגיש ATP בקרום תא הבטא. הופעתן, ומשך הפעולה שלהן קצר בהרבה מאלה של sulfonylureas, ותדירות הצום ההיפוגליקמיה עשויה להיות פחותה. תרופה זו נלקחת דרך הפה לפני כל ארוחה, מה שהופך אותה לקצת פחות נוחה מאשר תרופות עם מנה יומית אחת, אבל הפוטנציאל שלה הוא לספק יתרון עבור חולים עם תזמון ארוחה לא עקבי.

Incretin-Based Therapies/GLP-1 Agonists

Exenatide ו liraglutide הם אנלוגיות של אנדרוגני incertin הורמון ה-GLP-1 המעורר הפרשת אינסולין על ידי קישור לקולטן GLP-1 על תאי הבטא. תרופות אלו מגבירות את האינסולין הממריץ את הגלוקוז, ולכן יש להן פחות פוטנציאל לגרום להיפוגליקמיה מאשר ל Sulfonylureas ו Glinides. הן גם מדכאות את ייצור הגלוקוז בכבד (על ידי הפחתת הפרשת הגלוקגון), עיכוב ריקון הקיבה, דיכוי התיאבון, וכתוצאה מכך ירידה צנועה במשקל עבור חולים רבים. GLP-1 אגוניסטים ניתנים על ידי הזרקה פעם או פעמיים ביום, וכן קיים גם שימוש שבועי ארוך טווח. תופעות הלוואי העיקריות הכוללות אי סבילות במערכת העיכול (בחילות והקאות), אשר ניתן למזער על ידי מינון נמוך וטיטרציה הדרגתית. ואף דווחה עלייה בסיכון לדלקת חריפה בלבלב בשימוש עם אגוניסטים מסוג GLP-1 (ומעכבי DPP-4, ראה בהמשך), אך גודל הסיכון אינו ודאי ודורש מחקר נוסף. עלייה בהיפרפלזיה של תאי C וסרטן בלוטת התריס המדולרי נמצאו אצל בבעלי חיים, אם כי הרלוונטיות של נתונים אלה עבור בני אדם אינה ברורה.

Incretin-Based Therapies/DPP-4 Inhibitors

מעכבי dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), פרוטאז סרין, משפיע על ידי מניעת ההתמוטטות של GLP-1 אנדוגני, ובכך מאריך את השפעותיו. DPP-4 inhibitors, כולל סיטגליפטין, saxagliptin, ו linagliptin, ניתנות דרך הפה במינון יומי בודד. בדומה ל-GLP-1 אגוניסטים, לעתים נדירות הן גורמות להיפוגליקמיה, אבל הן בדרך כלל ניטראליות וגורמות לפחות תופעות לוואי במערכת העיכול. דאגה לגבי סיכון פוטנציאלי של דלקת לבלב וסרטן בלוטת התריס המדולרי גם הועלתה אך לא מאושרת.

תרופות אחרות

SGLT2 Inhibitors

Canagliflozin ו dapagliflozin הם מעכבים של לוקוז נתרן 2 (SGLT2) בכליה. עיכוב זה מונע את הספיגה מחדש של גלוקוז מסונן אשר גורמת לירידת משקל צנועה. הניסיון עד כה עם מעכבי SGLT2 מוגבל, ומעט ידוע על יעילות והרעילות לטווח ארוך. ההשפעה השלילית השכיחה ביותר היא עלייה בזיהומים באיברי המין, היפרקלמיה, דלקות בדרכי השתן, וכן הפחתת לחץ הדם דווחו גם כן.

α-Glucosidase Inhibitors

Acarbose וmiglitol הם מעכבים של האנזימים α-glucosidase במעיים, הנדרשים עבור פירוק וקליטה של פחמימות מורכבות. שימוש במעכבי α-glucosidase מאט את ספיגת הפחמימות במעי הדק, ובכך מעכב את אספקת הגלוקוז המערכתית בזמן שלאחר הארוחה, ומאפשר תיאום טוב יותר עם הפרשת אינסולין איטית. מעכבי α-Glucosidase ניתנים עם הארוחות, הם נייטרליים במשקל, ואינם גורמים להיפוגליקמיה כאשר משתמשים בהם כטיפול יחיד.

הגורם המגביל העיקרי לשימוש ב- α-glucosidase inhibitor הוא תופעות הלוואי של מערכת העיכול, בעיקר גזים ונפיחויות עקב פעילות חיידקי המעי הגס על תכולת המעי. איטיום במינון איטי מאוד עלול להתגבר על האפקט הזה, אך למרות זאת, מטופלים רבים אינם מסוגלים לסבול תסמינים אלו.

Pramlintide

Pramlintide הוא אנלוגיה של פפטיד amylin, אשר מופרש ביחד עם האינסולין מתוך תאי הבטא. ההשפעות העיקריות של pramlintide הן דיכוי ייצור הגלוקוז בכבד בזמן שלאחר הארוחה ועיכוב הריקון של הקיבה. Pramlintide ניתנת על ידי הזרקה בזמן הארוחה והיא מאושרת לשימוש בחולים שטופלו באינסולין. בחילה קלה ואובדן התאבון נפוצים בקרב נוטלי התרופה, וכתוצאה מכך נגרמת ירידה במשקל אצל חלק מהחולים.

Bromocriptine

ברוקוקריפטין אגוניסט דופמין נמצא בשימוש במשך שנים רבות כטיפול למחלת פרקינסון והיפרפרולקטינמיה. נצפתה השפעה של הורדת גלוקוז ולכן היא אושרה כתרופה נגד סוכרת.

מנגנון הפעולה שלה נחשב כאמצעי הפחתת פעילות מערכת העצבים הסימפתטית, וכתוצאה מכך, נוצר שיעור נמוך יותר של ייצור גלוקוז hepatic ו lipolysis. האפקט של הורדת הגלוקוז הוא נמוך, ותופעות הלוואי (בחילה, סחרחורת, חולשה) שכיחות.

Colesevelam

ריסוס חומצת החלבון colesevelam אושרה במקור כתרופה להורדת הכולסטרול והתגלה שיש לה גם על הורדת הגלוקוז. מנגנון של הפעולה האנטי-דלקתית אינו מובן היטב, אך עשוי להיות כרוך בזמינות מוגברת של הורמוני incretin, כולל GLP-1. הטיפול ב- Colesevelam דורש מינון של פעמיים או שלוש פעמים, והוא מלווה בתופעות לוואי של מערכת העיכול, בעיקר בעצירות. לתרופה ישנה השפעה צנועה של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), אך העליות בטריגליצרידים שכיחות ועשויות להיות מגבילות עבור חלק מהחולים.

טיפול באינסולין

טיפול באינסולין יכול להילקח בחשבון עבור מטופלים עם סוכרת מסוג 2, בכל שלב במהלך המחלה, אם כי בדרך כלל הוא משמש לאחר “כישלון” של טיפולים דרך הפה או טיפולים אחרים אשר אינם קשורים לאינסולין. האינסולין עשוי גם להיות מועדף לטיפול במצבים ספציפיים, כגון במהלך אשפוזים (במיוחד בתקופה perioperative) או בזמן ההריון. בניגוד לחולים עם סוכרת מסוג 1, חולים עם סוכרת מסוג 2 עשויים להיות מבוקרים בצורה נאותה עם אינסולין בסיסי בלבד או בשילוב עם תרופות נגד-סוכרתיות אחרות. אינסולין בסיסי משמש לעתים קרובות בשילוב עם תרופות הנלקחות דרך הפה (למשל, metformin, מעכבי DPP-4) או אגוניסטים GLP-1 (exenatide, liraglutide). עם זאת, בשיקוף ההטרוגניות של סוכרת מסוג 2, חלק מהחולים עשויים לדרוש תחליפי אינסולין פיזיולוגיים הדומים לאלו המשמשים חולי סוכרת מסוג 1, למשל, טיפול במשאבת אינסולין היא אפשרות בטוחה ובעלת ערך עבור חולים שבדרך כלל  נדרשים לזריקות יומיות מרובות. דרישות האינסולין היומיות נוטות להיות גבוהות יותר עבור חולים עם סוכרת מסוג 2 בהשוואה לסוכרת מסוג 1,  אשר משקף את קיומה של העמידות לאינסולין. מידע על תכשירי האינסולין ועל משטרי האינסולין הקיימים, מופיע בסעיף הטיפול באינסולין בסוכרת מסוג 1, ובטבלה 229-6.

אלגוריתמים לטיפול

השימוש במשטרי ריבוי נפוץ בסוכרת מסוג 2, ולכן פותחו אלגוריתמים בכדי להדריך את טיפול. עם זאת, הבסיס הראיות הראיות תומך בהמלצות בצורה מוגבלת. ישנה הסכמה כללית כי metformin צריך להיות הטיפול הראשוני עבור רוב החולים וכי תרופות הניתנות לאחר מכן (בעת הצורך) מתווספות אך לא מחליפות את metformin. הבחירה של שילוב תרופתי מסוים מונע על ידי מספר גורמים, הכוללים יעילות, עלות, פרופיל תופעות לוואי (למשל היפוגליקמיה, עליה במשקל) והעדפת המטופל (איור 229-5).

מעקב מטבולי

נחוצה הערכה שוטפת של בקרת הגליקמיה בכדי להבטיח תוצאות אופטימליות בחולי סוכרת. מדידת HbA1c, המשקפת את רמות הגלוקוז, המבוצעת בממוצע, במהלך תקופה הנעה בין 2-3 חודשים שקדמו לה, צריכות להתבצע באופן שגרתי בכל החולים הסובלים מסוכרת, החל מרגע האבחנה ומעת לעת. בדיקות רבעוניות צריכות להיעשות עבור מטופלים שהטיפול שלהם השתנה לאחרונה או שאינם עומדים ביעדים גליקמיים.

עבור חולים יציבים יותר ניתן לבדוק פעמיים בשנה. ניטור עצמי של רמות הגלוקוז בדם מומלץ לכל החולים המשתמשים באינסולין ועשוי להיות שימושי עבור כל חולה המנסה להשיג יעד בבקרת הגלוקוז. מעקב אחר התפתחות סיבוכי כלי הדם מדובר בפרק מאוחר יותר על סיבוכים כרוניים של כלי הדם.

ניהול האשפוז

ניהול רמות הגלוקוז בדם במהלך האשפוז מוכרת יותר ויותר כנושא קליני חשוב, במיוחד משום ש-40% -70% מהחולים המאושפזים, בעלי אבחנה של סוכרת. לעתים קרובות, סוכרת היא לא הסיבה לאשפוז, ותשומת הלב לגלוקוז היא משנית לבעיות רפואיות אחרות קריטיות יותר. עם זאת, הן ההיפרגליקמיה והן ההיפוגליקמיה קשורות לתוצאות שליליות בחולים המאושפזים, אשר גרמו לפיתוח של האלגוריתמים והנחיות לניהול הגלוקוז באשפוז, אם כי בסיס הראיות לתמיכה בהם מוגבל. כמובן, כל החולים עם סוכרת מסוג 1 נדרשים להמשך שימוש באינסולין במהלך האשפוז.

חולים קריטיים

לאחר ההתלהבות ראשונית של בקרת גלוקוז אינטנסיבית (תחזוקה של כמעט נורמוגליקמיה) לחולים קריטיים, עדות עדכנית יותר מרמזת על כך שהיא עלולה להזיק, במיוחד כאשר היא מלווה בהיפוגליקמיה.

הקווים המנחים הנוכחיים ממליצים על טיפול תוך ורידי באינסולין לחולים הסובלים ממחלות קשות בטיפול נמרץ, במטרה לשמור על ריכוז גלוקוז בדם בין 140 ל-180 mg / dL. מומלץ ליישם פרוטוקולי אינפוזיה סטנדרטיים, הכוללים ניטור מתמשך של גלוקוז.

חולים שאינם חולים באופן קריטי

בסיס הראיות לתמיכה בקווים ספציפיים לטיפול בחולים מאושפזים שאינם חולים בבריאות הנפש הוא חלש, שכן עניין זה לא נחקר באופן שיטתי בניסויים אקראיים. עם זאת, ישנה הסכמה כי ניהול מתן תת עורי של אינסולין, הוא הטיפול המועדף לשליטה בגלוקוז עבור רוב החולים המאושפזים, החולים בסוכרת. היעדים המקובלים הם מתחת ל-140 mg/dL לריכוז גלוקוז בצום ומעל 180 mg/dL לריכוז גלוקוז אקראי או לאחר הארוחה, אם ניתן להשיג זאת בסיכון היפוגליקמיה מינימלי. הסטטוס של המטופל צריך להיות מחודש לעתים קרובות, מינון האינסולין מותאם לפי הצורך לשמור על רמות גלוקוז יציבות לפי יעד נתון. השימוש באינסולין בסיסי (ראה טבלה 229-6) מספיק עבור חולים רבים מסוג 2, אך חלקם עשויים לחייב תוספת של מינון קבוע או מתקן של אינסולין קצר טווח. עם זאת, צריך להימנע בתלות ממושכת ב”סולמות הזזה” של האינסולין, בכדי לנהל היפרגליקמיה. עבור חולים יציבים אשר אוכלים ארוחות עקביות ואלה המתקרבים ליציאה מבית החולים, חידוש התרופות הרגילות שלהם יכולות להינתן דרך הפה או בהזרקה. רוב החולים עם סוכרת מסוג 1 יכולים להיות מנוהלים עם משטר הזרקת האינסולין הרגיל שלהם במהלך אשפוז, אבל יש לשים לב לסיכון היפוגליקמיה עקב ארוחות שהוחמצו או עוכבו. טיפול במשאבת אינסולין יכול להימשך במהלך אשפוז אם המטופל מסוגל לכוון את השימוש בו ואם אנשי צוות בית החולים מכירים היטב את צורת הטיפול.

איור 229-5 אלגוריתם לטיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2.

DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4, DPP-4-i = DPP-4 inhibitor, GLP-1 = glucagon-like peptide 1, GLP-1-RA = GLP-1 receptor agonist, Hba1c = glycosylated hemoglobin, TZD = thiazolidinedione

מניעת סוכרת מסוג 2

הנטל המשמעותי, האנושי והחברתי, המלווה בסוכרת מסוג 2 והקושי בטיפול בה ביעילות לאחר שזוהתה, הופכים אותה למטרה ראויה למניעה. יתר על כן, קיומו של  סיכון מוגבר, טרום סוכרת (כלומר, סובלנות גלוקוז פגומה ורמצת גלוקוז לקויה בצום), מאפשרים זיהוי של החולים אשר סביר להניח יפיקו מהמניעה תועלת. ההתערבויות שנחקרו עד כה, כוללות שינוי באורח החיים (כלומר, ירידה במשקל ופעילות גופנית) ומתן תרופות אנטי-דלקתיות.

שינוי סגנון חיים

המחקר הגדול והארוך ביותר שנעשה בעולם עד כה לחקירת מניעת הסוכרת, נערך בארצות הברית בתחילת שנות ה-90.

אנשים בסיכון גבוה לסוכרת מסוג 2 על בסיס נוכחות של עודף משקל או השמנת יתר והיפרגליקמיה טרום סוכרתית (ריכוז גלוקוז בצום הנע בין 95-125 mg/dL וריכוז גלוקוז במשך 2 שעות הנע בין 140-190 mg/dL) הוקצו אקראית לתוכנית חיים אינטנסיבית או לטיפול תרופתח (metformin לעומת פלסבו) ונעשתה צפייה במשך תקופה של 3 שנים.

ההתערבות באורח החיים הדגישה ירידה מתונה במשקל (לפחות 7% ממשקל הגוף) עם דיאטה מופחתת של שומן, hypocalorie ופעילות גופנית בינונית במשך 150 דקות בשבוע. סוכרתיים (שאובחנו על ידי מבחן גלוקוז דרך הפה) הופחתו ב-58% בהשוואה לפלצבו, למרות שהורדת הסיכון ירדה במקצת (34%) עם מעקב ממושך יותר. ירידה מוצלחת במשקל הייתה הגורם המנבא העיקרי למניעת הסוכרת, כאשר כל קילוגרם של ירידה במשקל, הפחית את הסיכון לסוכרת ב-16%. ממצאים דומים דווחו ממחקרים אחרים, כולל מחקר פיני שנערך למניעת סוכרת. גם בקרב האנשים שלא ירדו במשקל, הפעילות גופנית הפחיתה את הסיכון לסוכרת.

תרופות

מספר תרופות נגד סוכרת נחקרו לטובת מניעת הסוכרת, כולל מטפורמין, אשר הפחית את הסיכון לסוכרת ב-31% בתוכנית למניעת סוכרת. במחקרים קטנים יותר, מעכבי α-glucosidase הראו ירידה מתונה בסיכון לסוכרת (~ 25%). כמו כן, החוקרים הראו השפעות של מניעת סוכרת, אך לא נעשה בהם שימוש נרחב למטרה זו בשל חששות לגבי הבטיחות לטווח הארוך. אף אחת מהתרופות האלה לא אושרה על ידי ה- Food and Drug Administration (האגודה למזון ותרופות) למניעת סוכרת.

המלצות

שינוי באורח החיים והשימוש במטאפורמין יכולים להיות מומלצים עבור אנשים בסיכון גבוה לסוכרת. חולים המועמדים למניעת סוכרת כוללים חולים עם הפרעות גלוקוז מוגדרות (סובלנות גלוקוז לקויה, רמת גלוקוז פגומה בצום) ואלו עם עודף משקל או השמנה בתוספת גורם סיכון נוסף, כגון היסטוריה משפחתית של סוכרת. תוכנית הלימודים להתערבות באורח החיים המשמשת את התוכנית למניעת סוכרת זמינה באופן מקוון (https://www.bsc.gwu.edu/dpp/lifestyle/dpp_part.html) והיא יושמה באופן נרחב בקהילה, כולל YMCA. שינויים באורח החיים והן השימוש במטפורמין הראו השפעות חיוביות על גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים, אך אין לדעת האם התערבויות למניעת סוכרת יובילו לקביעת שיעור נמוך יותר של סיבוכים מיקרוסקולאריים או מקרוסקולאריים.

הסינון עבור סוכרת מסוג 2

אנשים עם גורמי סיכון לסוכרת מסוג 2 צריכים להילקח בסינון של הסוכרת והפגיעה ברמת הגלוקוז. עניין זה חשוב במיוחד בהתחשב בכך שההיפרגליקמיה יכולה להיות קיימת במשך שנים ללא תסמינים ספציפיים, רק 30% מחולי סוכרת מאובחנים בארצות הברית. הסינון יאפשר גם זיהוי של אנשים עם סוכרת, אשר עשויים להפיק תועלת בהתערבויות המניעה (טבלה 229-9).

בדיקת הסוכרת יכולה להתבצע עם באמצעות בחינת רמת HbA1c, ריכוז הגלוקוז בצום, או בדיקת סובלנות של רמת הסוכר בדם, בחירת הבדיקה תעשה בהתאם להגדרה הקלינית ולהעדפת המטופל. הסינון צריך להיעשות גם עבור ילדים עם BMI מעל האחוזון ה85 עבור גיל ומין ועוד שניים מגורמי הסיכון הבאים: היסטוריה משפחתית של סוכרת מסוג 2, גזע/מוצא אתני שבסיכון, או עדות לעמידות לאינסולין או לתכונות הקשורות עמידות לאינסולין (acanthosis nigricans, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, תסמונת שחלות פוליציסטיות, או משקל לידה נמוך). נשים בהריון עם גורמי סיכון לסוכרת צריכות להיות מסוננות כבעלות סינון סוכרת ולהיות מאובחנת בביקור טרום לידתי הראשון. אחרת, יש לבצע בדיקת סבילות של 75 גרם לגלוקוז ב-24 עד 28 שבועות של ההריון, כדי לזהות סוכרת הריונית.

תחזית

סוכרת מסוג 2 היא כרונית, ובמקרים רבים, הינה במצב מתקדם בעל השלכות בריאותיות חמורות. עם זאת, הסוכרת רגישה באופן ייחודי לשינוי של גורמים תזונתיים ושל סגנון החיים, אשר הוכח להיות יעיל הן למניעת והן לטיפול בסוכרת. בנוסף, קיימות עוד תרופות יעילות זמינות לטיפול בסוכרת. קיימות עדויות רבות לכך שהתערבות מוקדמת עם גישה רב-תחומית להשגת ושמירה על בקרה מטבולית, ובקרה אגרסיבית על גורמי סיכון ל- CVD, תקטין משמעותית את נטל סיבוכי הסוכרת ותשפר את איכות החיים של החולים.

טבלה 229-9 קריטריונים עבור סוכרתיים בבדיקות אסימפטומטיות

יש לשקול את הבדיקות עבור כל מבוגר הסובל מעודף משקל (BMI> 25 kg/m2) ויש לו לפחות גורם סיכון נוסף אחד:

חוסר פעילות גופנית

קרוב משפחה מדרגה ראשונה עם סוכרת מסוג 2

גזע/מוצא אתני בסיכון גבוה (למשל, אמריקאים אפריקאים, היספניים, אינדיאניים, אסיאתיים, תושבי האיים באוקיינוס השקט)

נשים עם היסטוריה של סוכרת הריון או מי שנולד לה תינוק במשקל lb 9 <

יתר לחץ דם

כולסטרול HDL <35 mg/dL או רמת הטריגליצרידים > 250 mg/dL

נשים עם תסמונת שחלות פוליציסטיות

תנאים קליניים הקשורים לעמידות לאינסולין (למשל, השמנת יתר חמורה,acanthosis nigricans)

בהעדר גורמי הסיכון הרשומים לעיל, הבדיקה צריכה להתחיל בגיל 45.

אם התוצאות הן נורמליות, יש לחזור על הבדיקה לפחות במרווחים של 3 שנים.

טבלה 229-10 סיווג היפוגליקמיה איטרוגנית במטופלים דיאבטיים סוכרתיים

סיבוכים מטבוליים חריפים בסוכרת

היפוגליקמיה

היפוגליקמיה אצל אנשים בעלי סוכרת היא הגורם השכיח ביותר של ריכוז נמוך של גלוקוז בדם. היפוגליקמיה (פרק 230) משפיעה על חיי היומיום של אנשים עם סוכרת ויכולה להיות לה השפעה דרמטית על איכות החיים. ההיפוגליקמיה יכולה לעורר פחד גדול, למנוע מעורבות בפעילויות שגרתיות (למשל, נהיגה, שינה ללא הפרעה), ולהוביל הן את המטופל והן את המטפל לקבוע מטרות גליקמיות גבוהות יותר ומכאן לקבל שליטה מטבולית גרועה יותר. לכן, היפוגליקמיה ממשיכה להיות הגורם המגביל המרכזי בטיפול בסוכרת עם רוב התרופות, במיוחד בשימוש באינסולין.

בעוד שתרופות הממריצות אינסולין (למשל, sulfonylureas) ואינסולין פרנטראלי, הן הסיבות העיקריות להיווצרות היפוגליקמיה היטרונית, המושרה על ידי תרופות, פגמים בחלקים מסוימים של ההאשמה הנגדית, תורמים לתדירות גדולה יותר של תחלואה ותמותה מהיפוגליקמיה בקרב חולי סוכרת. התגובה הנגדית הרגילה, נגד ההיפוגליקמיה והסימפטומים הטיפוסיים להיפוגליקמיה הם אדרנרגניות ונוירוגליקופניות המתוארים בפרק 230.

ערך הסף של הגלוקוז, המביא לתסמינים היפוגליקמיים אינו קבוע. הוא נמוך יותר לאחר היפוגליקמיה מוקדמת ועולה אצל חולים בעלי שליטה גליקמית ירודה. עם זאת, ישנה הסכמה כללית כי רמת גלוקוז בפיקוח עצמי של 70 mg/dL או נמוך יותר, הוא ערך שיש להזהיר ממנו את המטופל או את המטפל, ללא קשר לנוכחותם של סימפטומים. מערכת סיווג מפורטת יותר המתארת היפוגליקמיה, הוקמה ואומצה בצורה נרחבת במסגרת המחקר (טבלה 229-10).

עם זאת, הבדלים אלה אינם נפוצים במחקר הקליני, חומרת הסימפטומים שלהם מבלבלת לעתים קרובות עם חומרת המצב הפיזיולוגי השורר בפועל. לכן, המטופל עלול לחוש תסמינים חזקים ברמת הגלוקוז, ערכים של 50 -60 mg/dL, אשר אין להם ראיות קוגנטיביות או סכנה ממשית, בעוד שרמות הגלוקוז בפלסמה מסוכנות בטווח הנע בין 20-40 mg/dL לא מוערכות בשל היעדר סימפטומים קלאסיים. זה גם משפיע על האפידמיולוגיה של ההיפוגליקמיה. רוב המחקרים אימתו באופן מהימן רק את שיעורי ההיפוגליקמיה החמורה, שכן פרקים אחרים פחות צפויים להיות מתועדים.

בסוכרת מסוג 1, ה- DCCT דיווח על 62 מקרים של היפוגליקמיה חמורה לכל 100 שנות מטופל, אם כי הסיכון בפועל, עשוי להיות גבוה יותר בהגדרות הקליניות.

פרק של היפוגליקמיה חמורה יכול להיות הגורם המיידי למוות בחולים עם סוכרת מסוג 1, עם שיעורי התמותה המדווחים לאחרונה הנעים בין 4% ל-10%. עדיין קיימת אי-ודאות לגבי הקשר הזמני בין ההיפוגליקמיה למוות, ואף על פי קיומם של מקרים ממושכים של גלוקוז נמוך במחזור הדם (<15 mg / dL) העלולים לגרום למוות מוחי, מקרים של היפוגליקמיה קטלנית עשויים להיות כתוצאה של מנגנונים אחרים, כגון הפרעות בקצב חדרי הלב. מקרי היפוגליקמיה חמורה נפוצים פחות בחולים עם סוכרת מסוג 2 (ראה בהמשך).

בחולים עם סוכרת מטופלת, ייזום האירוע ההיפוגליקמי נובע מאי התאמה בין רמות האינסולין השוררות למצב הפיזיולוגי הבסיסי של הפרט. לכן, אפילו בהעדר מנת אינסולין, כתוצאה למשל, מארוחה שהוחמצה, פעילות גופנית, ירידה במשקל האחרון, אלכוהול או תרופות insulinsensitizing המיצרות חוסר התאמה, העשוי להגדיר את ריכוז הגלוקוז בפלזמה על מסלול יורד. בנוסף, מערכות ההתנגדות לרגולציה, אשר בדרך כלל היו מנטרלות את הירידה של גלוקוז, מרמות מסוכנות, עלולה להיפגע. בחולים עם סוכרת מסוג 1, שחרור גלוקגון במהלך היפוגליקמיה, עלול להיפגע זמן קצר לאחר הופעת הסוכרת, למרות שהגלוקגון עדיין מופרש בתגובה לחומרים מפרישים אחרים, דבר זה מצביע על קיומו של פגם תפקודי. שחרור אפינפרין במהלך ההיפוגליקמיה הופך אף הוא לפגום בהדרגה בסוכרת מסוג 1.  מצב זה לא מתקיים עד שרמת הגלוקוז בפלזמה היא נמוכה יותר, ההריכוז המקסימלי של האפינפרין ששוחרר, מופחת באופן משמעותי. ירידה זו בתגובת האפינפרין, במהלך היפוגליקמיה, מלווה בתגובה עצבית אוטונומית מוחלשת, המביאה לתסמונת הקלינית של מודעות לקויה להיפוגליקמיה. ללא תסמינים אוטונומיים, היפוגליקמיה קלה עשויה להמשיך מבלי לשים לב לשלבים מתקדמים ומסוכנים יותר. חולים אשר סבלו הן מהפרעות בהיפוגליקמיה והן מליקוי נגדי פגום נמצאים בסיכון הגדול ביותר להתפתחות היפוגליקמיה חמורה.

אי ספיקה אוטונומית הקשורה להיפוגליקמיה בסוכרת מסוג 1, נובעת ככל הנראה מסימנים מקדימים של היפוגליקמיה קלה, אשר משפיעים עוד יותר על התגובה הנגדית. בניסויים באנשים ללא סוכרת, אירועים חוזרים ונשנים של היפוגליקמיה קשורים לתגובות תפקודיות אוטונומיות (אפינפרין ונוראפינפרין), סימפטומטיות וקוגניטיביות המביאות למקרי היפוגליקמיה הבאים, הפוגעים במנגנוני ההגנה האנדוגניים ובסימנים הקליניים הנדרשים  עבור זיהוי ההיפוגליקמיה. מאחר שחולים עם סוכרת מסוג 1 כבר סובלים מתגובתה מופחתת, כשל אוטונומי, הקשור להיפוגליקמיה, עשוי להחריף את היווצרות ההיפוגליקמיה.

הימנעות קפדנית מהיפוגליקמיה, הינה הגישה היחידה המוכיחה שיפור בתגובת האפינפרין, וזאת כדי לשפר את המודעות הלקויה להיפוגליקמיה.

בהשוואה לסוכרת מסוג 1, סוכרת מסוג 2, קשורה בסיכון נמוך בהרבה להיפוגליקמיה. עם זאת, היפוגליקמיה נותרה בעיה קלינית גדולה באוכלוסייה זו. מקרי היפוגליקמיה חמורה הופכים באופן דרמטי לנפוצים יותר בקרב חולי סוכרת מסוג 2, בין היתר, בשל אי ספיקת תאי בטא מתקדמת ותלות מוגברת בטיפולים תרופתיים. השימוש בתרופות מסוג sulfonylureas, הינו חלק ניכר ממקרי ההיפוגליקמיה, הנגרמים על ידי תרופות. דווחה שכיחות גבוה לאפיזודות החמורות, המאופיינות בתרדמת. הפוטנציאל ההיפוגליקמי, קשור לעוצמתו, לפלסמה למערכות הביולוגיות שלו, לחילוף החומרים שלו ולשימוש בתרופות אחרות. לדוגמה, מחלת כבד מאריכה את הפעילות ההיפוגליקמית של התרופות glyburide ו glipizide וזאת משום שלתרופות אלה מתרחש תהליך חילוף חומרים חלקי בכבד. באופן דומה, מחלת הכליות עשויה להאריך את פעולת האינסולין (בשל אי ספיקה של האינסולין) או לחזק את השפעתן של תרופות היפוגליקמיות על ידי מנגנונים אחרים.

תרופות אחרות, כגון metformin, thiazolidinediones ותרופות נוספות, המבוססות על incretin, נמצאו קשורות בסיכון נמוך יותר, להיפוגליקמיה. עם זאת, היפוגליקמיה סימפטומטית הינה נדירה, אלא אם כן משתמשים בתרופות אלו בשילוב לנטילת אינסולין. קשישים נמצאים בסיכון גבוה במיוחד מהיפוגליקמיה איטרוגנית וזאת בגלל עוצמת הסימפטומים האדרנרגים העשוים להיות מופחתים וההיפוגליקמיה שיכולה ליצור פגיעה קוגניטיבית.

גישה קלינית למניעת היפוגליקמיה והטיפול בה

חולים עם סוכרת צריכים להיות מודעים היטב לסימפטומי ההיפוגליקמיה והגורמים להתרחשותה: תזמון הארוחה ותוכן הארוחה, פעילות גופנית, והזמן הצפוי לספיגת התרופות הנמצאות בשימוש (במיוחד באינסולין). בנוסף, המטופלים צריכים להיות מודעים לכמות המדויקת של הגלוקוז כדי לא להימצא בטווח ההיפוגליקמיה וכי הסימפטומים הסימפטואדנראליים הטיפוסיים עלולים לדעוך במהלך שנות מחלת הסוכרת. יש להעריך היטב את ההיסטוריה של היפוגליקמיה חוזרת ונשנית, ולנסות לקבוע האם החולה חווה אירועים שלא זכו להכרה. לדוגמה, דיווחים על הזעות לילה לא מוסברות או מצב נפשי מעורפל בבוקר, עשויים להיווצר בגלל היפוגליקמיה ויש לבחון את הנושא לעומק. יש לעודד חולי סוכרת לתעד אפיזודות של היפוגליקמיה ולפנות לצוות הטיפול במידה ומתרחשים מקרים בלתי צפויים או תכופים יותר.

טבלה 229-11 מפרטת מספר גורמי סיכון להיפוגליקמיה חמורה. חולים עם מאפיינים אלה נדרשים להביע ערנות רבה יותר, הן בבחירת משטר הטיפול והן בהכרה וטיפול במקרים קיצוניים.

רוב המקרים הנתונים של היפוגליקמיה יכולים להיווצר על ידי בליעה לא מודעת של כמות פחמימות גדולה, כמו למשל טבליות גלוקוז, גלוקוז בג’לים, או מזון עתיר בפחמימות (מיצים, משקאות קלים, או ארוחה מרובה בפחמימות). סך הכמות המומלצת של פחמימות בבת אחת היא בגדול של כ 15 גרם, כמות זו מגדילה את ריכוז גלוקוז הפלזמה בכ -15 mg/dL. חשוב לציין, מזונות העשירים בשומן מעכבים את ספיגת הגלוקוז ולכן הם פחות יעילים בעצירת היפוגליקמיה. אם רמות הגלוקוז בפלסמה נמוכות מ-70 mg/dL ואם התסמינים לא הפסיקו לאחר 15 דקות, החולה צריך לקחת 15 גרם נוספים של פחמימות. בגלל שהתגובה הגליקמית לגלוקוז דרך הפה היא חולפת, אכילת חטיף או ארוחה תוך זמן קצר, מומלצת לתיקון של מצב ההיפוגליקמיה.

טיפול Parenteral (המוחדר לגוף בדרך שהיא אינה דרך הפה) בהיפוגליקמיה מומלץ אם החולה אינו מוכן או לא מסוגל לבלוע פחמימות (למשל, בשל מצב נפשי לקוי) או אם לחולה ישנה היפוגליקמיה המושרת על ידי  sulfonylurea (אשר עשויה להיות ממושכת). ניהול תוך ורידי של הגלוקוז (25 גרם) הוא הטיפול המועדף בהיפוגליקמיה. גלוקוזה Parenteral (1 מ”ג תת עורית) היא חלופה אפשרית, במיוחד עבור חולים עם סוכרת מסוג 1 אשר עשויים להיות מטופלים על ידי בני משפחה בעקבות היפוגליקמיה חמורה. בגלל גלוקגון המגרה את הפרשת האינסולין, בנוסף לייצור הגלוקוז, מצב זה פחות יעיל בחולים עם סוכרת מסוג 2.

היפוגליקמיה המתרחשת בלילה, עשויה להיות בעיה מסוימת עבור חולים עם סוכרת סוג 1. זהו מצב אסימפוטוטי ולא צפוי כיוון שריכוזי הגלוקוז בפלזמה נמדדים רק לעתים רחוקות במהלך הלילה. גורמי הסיכון להיפוגליקמיה הלילית כוללים פעילות גופנית מוגברת ב-24 השעות האחרונות, משטרי אינסולין מסוימים (למשל, שימוש ב- NPH או אינסולין רגיל), תוכן הארוחה (למשל כמות השומן) וצריכת אלכוהול. בנוסף, השינה קשורה עם ירידה בתגובה האוטונומית בהיפוגליקמיה. נכון לעכשיו, הגישות המעשיות היחידות לזיהוי היפוגליקמיה לילית הן ניטור רגיל של הלילה (3 בבוקר) או שימוש במדידות רצופות של הגלוקוז יחד עם התראות. חלק מהחולים בעלי היפוגליקמיה לילית, בעלי הפרעות שינה, כאבי ראש בבוקר, עייפות כרונית, או דיכאון. לילדים בפרט עשויים להופיע תסמינים אלה יחד עם התקפים או עם הרטבה. האסטרטגיות למניעת היפוגליקמיה לילית כוללות אכילת חטיפים “ארוכי טווח” לפני השינה (פחמימות הנספגות באיטיות, כגון תירס), וניטור קבוע של ריכוז הגלוקוז בדם בזמן השינה. דווח כי רמת הגלוקוז לפני השינה, בעלת יכולת ניבוי גבוהה מאוד להתפתחות מאוחרת של היפוגליקמיה במהלך השינה.

מצבי היפרגליקמיה

DKA ו-HHS הם הסיבוכים הרציניים ביותר של היפרגליקמיה חמורה בחולי סוכרת. DKA קשור בדרך כלל עם מצבים קשים של חוסר באינסולין (כלומר, סוכרת סוג 1). מצב זה עלול להתרחש גם לעתים רחוקות בסוכרת מסוג 2 בתנאי לחץ קיצוני, כגון זיהום או טראומה גדולים או כגרסה אחרת של סוכרת מסוג 2 (סוכרת מסוג ketosis או סוכרת ‘שטוחה’). מצד שני, HHS מתרחש בדרך כלל בחולים עם סוכרת מסוג 2. עם זאת, ההבחנה בין שני התרחישים הקליניים לעיתים מטושטשת (למשל, אצל חולים עם HHS עשויים להופיע קטוזיס וחומציות), ומצבים אלה עשויים להיחשב כמקרי פירוק מטבולי חמור.

למרות הטיפול האגרסיבי, שיעורי התמותה נשארים גבוהים בשני מצבים אלה, המתקרבים ל5% עבור DKA ול 15% עבור HHS. התמותה קשורה לקיצוניות הגיל (כלומר, הצעירים והקשישים) ולרמת התחלואה, אך חשוב מכך, התמותה קשורה לחומרת המחלה או האירועים הנלווים למחלה.

לכן, בנוסף לתיקון של חוסר איזון הנוזלים ולכמות ההאלקטרוליטים וניהול תקין של רמת האינסולין, הטיפול כולל גם הכרה וטיפול מהירים עבור מחלה או אירוע מתרחש. רשימה של תנאי קדם הקשורים בדרך כלל לDKA ו HHS מוצגים בטבלה 229-12.

פתולוגיה

הפתוגנזה (התהוות המחלה) של DKA ו- HHS משקפת את הצורות השונות של הסוכרת. שלושת המאפיינים הביוכימיים הבסיסיים של DKA –היפרגליקמיה, קטוזיס וחומציות יתר בדם, הם תוצאה של השפעות משולבות של חוסר באינסולין במחזור ושל הפרעות הורמונליות.

בסביבת הורמונלית זו, המקדמת את אספקת הסובסטרים מהשריר (כמו חומצות אמינו, חומצות חלב, והמלח מהחומצה הפירובית) ורקמת השומן (חומצות שומן חופשיות, גליצרול) מהכבד, שם הן מומרות לגלוקוז או לגופי קטון (β-hydroxybutyrate, acetoacetate, acetone). גלוקוז וקטונים משתחררים למחזור בשיעורים גבוהים יותר מהשימוש בהם, וכתוצאה מכך מתרחשת היפרגליקמיה חמורה (>250 mg/dL), ובקטוסידוזיס ( עורקי <7.30 pH ), וכן מתקיים דימום אוסמוטי המקדם הידרדרות ואובדן של האלקטרוליטים. בHHS, למרות גבוהו של הגלוקגון, נוכחות האינסולין האנדוגני יוצרת ketosis למרות ריכוז הגלוקוז בפלזמה בHHS בדרך כלל עולה על 600 mg/dL, בעוד שבDKA הריכוז בדרך כלל גבוה מ 250 mg/dL.

בשני המצבים האלה, מיצוי הנוזלים ממלא תפקיד מרכזי בגרימת עלייה דרמטית במחזור הגלוקוז. ואכן, ההיפר-מוזולליות הנלווית ל-DKA ו-HHS קשורה בצורה הטובה ביותר לרמות הפונקציה העצבית והקוגניטיבית של המטופל, והטיפול בשני המצבים האלה תלוי בשחזור איזון הנוזלים. לבסוף, גורמים נוספים, כולל הורמונים אחרים (כגון אפינפרין, הורמון גדילה וקורטיזול), ציטוקינים פרו-דלקתיים (כגון גורמי הנמק בגידול – α, interleukin-1β, interleukin-6 ו- interleukin-8), שומני ה-peroxidation כמו כן, גם המעכב activator plasminogen 1 ותגובת החלבון ה-C. אם כל הגורמים האלה הם פשוט סימנים המשקפים את ההפרעה המטבולית והגורמים הפתוגנטי נשארים לא ברורים.

טבלה 229-11 גורמי הסיכון להיפוגליקמיה בחולים עם סוכרת

נוער (ילדים)

קשישים הנוטלים תרופות sulfonylurea או אינסולין

תודעה משתנה

שימוש באתנול

תרגילי כושר מאומצים ב-24 השעות האחרונות

היפוגליקמיה מוקדמת שהתרחשה לאחרונה

שימוש pentamidine, ב quinine, או תרופות β-חוסם סלקטיבי

מחלות הנלוות לסוכרת, כגון אלח הדם, או דלקת בכבד, בכליות, או כשל הלב

סוכרת מסוג 1 עם היסטוריה של היפוגליקמיה חמורה חוזרת

שיפור לאחרונה ב- HbA1c בטווח הנורמלי

טבלה 229-12 גורמים מוקדמים KDA וHHS

הכי נפוץ

חוסר טיפול באינסולין או אי ציות לצוות הרפואי

סוכרת חדשה

זיהומים

אוטם שריר הלב

גורמים אחרים

תאונה הקשורה בכלי דם

תסחיף ריאתי חריף

דלקת לבלב חריפה

פקקת מעיים או mesenteric

שתיית אלכוהול עד שיכרון

אנדוקרינופתים: תסמונת כרית, תירוטוקסיקוזיס, אקרומגליה

כוויות קשות, היפרתרמיה, היפותרמיה

תרופות שנלקחו: clozapine, olanzapine, קוקאין, ליתיום, סימפטומיומטיס, סטרואידים,

thiazide diuretics

KETOACIDOSIS (מצב מטבולי הקשור בריכוז גבוה של גופי קטון) סוכרתי (KDA)

ניסויים קליניים

DKA (פרק 118) עשוי לאותת על הופעת סוכרת מסוג 1, אך שינויים ברפואה העולמית שהתפתחו במהלך העשורים האחרונים, הגבירו את האבחנה המוקדמת של סוכרת מסוג 1, וכעת רוב מקרי הילדות מזוהים ומטופלים לפני התרחשות הקטוסידוזיס. לכן, DKA נמצא לעיתים קרובות יותר אצל חולים עם סוכרת קיימת, בדרך כלל במסגרת של מחלה משותפת או דבקות לקויה. לדוגמה, המטופל עשוי להיות מוגבל על שמירת לחות במהלך המחלה, כגון דלקת גסטרואנטריטיס ויראלית, ועלול בטעות לפספס מנת אינסולין בגלל חוסר יכולתו לאכול. מרכיב מרכזי בתכנית הטיפול בסוכרת הוא חינוך להתנהלות מול המחלה במניעה של DKA בבית (למשל, ניטורים תכופים של רמת הגלוקוז בדם, בדיקת קטוןבשתן, צריכת נוזלים, קביעת מינון אינסולין) . גם גורמים התנהגותיים עשויים להיות מעורבים. חלק מהחולים הצעירים עלולים לפספ מנת אינסולין בכוונה בכדי לקדם ירידה במשקל או קריאה לתשומת לב בקשר למצב של חוסר תפקוד בבית. יש לחשוד בגורמים אלו במקרים חוזרים של DKA.

ההיסטוריה הקלינית של DKA כוללת בדרך כלל הידרדרות במשך מספר שעות עד לימים, עם מתן שתן מרובה, צמאון ותסמינים נוספים של היפרגליקמיה. מאפיינים קליניים נפוצים אחרים הם חולשה, עייפות, בחילה, וחוסר תאבון. כאב בטן עליונה בקביעת DKA, יכול להפוך לכאב בטן קיצוני. תנועתיות מופחתת של מערכת העיכול או, במקרים חמורים, paralytic ileus עשוי להחריף את הבלבול באבחון. בחילות והקאות הם סימפטומים המצביעים על הצורך בטיפול בבית החולים משום שהם מונעים צריכת נוזלים דרך הפה. הממצאים הפיזיים בDKA הם בעיקר התייבשות והיפרוזומליות, וחמצת (אצידוזיס). אלה כוללים עור יבש וקרום רירי, לחץ מופחת בורידי הצוואר, טכיקרדיה, לחץ דם אורתוסטטי, תפקוד נפשי ירוד, נשימה עמוקה ומהירה (Kussmaul breathing).

אבחנה

ב-DKA, רמות הגלוקוז עשויות להשתנות מרמות נמוכות לרמה של 1,000 mg/dL בסרום ביקרבונט הריכוז נמוך מ -18 mEq/L, וקיים פער אניון עודף, שהוא בדרך כלל יחסי לירידה בסרום הביקרבונט (טבלה 229-13 ). היפרכלורמיה עשויה להיות מורכבת אם החולה שומר על רמת GFR סבירה והוא מסוגל להחליף חומצות קטו בכלוריד בכליה. דרגת הדיכוי של עורקי ה- pH תלויה במידה רבה בפיצוי נשימתי. בחלק מהמקרים המתונים, ה- pH עשוי לנוע בין 7.20 ל 7.30, במקרים חמורים, הוא נע לפעמים אף למתחת ל-7.00. לפעמים, מידה מסוימת של אלקלוזיס מטבולי (למשל, כזו הנגרמת על ידי הקאות או השתנה מרובה) עשויה לטשטש את המצב האמיתי של הטוזיסיס. בפער אניון אשר אינו פרופורצינלי לירידה בסרום הביקרבונט , יש לבחון אפשרות זו. הפרעות מעבדה נוספות הנראות בדרך כלל ב-DKA כוללות ריכוז מוגבר של נתרן בסרום (עקב היפרוזולריות והתנודות האוסמוטיות של מים תאיים לתוך החלל הפנימי), אזוטמיה פרנרלית ועמילאז בסרום. האחרון הוא בדרך כלל מסוג nonpancreatic והוא יכול להוביל לאבחון שגוי בלבלב. ריכוזי אשלגן, פוספט ומגנזיום עלולים להתקיים כאשר DKA מאובחנת. עם זאת, גירעונות גדולים באלקטרוליטים אלה, מלווים תמיד את הדיאזיס האוסמוטי ומתגלים בקלות במהלך הטיפול. ריכוז הטריגליצרידים בסרום עולה לעיתים קרובות, ונוצרת השתקפות של מטבוליזם השומני אשר מפריע בהגדרתו  יוצר מחסור באינסולין.

ספירת הכדוריות הדם הלבנות בדרך כלל עולה. ההמוגלובין וההמטוקריט עשויים להיות מוגדלים מה שמשקף התכווצות בנפח.

יש להקפיד על בחינת תוצאות קטון בשתן. מאחר ומדידות כמותיות של β-hydroxybutyrate ו- acetoacetate אינן זמינות, האבחנה המהירה, דורשת בדרך כלל הערכה איכותית של קטונים בסרום על ידי שימוש בדילולים בסרום וברצועות מגיבות (למשל, קטוסטיקס) או בטבליות (חומצה), אשר קיימת להם תגובה עם acetoacetate. עם זאת, אצטון מגיב חלש עם nitroprusside, β- ואל hydroxybutyrate אינו מגיב כלל. לכן, התוצאות של בדיקות האיכותיות עבור הקטונים יכולות להיות נמוכות באופן מטעה. יתר על כן, בשל נוכחות של חומצת תאיים, רמות β-hydroxybutyrate לעתים קרובות הרבה יותר מאשר רמות acetoacetate, אשר עשויות להסתיר את הגודל האמיתי של קטוזסיס.

לעומת זאת, לאחר תחילת הטיפול באינסולין, התגובה עשוי לתת את רושם שקרי של קטוסידוזיס ממושך במשך מספר שעות או אפילו כמה ימים. זו התוצאה המתקבלת כיוון שהאצטון nonacidic מתנקה לאט מהמחזור וגם בגלל, שחומצה משפרת, β-hydroxybutyrate המומרת לacetoacetate, מעניקה רושם כוזב כי הקטוזיס החמיר.

טיפול

סקירה כללית של הטיפול ב- DKA ו- HHS מופיעות באיור 229-6.

בתחילתו של הטיפול, השיקולים העיקריים הם לשחזר נפח פנימי, ולתקן את רקמות ההיפופרפוזיה, בכדי לשחזר את הרגישות לאינסולין. כאשר מתקיים DKA, ישנם בגוף גירעונות גדולים של מים (5-10 ליטרים), של נתרן (5 עד 10 mEq / kg) ושל אלקטרוליטים אחרים (פרק 118). גרעונות אלה הם אפילו יותר בעיתיים ב-HHS, אשר בדרך כלל מתפתח בזמן ממושך יותר.

למרות שאובדן המים בדרך כלל עולה על אובדן של הנתרן, כמעט תמיד, עדיף להתחיל בהשלמת הנוזלים המלוחים בעלי מלח איזוטוני רגיל (0.9% NaCl פתרון) עבור שחזור נפח פנימי יעיל. משטרי תחליפי הנוזלים משתנים, אבל זה דבר שכיח, להשלים ליטר של מלח רגיל במהלך השעה הראשונה, ואחריו מתן של עירוי רציף עם NaCl 0.45% או NaCl 0.9%, בהתאם לריכוז הנתרן בסרום המתוקן, המצב ההמודינמי של המטופל, והערכה הקלינית של זלוף הרקמות. כמו כן, יש להתאים את קצב העירוי (בדרך כלל 250 -500 mL/hour) בהתאם לתגובות ביוכימיות, לגיל ולמצב הקליני של המטופל (למשל, אוליגוריה או CVD). אצל הילדים, הפתרונות האיזוטוניים מועדפים בדרך כלל משום שהם נוטים להאיץ פחות, מאשר בפתרונות היפוטוניים, את כמויות המים לתוך החלל התוך תאי אשר יכולים לתרום לבצקת מוחית. כיוון שריכוז הגלוקוז בדם נמוך מ250 mg/dL, הדקסטרוז צריך להוסיף נוזלים תוך ורידיים, בכדי למנוע מאוחר יותר היפוגליקמיה מאינסולין, כי המשך מעבר האינסולין עשוי להיות הכרחי לתיקון חומצה מתמשכת.

למרות התנגדות האינסולין הקיימת הן בDKA ובHHS, מינונים סופראפיזיולוגים של אינסולין הם מיותרים והם נוטים לעורר היפופוספטמיה, היפוקלמיה והיפוגליקמיה. תחליף טיפוסי לאינסולין הינו שימוש בטיפול תוך ורידי של 0.15 U/kg של אינסולין מהיר (רגיל), ואחריו 0.1 U/kg/hour. טיפול תוך ורידי הוא הדרך הנפוצה ביותר לספק אינסולין, במיוחד בחולים עם נפח דם נמוך, היוצר זרימת דם היקפית מופחתת.

אם הטיפול התוך ורידי אינו אפשרי, ניתן להשתמש במעבר בשריר או מעבר תת עורי. זהו הטיפול האידיאלי עבור רמות גלוקוז בדם, אשר יורדות בקצב יציב שניתן לחיזוי (50 עד 75 mg /dL /hour), לכן, חשוב לעקוב אחר רמות הגלוקוז בדם בכל שעה במהלך הטיפול באינסולין בכדי להבטיח שיעור מתאים של ירידה. רמות הגלוקוז בדם לא צריכות לרדת מהר מדי, במיוחד אצל ילדים צעירים, כיוון שאצלם קיים תיקון מואץ של ריכוז הגלוקוז בפלזמה והוא קשור לבצקת מוחית.

לאחר שמושגת רמת גלוקוז יציבה בדם של 150-250 mg/dL, עם רזולוציה של חומצת הפער אניון, ניתן להתחיל את המעבר התת עורי של האינסולין ולהפסיק את מתן האינסולין התוך ורידי. עם DKA, חשוב לבחון את נתיבי העברת האינסולין לפחות במשך 1-2 שעות, בכדי למנוע את חזרתו של ה-קטוזיסיס ברמות אינסולין ירודות.

לאחר התייצבות, ועם חידוש צריכת המזון דרך הפה, יש להתחיל או לחדש יוזמה רפואית ארוכת טווח,  עם מתן אינסולין ממושך לטווח הארוך, וזאת כדי להעריך את הטיפול הרצוי. יש להימנע מהפרעה זמנית של “אינסולין רגיל”, מכיוון שטיפול כזה, מגיב להיפרגליקמיה, והתנודות בגליקמיה, לא יאפשרו את שחרורו של המטופל. המינון והתדירות של האינסולין תלויים בגורמים שונים, כולל משקל הגוף, תחלואה נלווית, רגישות לאינסולין ואפקטיביות של טיפולים קודמים.

החלפת האשלגן נדרשת בדרך כלל ב-DKA. היפוקלמיה גלויה עלולה לגרום לחולשת השרירים, להתכווצויות ולבחילות. הן ההיפרקלמיה והן ההיפוקלמיה קשורות להפרעות בקצב הלב. אפילו בהיפוקלמיה חריפה, לחולים ישנה אי-ספיקה מובהקת של אשלגן בגוף (בערך 3-7 mEq/kg), ורמות האשלגן שנמדדו בסרום, עלולות להיות נורמליות או גבוהות, בדיוק כפי שהחומציות ואי ספיקת הכליות יכולות להסוות את חוסר האשלגן. בדיוק כמו האינסולין המוחדר, האשלגן יעבור לתוך חלל התא, ותיווצר הורדת האשלגן בסרום, לרמות שעלולות לעורר הפרעות קצב מסכנות חיים. בנוסף, החלפת הנוזלים גורמת לדילול תאי אשלגן, מה שמוביל לשיפור זלוף הכליות והגברת הפרשת האשלגן בשתן. לכן, החלפת אשלגן צריך להיות יזומה ברגע שנקבע שהחולה אינו נמצא באי ספיקת כליות. רמה נמוכה של אשלגן (<3.5 mEq / L) דורשת טיפול מהיר עד הרמה 40 mEq לשעה, בעוד שרמות נורמליות בסרום (3.5 -5.0 mEq / L) דורשות טיפול פחות אגרסיבי של אשלגן (10-30 mEq לשעה ), בהנחה שתפוקת השתן מספקת. בחולים שאולי איבדו אשלגן מסיבות נוספות, כגון שימוש במשתן או בעיה במערכת העיכול, יהיה צורך בתוספי אשלגן גדולים יותר.

ברוב החולים עם DKA קל עד בינוני, חומצות הקטו מתנקות באופן ספונטני באמצעות אמצעים טיפוליים סטנדרטיים, תיקון ה-pH עם אלקלי (כמו ביקרבונט) הינו מיותר. דיכוי של ליפוליזה על ידי האינסולין מפחית את השטף חומצת שומן החופשיה לכבד וחוסמת את הקטוגנזיס, וחומצות הקטו מתנקות או מתפשטות, עם התחדשות של הביקרבונט ושחזור של ה-pH העורקי. עם זאת, במקרים של חומציות חמורה (pH <6.9 עד 7.0), ניתן להצביע על כך שהדימוי הקליני מראה זאת (למשל, לחץ דם שאינו מגיב לנוזלים, תפקוד לקוי של הלב ועייפות נשימתית).

טיפול בביקרבונט צריך להיעשות בזהירות ורק במינונים המינימליים הנדרשים לייצוב החולה מכיוון שהוא עלול לעורר יתר לחץ דם. בנוסף, על ידי שינוי פתאומי של עקומת נדיסוציאציה עבור האוקסימוגלובין, הביקרבונט עלול לפגוע במשלוח החמצן לרקמות. לכן, אם ניתנת תרפיה אלקלית, יש לתת כמויות קטנות באיטיות: 50 mEq של NaHCO3 במהלך שעה אחת עבור עורק pH 6.9 עד 7.0, ו- 100 mEq במהלך שעתיים ל- pH מתחת ל -6.9. לאחר ניהול ,pH הביקרבונט העורקי (ורמות אשלגן בסרום) מצריך בדיקה חדשה כל שעתיים, טיפול האלקליין צריך להיות מופסק כאשר pH עולה מעל 7.0.

בקביעת DKA, קיימים הפסדי פוספט ממוצעים של  3- 7 mmol/kg. אבדות המגנזיום מגיעות ל1 -2 mEq/kg. פוספט עבר שינוי חוץ-תאי במהלך מצבי היפרוסמולר, כך שרמות הסרום הראשוניות בו עשויות להיות גבוהות באופן לא תקין ויכולות לרדת במהירות במהלך הטיפול. סיבוכים של היפופוספטמיה מתרחשים בדרך כלל ברמות נמוכות מתחת ל1.0 mg/dL וכוללים חולשת שריר הנשימה ושריר השלד, פגמים בביצועים סיסטוליים של הלב, ואנמיה המוליטית. יש להשתמש בשכבת הפוספט בחולים עם רמות פוספט בסרום הנמוכות 1.0 mg/dL ובחולים עם ראיות לבעיות לב או בעיות נשימותיות, בעלי היפוקסיה או אנמיה המוליטית. האמצעי היעיל של החלפת הפוספט הוא החלפת שליש עד מחצית של הפסדי האשלגן (דנו בעבר). בהיפופוספטמיה חמורה, ייתכן ויהיה צורך בכמויות קטנות נוספות של פופסט ואשלגן להזרקה תוך ורידית. בגלל הקשר ההדוק לסידן, מצב של מחסור בסידן עלול לסבך את טיפול הפוספט אלא אם ינתן גם מגנזיום. מסיבה זו, קיימים בסרום סידן, פוספט, ומגנזיום. רמות אלו צריכות להיות במעקב במהלך כל עירוי פוספט.

טבלה 229-13 קריטריוני אבחנה עבור DKA ועבור HHS

איור 229-6

האיור מראה תהליך של ניהול חולי סוכרת סוכרתית (DKA) ובעלי תסמונת היפרגליקמית (HHS).

ABG = arterial blood gas

BP = blood pressure

ECG = electrocardiogram

IV = intravenous

תסמונת היפרגליקמית היפראוסמולרית (HHS)

ניסויים קליניים

המצב המטבולי הידוע בעבר כמצב היפראקוסמי היפראקוסמולר או תרדמת, השתנה בשמו לתסמונת היפרגליקמית היפראוסמולרית  hyperosmolar hyperglycemic syndrome (HHS) כדי להדגיש שתי נקודות חשובות: (1) קטוזיס (וחמצת (אצידוזיס)) עשויים למעשה להיות נוכחים בדרגות שונות בHSS. (2) שינויים בחיישן בדרך כלל מתרחשים בהעדר תרדמת. למעשה, רק 10% מחולי HHS נמצאים עם בתרדמת, ואין סימנים כלשהם לשינוי במצב מנטלי. גורמי הסיכון העיקריים ל- HHS כוללים גיל מבוגר (רוב המקרים מתרחשים בחולים בני 65 ומעלה) וקוגניציה לקויה (כלומר, פגיעה ביכולת לזהות צמאון או קיום הגישה למים).

כפי שמוצג בטבלה 229-13, הסימפטומים של HHS הם hyperosmolarity (>320 mOsm/L) ו-hyperglycemia (>600 mg/ dL) חמורות. מתרחשת היפרגליקמיה (יתר סוכר בדם) חמורה כיוון שהחולים אינם יכולים לצרוך כמות מספקת של נוזלים בכדי לשמור על קצב הדימום האוסמוטי הנמרץ. כתוצאה מכך, הפגיעה בתפקוד הכלייתי מפחיתה עוד יותר את הפרשת הגלוקוז דרך הכליה, מה שמוביל לעליות גבוהות של גלוקוז בדם, לפעמים מעל 1000 mg/dL. בניגוד ל-DKA, למרות שריכוז הגלוקוז בדרך כלל גבוה יותר, החומצה והקטוזיס בדרך כלל לא נמצאים ב-HHS.

זה כנראה מוסבר על ידי הקיבולת של הפרשת אינסולין המספיקה בכדי לדכא ליפוליזה ובכדי למנוע ייצור משמעותי של חומצת קטו. עם זאת, חלק מהחולים בעלי סוכרת מסוג 2, עם הפרשת אינסולין אנדוגנית מדוכאת עשויים שלא לדכא את ייצור הקטוזיס במלואו מול ההורמונים המוגברים המופקים ממחלות פיזיות.

עם זאת, מכיוון שחולי HHS בעלי ריכוז גבוה יותר של אינסולין בעורק הראשי, מאשר חולים עם DKA, ייצור חומצת הקטו, על ידי הכבד, היא פחותה, וקיימת רק חומצה קלה. ב HHS, בהיעדר הפרעות חומצה בסיסיות, בו זמנית, עורקי pH לעתים נדירות מתחת ל- 7.30, ורמות הביקרבונט בסרום בדרך כלל לאיורדת מתחת 18 mEq/L.

ב- HHS, החומרה הקלינית ורמות התודעה, מתואמות בדרך כלל עם חומרת ומשך של ההיפר-מוזולריות. סימנים קליניים מצביעים על התייבשות חריפה. סימפטומים של מערכת העיכול מופיעים בתדירות נמוכה יותר מאשר ב- DKA. מגוון של הפרעות נוירולוגיות הניתנות לביטול לעיתים קרובות, כולל התקפים אפילפטיים או התקפי מיקוד, רפלקסי plantar-תופעה נירולוגית, אפאזיה (פגיעה ביכולת לשונית), בעיות מוטוריות, והחרפה של תסמונת נפשית. תמונת המעבדה נשלטת על ידי ההשפעות של סוכרת בלתי מבוקרת ושל ההתייבשות. תפקוד הכליות נפגע, ההמוגלובין והמטוקריט (מדד נפח תאי הדם האדומים) מורמים, ותוצאות בדיקת תפקודי כבד עלולות להיות חריגות בגלל סטיאטוזת הכבד הבסיסית. למרות היפרגליקמיה (יתר סוכר בדם)  חמורה, יהיה צפוי להוריד את ריכוז הנתרן בסרום, אין זה נדיר לראות רמות נתרן נורמליות או אפילו גבוהות בגלל חומרת ההתייבשות. האוסמולריות בסרום ניתנת למדידה בצורה ישירה או שהיא מוערכת.

טיפול

הגישה לטיפול ב- HHS דומה לזו של DKA ודורשת ניהול אגרסיבי של הנוזלים והאלקטרוליטים (ראה איור 229-6). חשוב לציין, החולים עם HHS נוטים להיות בעלי התכווצות נפח דרמטית יותר, ולפי ההגדרה, חמצת (אצידוזיס) אינו קיים או שהוא מינימלי. חשוב להחיות את המטופל כראוי לפני מתן האינסולין כיוון שרמות הגלוקוז קטנות ועלולות להחמיר את זלוף הרקמות המערכתית. למעשה, רמות הגלוקוז בדרך כלל יורדות משמעותית עם ההידרציה לבד, בין השאר בשל שיפור זלוף הכליות, ובכך מקדמים גליקוזוריה. ניהול של דקסטרוז יחד עם אינסולין, כפי שמומלץ בחולים עם DKA, וזאת על מנת לאפשר לקטונים לנקות את החומציות. יתר על כן, מכיוון חמצת (אצידוזיס)  החוזרת אינה מהווה חשש, ניתן להעביר את החולים ישירות מטיפול הזרקת אינסולין להזרקות תת-עוריות. שינוי במצב הנפשי (וגם, במקרים מסוימים, תרדמת) היא תכונה שכיחה של HHS, יש לתת תשומת לב למצב הנשימה ולתת הגנה לנתיבי הנשימה. יש לבצע חיפוש ובדיקה למחלה מתמשכת, תוך התחשבות בכך שחולה HHS טיפוסי הוא קשיש ועשוי לחלות במחלות לב. נוכחות של תפקוד לב לקוי, נפוצה יותר בקרב קשישים, צריך להילקח בחשבון בעת מתן הנוזלים התוך ורידי.

לאחר מציאת פתרון עבור HHS, חלק מהחולים עשויים בסופו של דבר להסתדר עם תרופות הנלקחות לבד דרך הפה. עם זאת, התפתחות של HHS מסמלת על מידה משמעותית של חוסר באינסולין. כתוצאה מכך, עדיף תמיד לבצע זריקות אינסולין לפני שהמטופל משוחרר, וכדאי לשמור על שיקול דעת לגבי נאותות השימוש בתרופות דרך הפה עד שניתן יהיה לעקוב אחר התקדמותו של המטופל ולהעריך אותו מחדש במסגרת שחרורו מהאשפוז.

תחלואה כרונית בכלי הדם

אפידמיולוגיה- חקר מגפות

העומס הקליני העיקרי הקשור לסוכרת ארוכת שנים, הוא התפתחות מחלות כלי הדם, הכוללות סיבוכים אופייניים למיקרוסקולריות הקשורים לכלי הדם (רטינופתיה, נפרופתיה, נוירופתיה) וטרשת עורקים מואצת. סוכרת היא הגורם המוביל לכישלון הכליות, לקטיעות איברים, ומקרים חדשים לעיוורון בקרב מבוגרים בארצות הברית. סוכרת היא גם גורם מרכזי למחלת לב כללית, אי ספיקת לב ושבץ, כמו כן זהו הגורם השביעי המוביל למוות בארצות הברית. סיבוכים מיקרוסקולריים קשורים ישירות להיפר-גליזמה, הן עם משך הסוכרת והן מבחינת רמת הגלוקוז המהווה את גורמי הסיכון העיקריים. גורמים אחרים, כולל רגישות גנטית, עישון ותנאים נלווים כמו יתר לחץ דם, תורמים גם הם לסיכון לסיבוכים (איור 229-7). סיבוכים בסוכרת מתרחשים הן בסוכרת מסוג 1 והן בסוכרת מסוג 2. בהתחשב בכך שרוב החולים עם סוכרת מסוג 1 מפתחים אותה בהיותם צעירים יותר, והם עלולים להתמודד עם סיכון גדול יותר לסיבוכים.

תפקידה המרכזי של היפרגליקמיה בהתפתחות של סיבוכי הסוכרת היה חשוד זמן רב ובסופו של דבר אושר על ידי DCCT, בשנת 1993. במחקר זה, 1441 מתבגרים ומבוגרים צעירים עם סוכרת מסוג 1 חולקו באופן אקראי לטיפול קונבנציונאלי שנועד למנוע את סימפטומטי היפוגליקמיה או היפרגליקמיה (טיפול סטנדרטי באותה עת) או לקבוצת טיפול ניסיוני שנועדה להשיג כמעט נורמוגליקמיה. קבוצת הניסוי קיבלה ניהול אינטנסיבי עם זריקות אינסולין יומיות מרובות או שימוש במשאבת אינסולין. נעשתה בקרה ברמת הגלוקוז בדם בפיקוח עצמי. ואימוץ אלגוריתמים מפורטים שינחו את המטופל בקביעת מינון האינסולין בתגובה לארוחות, גלוקוז ופעילות גופנית.

במהלך המחקר, רמות HbA1c הממוצעות היו 7.2% בקבוצה האינטנסיבית לעומת 9% בקבוצת הטיפול המקובל. תוצאות ה-DCCT החד-משמעיות הראו שיעור נמוך משמעותית של רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה בקבוצת הטיפול האינטנסיבית והובילו לשינויים משמעותיים בגישה לטיפול בסוכרת בארה”ב ובעולם.

התוצאות של ה- UKPDS, שנערכו בקבוצה של חולים שאובחנו לאחרונה עם סוכרת מסוג 2, אישרו מאוחר יותר את היתרונות של בקרת הגלוקוז האינטנסיבית יותר במניעת סיבוכים מיקרוסקולריים. מחקרים אלו ואחרים הראו עדויות משכנעות כי היפרגליקמיה היא הכוח המניע מאחורי מחלת הסוכרת בכלי הדם. ואכן, מחקרי המעקב ארוכי הטווח של קבוצת ה- DCCT הראו כי ההטבות שנצפו בקבוצת הטיפול האינטנסיבי נמשכו לפחות עשור לאחר סיום המחקר, גם לאחר שרמות ה- HbA1c בין שתי קבוצות הטיפול התכנסו, דבר המצביע על כך שהמנגנונים הסיבוכיים הבסיסיים של כלי הדם המטבוליים מותנים על ידי הסביבה המטבולית.

איור 229-7  גורמים הקשורים בפתוגנזה של סיבוכי סוכרת

פתולוגיה

מנגנוני התאים והמכניזמים המולקולריים המתווכים לנזק היפקגליקמי ברקמות הם מורכבים ועדיין מנסים לפענח אותם. כעת אנו יודעים כי קיימים מספר מסלולים הקשורים זה בזה מעורבים, כולל 4 שקיבלו את מלוא תשומת הלב כמתווכי מפתח של כלי הדם (איור 229-8).

AGEs- תוצרים הסופיים שנוצרים מסכרור של חומצות אמינו

AGEs הם קבוצה הטרוגנית של תרכובות שנוצרו על ידי אינטראקציה א-אנזימטית של הגלוקוז עם קבוצות אמינו על חלבונים. תהליך זה מתרחש ברציפות ב-אין-ויוו אבל הוא מואץ במידה ניכרת בנוכחות של היפרגליקמיה. ואכן, המבחן HbA1c הבא כדי לפקח על רמת כרונית של גליקמיה, היה תוצאה של תצפיות של גליקוזילציה בתתי שברים של ההמוגלובין במבוגרים. רמות של AGEs בסרום וברקמות (למשל קולגן העור) מתואמות עם סיבוכים בכלי הדם בעקבות הסוכרת ורמות גלוקוז גבוהות לאורך זמן. AGEs יכולים לשנות את תכונותיהם ואת הפונקציה של חלבונים ארוכי טווח, כגון קולגן ואלסטין, המובילים לקשיחות של כלי הדם ולעלייה בעובי הקרום. AGE מחייב קולטנים על פני השטח של התא הספציפי (למשל, קולטנים עבור AGE, RAGE), במיוחד על מקרופאגים ותאי האנדותל, המדמה פעילות איתותים המתריעים על דלקת מתח חמצוני. לדוגמה, אינטראקציה AGE-RAGE מפעילה את גורם השעתוק NF-κB, מה שמוביל לשינויים פתולוגיים מרובים בביטוי הגנים. יתר על כן, AGEs יצרו שינוי תאיים בתפקודם של חלבונים תאיים חשובים רבים.. מחקרים במודלים של בעלי חיים מספקים ראיות חזקות לכך שגיבוש ה- AGE הוא תהליך מפתח המתווך לנזק היפרגליקמי. עם זאת, עד כה, מחקרים על תרכובות אנטי אייג’יניות (למשל, aminoguanidine) לא הצליחו להוכיח יעילות במניעת סיבוכים בסוכרת בבני אדם.

הגברת נתיב ה-Polyol (תהליך דו-שלבי הממיר גלוקוז לפרוקטוז)

מטבוליזם של הגלוקוז דרך מסלול אלדוז רדוקטאז הוא בדרך כלל קטן, כי לאנזים הזה יש זיקה נמוכה לגלוקוז. עם זאת, במצב של היפרגליקמיה תאית (סביר להניח שתתרחש ברקמות שלא יכולות להפחית את ספיגת הגלוקוז, כגון נוירונים ותאי האנדותל), יש שטף מוגבר דרך מסלול זה, המוביל להצטברות של סורביטול פעיל אוסמוטי בתוך התא. מתרחשת אוסומולריות תאית מוגדלת, יחד עם עלייה מתח עקב דלדול של הצורה המצומצמת של הפוספט, אדנון וגלוטתיון מופחת.

נעשתה בחינה של תרופות המונעות פגיעה בעיניים ובעצבים בחולי סוכרת, כאסטרטגיה טיפולית כדי להפחית את הסיבוכים הסוכרתיים. עדויות עכשוויות מניסויים קליניים אינן תומכות בשימושן, אך הן נותרו תחום מחקר פעיל.

הפעלה של פרוטאין קינאז C

היפרגליקמיה תאית מובילה להגדלת de novo synthesis of diacylglycerol, סינתזה לדגליצרידים שהם המעוררים העיקריים של חלבון קינאז C ממשפחה של אנזימים.

הפעלתו של חלבון קינאז C יוזמת רשת מורכבת של איתות תאיים המשנים את הביטוי הגנטי ומובילים לאנגיוגנזה משופרת, ואסקונסטרקטיון, חדירות וסקולרית (על ידי עלייה בגורם הצמיחה האנדותל של כלי הדם), הפעלת ציטוקינים והרחבת תאי מטריקס. שינויים אלה, בתפקוד התא נקשרו להתפתחות של סיבוכים מיקרוסקולריים (במיוחד רטינופתיה) וטרשת עורקים. מעכבים של איזופורמים ספציפיים של חלבון קינאז C נלמדים בניסויים קליניים כטיפול ספציפי עבור רטינופתיה סוכרתית ובצקת מקולרית.

איור 229-8 מנגנוני סיבוכי כלי הדם המוצעים בהיפרגליקמיה. ראה טקסט לדיון

גידול בשטף הנתיב ההקסוזמיני

במצב של היפרגליקמיה ועודף בחומצת השומן, קיים גם שטף מוגבר של גלוקוז דרך המסלול hexosamine, מה שמוביל לעלייה בגלוקוזאמין 6-פוספט ובסופו של דבר נגרם השינוי הגרעיני של חלבונים ציטופלסמיים מסוימים. בעזרת תהליך זה מגדילים ביטוי של גנים מרכזיים, כוללים אלה עבור שינוי גורם הצמיחה (α ו β1) ו plasminogen activator inhibitor 1, וכן עיכוב של פעילות ופעילות תחמוצת החנקה סינתזה. בעוד שהמסלול נקשר לפעולת אינסולין פגומה, תפקידה בסיבוכים ספציפיים עדיין לא ברור.

המסלולים המרובים והמסובכים הללו אינם משלימים זה את זה, אך הם מחוברים זה לזה, וייתכן שיש להם תהליך מקדים משותף, שהוא ייצור יתר של סופראוקסיד על ידי שרשרת ההולכה המיטוכונדריאלית.

סופראוקסיד מייצר את הייצור של מיני חמצן מגיבים אחרים שיכול לגרום לניזק הסלולר במגוון דרכים. נתונים ממודלים על בעלי חיים תומכים באפשרות שלתיקון תפוקת יתר דיסמוטז מושרה סוכרת תהיה השפעה חיובית על המסלולים השונים המביאים לנזק ברקמת הדם היפרגליקמית, אך זה טרם נחקר במחקרים אנושיים.

סיבוכי כלי הדם

רטינופתיה סוכרתית

רטינופתיה סוכרתית (פרק 423) היא סיבוך שכיח מאוד, פתוגונומי, המעיד על סיבוך בכלי הדם, ובסופו של דבר משפיע על יותר מ -50% מהחולים עם סוכרת לטווח ארוך, אך היא גורמת לליקוי ראייה בתדירות נמוכה יותר.

אובדן הראייה עקב רטינופתיה סוכרתית, ירד במהלך העשורים האחרונים, וזאת כיוון שהשליטה בגלוקוז והשליטה בלחץ הדם השתפרו באוכלוסיה הסוכרתית. עם זאת, היא נותרה גורם עיקרי לעיוורון שניתן למנוע, במיוחד בקרב חולים עם שליטה מטבולית ירודה. הן כלי הדם והן רקמות העצבים ברשתית, מושפעות מהפרשת היפרגליקמיה כרונית. שינויים מוקדמים, כוללים אובדן של תאים תומכים ברשתית (pericytes), עיבוי המרקם, ושינויים בזרימת הדם ברשתית.

נימי רשתית פגומים הניזונים מדליפת חלבון, תאי דם אדומים, שומנים, מובילים לבצקת רשתית. היפוקסיה רשתית כרונית (עקב חסימה נימית) מקדמת שינויים בכלי הדם. כלי הדם החדשים הם לא רגילים ונוטים להיקרע. דימום ברשתית, דלקת והצטלקות יכולים בסופו של דבר להוביל להפרדת הרשתית ולאיבוד ראייה קבוע (טבלה 229-14).

רטינופתיה סוכרתית יכולה להיות מזוהה על ידי פונדוסקופיה מורחבת, סימנים מוקדמים יכולים להיות נוכחות של תפליט, מיקרו-מפרצת ודימום פנימי.

בדיקות נוספות, כולל אנגיוגרפיה פלואורסצין וטומוגרפייה קוהרנטיות של העין, מסייעות באיתור חדירות של כלי דם חריגים וגילוי של בצקת מקולרית, אשר עלולים לאיים על הראייה. בדיקה סדירה של רופא עיניים (אופטלמולוג או אופטומטריסט) מומלצת לכל החולים הסובלים מסוכרת, משום שרטינופתיה משמעותית, העשויה לאיים על הראייה, יכולה להיות נוכחת גם בהעדר תסמינים כלשהם. הבדיקה צריכה להתחיל באבחון סוכרת לחולים עם סוכרת מסוג 2 בגלל היפרגליקמיה, בדרך כלל היא קיימת אצל החולים שנים לפני שהיא מתגלה.

בחולים עם סוכרת מסוג 1, הבדיקה יכולה להתחיל ב 5 שנים לאחר האבחון או לאחר גיל ההתבגרות. בגלל שהרטינופתיה יכולה להתקדם במהירות במהלך ההריון, הבדיקה והמעקב צריכים להיות אגרסיבים יותר במהלך תקופה זו (טבלה 229-15).

כמו עם סיבוכים אחרים של סוכרת, שליטה גליקמית אינטנסיבית יכולה למנוע רטינופתיה סוכרתית ולעכב את התקדמותה, אך יש לה השפעה מוגבלת על מחלת רשתית מתקדמת. לחץ דם הוא גם גורם חשוב שכדאי לבחון כדי למנוע החמרה של רטינופתיה. יש כמה ראיות כי חוסמי ה מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAS) עשוים להיות מועילים במיוחד.

הטיפול ברטינופתיה סוכרתית (פרק 423) כולל פוטוקואגולצית לייזר, אשר יכול להכיל כלי דם חריגים (ובכך להפחית את הסיכון של דימום) ולטפל בבצקת מקולרית. לייזר פוטוקואגולציה יכול להיות המוקד (לטיפול בצקת משמעותית מבחינה קלינית או לרטינופתיה סוכרתית) או לייזר פאנרטיאל (לטיפול רטינופתיה סוכרתית חדה  או רטינופתיה סוכרתית מתקדמת). ניתוח מסוכ vitrectomy הוא הליך כירורגי המתבצע בכדי להסיר דימום או צלקת רקמה בגלל טשטוש בראייה. טיפולים לא-ניתוחיים כוללים הזרקת אינטראביטר של גלוקוקורטיקואידים או נוגדנים מונוקלונליים (למשל, רניביזומאב) לטיפול בבצקת מקולרית. היעילות הממוצעת של טיפול רטינופתיה, בעיקר טיפולי הלייזר, במניעת אובדן ראייה, מספקת הצדקה חזקה עבור סריקת רטינופתיה שגרתית. קיימות ראיות לכך שהטיפול ב- פנופיברט מקטין את התקדמות הרטינופתיה, למרות שהתרופה לא אושרה עבור אינדיקציה זו בארצות הברית. בנוסף להשפעותיו הידועות על חילוף החומרים של השומנים, נראה כי ל- פנופיברט מאפיינים אנטי-דלקתיים משמעותיים, נוגדי חמצון הרלוונטיים למחלת הרשתית. נוכחותה של רטינופתיה אינה נחשבת התווית נגד לשימוש באספירין למניעת CVD.

תנאי עיניים אחרים משפיעים גם על חולי סוכרת. שגיאת השבירה המושרה באופן אוסמוטיאלי היא שכיחה, במיוחד בזמן אבחון הסוכרת, אך נפתרת בעזרת בקרת הגלוקוז. תנאי העין הקשורים לגיל, כגון קטרקט וגלאוקומה, נוטים להתרחש בגילאים צעירים יותר בקרב חולי סוכרת. דיפלופיה והפרעות אחרות, עקב מונונופתיה חריפה, הכוללת את עצבי הגולגולת (בדרך כלל III או VI), שכיחים יותר גם בחולי סוכרת.

טבלה 229-14 סיווג של רטינופתיה סוכרתית

טבלה 229-15 מרווחים מומלצים כבדיקת סקר רטינופתיה סוכרתית

נפרופתיה סוכרתית

נפרופתיה סוכרתית (פרק 125) נותרה הגורם היחיד השכיח ביותר לאי ספיקת כליות סופנית, המהווה עד 50% מהמקרים בחברות המערביות. יתר על כן, למרות ההתקדמות בשליטה בגלוקוז וביתר לחץ דם, השכיחות של מחלת הכליות הכרונית, בקרב חולי סוכרת, לא ירדה בעשורים האחרונים. באופן כללי, 20%- 30% מחולי הסוכרת מסוג 1 ומסוג 2 מפתחים ראיות לנפרופתיה, אם כי פחות מטופלים מסוג 2 מתקדמים למחלת כליות סופנית (ESRD). זה יכול להיות בגלל התמותה הגדולה מCVD, שיש להם מעט סיכויים לשרוד כדי לחלות ב-ESRD.

עם זאת, בשל התדירות הרבה יותר שלהם באוכלוסייה, רוב חולי סוכרת המקבלים טיפול ל-ESRD (דיאליזה או השתלה) סובלים מסוכרת מסוג 2. גורם הסיכון העיקרי להתפתחות נוירופתיה סוכרתית הוא משך חומרת ההיפרגליקמיה וחומרתה, אך קיימות ראיות לשינוי בגישות הרגישות הגנטית. לדוגמה, אפריקאים אמריקאים ואנשים עם היסטוריה משפחתית של מחלת כליה סוכרתית, או לא-סוכרתית הנמצאים בסיכון גבוה יותר לנפרופתיה סוכרתית. החוקרים מציינים, כי פולימורפיזם החדרה או מחיקה של האנזים הממיר אנזיוטנסין (ACE), קשור באופן מובהק לסיכון מוגבר לנפרופתיה סוכרתית, אך גרסאות בגנים המעורבים במסלול פוליאול, מטבוליזם של שומנים, ציטוקינים דלקתיים, אנגיוגנזה וחמצון מתח גם זוהו כסיבות לנפרופתיה סוכרתית.

נפרופתיה סוכרתית מתפתחת במשך שנים רבות, עם תקופה “שקטה” ממושכת לפני הגילוי הקליני, ואחריו ישנה התקדמות מהירה יותר למחלת כליות (פרק 125). בראייה הקלאסית, סימן ההיכר של נפרופתיה סוכרתית הוא פיתוח של חלבונים, אשר נובעים משינוי בחדירות הרקמה הגלומורולית ועלייה בלחץ האינטאגלומרולרי. העדויות הקליניות הראשונות על נפרופתיה ראשונית הן מהתפתחותו של האלבומין, שהוא קטן באופן כמותי בהתחלה (מיקרואלבומינוריה, יחס השתן אלבומין ל- קריאטינין של 30 -300 mg/g) ולאחר מכן נוצרים חלבונים גלויים, לפעמים בטווח נפרוטי של (>2 g/day). במהלך שלב  , GFR גודל המיקרואלבומינוריה נשמר אך מתחיל לרדת במקביל לגידול בחלבונים, המוביל לESRD תוך 5-15 שנים לאחר הגילוי הראשון של הפרשת אלבומין חריגה. עם זאת, מעדויות האחרונות עולה כי מחלת כליות כרונית בסוכרת היא הטרוגנית יותר ממה שחשבו בעבר, במחקרים נראים כמה חולים עם התקדמות בשלבים של מחלת כליות כרונית בהעדר אלבומינוריה (איור 229-9). מחלת כליות בחולי סוכרת ללא אלבומין, מופיעה בסיכון גבוה יותר בקרב מטופלים מבוגרים עם סוכרת מסוג 2, ויכולה לשקף, בין השאר, קשר של מספר גורמי סיכון, כולל יתר לחץ דם, השמנת יתר ודיסליפידמיה.

יתר על כן, מיקרואלבומינוריה לא בהכרח מתקדמת, בקרב חולים מסוימת קיימת נסיגה לרמה רגילה או שישנה שמירה על כמויות קטנות אך יציבות של אלבומין. עם זאת, אלבומיינוריה מתמשכת וגוברת היא סמן לסיכון גבוה להתקדמות לנפרופתיה קלינית. שינויים פתולוגיים האופייניים לנפרופתיה סוכרתית כוללים עלייה בעובי הקרום הגלומרולרי והצטברות מוגברת של מטריצה ​​חוץ-תאית המביאה להתפשטות מזנגיום ושל הנגע הקלאסי של Kemmelstiel-Wilson.

בחולים עם סוכרת יש לבדוק מדי שנה את תפקוד הכליות (פרק 125) על ידי מדידת אלבומין בדגימת שתן ספוטית עם אימונו-רגישות לאיתור מיקרואלבומינוריה ועל ידי מדידת קריאטינין בסרום לחישוב GFR מוערך. החוקרים מצאו קשר בין שתי בדיקות חוזרות בין רמות של 30-300 mg אלבומין לגרם של קריאטינין, וזאת בשל שניים מתוך שלושה ניסויים חוזרים ונשנים, משום שהעליות הזמניות אינן נדירות, אך הן אינן חשובות מבחינה קלינית.

נתונים של DCCT ומחקרים אחרים, מספקים ראיות חזקות כי שליטה אגרסיבית בגלוקוז יכולה למנוע התפתחות של נפרופתיה סוכרתית ויכול לעכב את התקדמות מיקרואלבומינוריה. עם זאת, יש ראיות מועטות כי שליטה בגלוקוז יכולה לשנות את התהליך האלבומין הקליני (> 300 mg/day) ומתרחשת ירידה ב-GFR. השיטה המרכזית לטיפול בחולים עם אלבומינוריה (מיקרו או קלינית) היא בקרת לחץ דם אינטנסיבית, מועדפת על ידי חסימה בRAS. מעכבי ACE וחוסמי קולטן אנגיוטנסין הוכחו כמעכבים את ההתקדמות של נפרופתיה סוכרתית ומומלצים עבור חולים עם אלבומינוריה, גם בהעדר יתר לחץ דם. למרות ההתלהבות הראשונית, מעכב משולב של ACE וטיפול בחוסמי קולטן אנגיוטנסין אינו מומלץ בשל שיעורי היפרקלמיה גבוהים ופגיעה בכליות. בחולים עם יתר לחץ דם, תרופות אחרות, כגון חוסמי תעלות סידן, חורמים משתנים וחוסמי בטא, יכולים לשמש כטיפול נוסף במידת הצורך כדי להשיג שליטה מספקת בלחץ הדם. יש מעט ראיות התומכות בשימוש בחסימה של RAS בחולי סוכרת, שהן נורמוטטיביות ונורמואלבומינוריסטיות, למרות שישנן סיבות טיפוליות לשימוש בתרופות אלו בחולים שאינם מסוגלים להשיג שליטה גליקמית נאותה. הגבלת חלבון תזונתי הומלצה בעבר לחולים עם נפרופתיה, אך ניסויים אחרונים לא הצליחו להוכיח השפעה של דיאטה דלת חלבון על שיעור ההידרדרות של GFR.

איור 229-9 פיתוח נפרופתיה סוכרתית. ראה טקסט לדיון. GFR = סינון גלומרולי, ESRD = מחלת כליה סופנית. * GFR ו albuminuria עשויים להתקדם בנפרד זה מזה, כלומר, חולים העשויים להיות מיקרו או מאקרו אלבומין  למרות ש GFR שלהם הוא נורמלי או אפילו מעט גבוה. עם זאת, מקארו אלבומין בדרך כלל קשור ל- GFR מופחת, אשר מהווה סיכון חזק ל- ESRD פרוגרסיבי.

נוירופתיה סוכרתית

נוירופתיה סוכרתית (פרק 420) היא סיבוך שכיח של סוכרת, עם השכיחות משוערת של כ-50%. נוירופתיה סוכרתית יכולה להתבטא במגוון תסמונות, כולל רדיקולופלקסופטיה ונוירופתיה אוטונומית, אך הצורה הנפוצה ביותר היא פולינורופתיה סימטרית דיסטלית אופיינית (DSP), הנובעת מנזק עצבי בסיבים גדולים.

למרות השכיחות הגבוהה, אין סימפטום נוירופתים מובהקים או הוכחות ספציפי לסוכרת, והפרדת נוירופתיה סוכרתית מסיבות אחרות, של נזק עצבי, יכולה להיות בעייתית. באשר לסיבוכים מיקרוסקולאריים אחרים, האטיולוגיה של DSP מיוחסת לנזק היפרגליקמי, כפי שהוכח על ידי הפחתה דרמטית של 60% בנוירופתיה בקבוצת הטיפול האינטנסיבי במחקר DCCT. עם זאת, האפשרות כי הפתוגנזה של DSP עשויה להיות שונה בחולי סוכרת סוג 2, עם דיסליפידמיה ועמידות אינסולין, התפתחה לאחרונה. תמיכה בתצוגה זו נובעת מנוירופתיה שלילית בעיקר של ניסויים קליניים של בקרת גלוקוז אינטנסיבית בחולים עם סוכרת מסוג 2 (למשל, ניתוח לסיכון לב וכלי דם בסוכרת [ACCORD], מחקר VA שיתופי) וההערכה כי שכיחות DSP כבר גדלה בהגדרת הסוכרת והסינדרום המטבולי.

ביטויים קליניים של DSP כוללים תסמינים של כאב, נמלול וקהות, בדרך כלל מתחילים בכפות רגליים ומתקדמים פרוקסימלית לכפות הידיים והרגליים (פרק 420). עבור חלק מהחולים, כאב נוירופתי יכול להיות חמור, וכתוצאה מכך נוצרת ירידה משמעותית באיכות החיים. אובדן התחושה, אשר עשוי שלא להיות מובחן על ידי המטופל, מהווה גורם סיכון חשוב עבור נפילות, עקב חוסר יציבות בהליכה. כיבים, זיהום בלתי מבוקר וקטיעה, יכולים להתרחש גם מכאבי רגליים משתנים וחוסר יכולת לתפוס טראומה חוזרת או פגיעה ברגליים אחרות.

DSP יכול להיות מאובחן על ידי נוכחות של סימפטומים קלאסיים ועל ידי אובדן היכולת להבחין בלחץ פשוט (Semmes-Weinstein). בדיקות נוספות, כגון מחקרים על מוליכות עצבית או אלקטרומיוגרפיה, מצביעות לעתים על הבדלים בין DSP לבין רדיקלופתיה. אפשרויות הטיפול הנוכחיות מוגבלות בעיקר לשליטה על גורמי סיכון מטבוליים (כלומר גלוקוז, שומנים) ועל תסמינים, אם כי כמה תרופות נמצאות בניסויים קליניים (למשל, מעכבי רדוקטאז של אלדוז) המראים הבטחה מסוימת. הכאב הכרוני של DSP יכול להיות קשה לסיבולת אצל החולים. טיפולים זמינים כוללים תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, מעכבי ספיגה חדשים של סרוטונין-נורפינפרין, ונוגדות פרכוסים (כגון gabapentin ו- pregabalin) ואופיואידים.

צורות אחרות של נזק עצבי הנגרם מסוכרת (פרק 420) הן נוירופתיה דומיננטית של סיבים קטנים, רדיקולופלקסופטיה (אמיוטרופיה סוכרתית), רדיקולופתיה לא דחוסה, ומונונוריטיס. נוירופתיה אוטונומית יכולה להתבטא כמו בגסטרופרזיס, שימור שתן, תפקוד לקוי של זיקפה, תפקוד לקוי של תסמונת סוכרתית (בדרך כלל חוסר יכולת הזעה בגפיים עם או בלי הזעת יתר של חלק הגוף העליון), הפרעות קצב לב, הפרעה של תנועתיות מעיים (שלשול או עצירות). נוירופתיה אוטונומית של הלב היא צורה חמורה ביותר של נוירופתיה אוטונומית של סוכרת.

ביטויים קליניים טיפוסיים של נוירופתיה אוטונומית לבבית כוללים מנוחה של טכיקרדיה, ירידה בשיעורי קצב הלב ושינויים בלחץ הדם האורתוסטטי. חולים עם נוירופתיה אוטונומית לבבית נמצאים בסיכון גבוה לאוטם שריר לב, אי ספיקת לב ומוות פתאומי.

רגל סוכרתית

השילוב של ליקוי חושי בשל נוירופתיה פריפריאלית והפרשת רקמות מופחתת, עקב טרשת עורקים גדולה (מחלת עורקים היקפית) או תפקוד לקוי של כלי הדם עלול לגרום לכיבים, לזיהומים ולבסוף לקטיעת הגפיים התחתונות. במקרה טיפוסי נגרם כיב (לעתים קרובות מוקף על ידי היווצרות צורה) על משטח של כף הרגל, לעתים קרובות מתחת לעצם הראשית. החלמת הכיב יכולה להיות איטית בגלל טראומה החוזרת על עצמה מהליכה וליקוי זרימת הדם. היפרגליקמיה עלולה גם לפגוע בריפוי הפצע על ידי השפעות שליליות על העברת כדוריות דם הלבנות. בהעדר תחושה מגנה, זיהום עלול להחלים במשך שבועות ולבסוף לפלוש לעצם ולגרום לדלקת.

מכניקת כף הרגל יכולה גם להוביל לשברים חוזרים (ובדרך כלל לא מזוהים) אשר הורסים את הארכיטקטורה הרגלית ומביאים לעיוות רגלי במבנה כף הרגל הקלאסי.

עבור חולים רבים, קטיעת ברגל, היא הסיבוך הסוכרתי ממנו חוששים ביותר. למרבה המזל, ניתן למנוע את זה ברוב המקרים, אך זה דורש ערנות מצד המטופל והצוות הרפואי. בדיקה רגלית של כף הרגל, במיוחד עבור חולים עם ראיות לאובדן חושי, צריכוץ להתבצע בכל ביקור רפואי, וחולים צריכים להיות מודרכים לבדוק את הרגליים מדי יום, בחיפוש אחר סדקים, כיבים או דלקות. חולים צריכים להימנע מהליכה יחפה (אפילו בבית) וצריכים ללבוש כיסוי מגן (להימנע צסנדלים) בחוץ. ניתן למנוע פציעות תרמיות על ידי הימנעות משימוש בכריות חימום או בבקבוקי מים חמים על הרגליים. הפניה למומחה לטיפול ברגל צריכה להיעשות מידי במידה ומתקיימים אובדן חושי, עיוות רגליים, היווצרות שרירים נרחבת וכיבים שאינם מחלימים. כיבים מטופלים בעזרת דיכוי אגרסיבי של רקמות נמקיות ומתן אנטיביוטיקה מערכתית (מונחה על ידי התרבות של רקמות נגועות) במידה וקיים זיהום. לחץ הנגרם על ידי שימוש נעליים מיוחדות, אורתוטיקה, או על ידי יישום של גבס הנחוץ כדי לאפשר ריפוי. טיפולים נוספים כוללים שימוש בגורם גדילה מקומי שמקורו בטסיות דם, תחליפי עור ביו-הנדגיים, חמצן היפר-ברבי וטיפול בפציעות כתוצאה מלחץ, למרות שאף אחד מאלה לא הראה הוכחות חותכות ליעילות בקידום ריפוי כיבים.

תנאים קשורים נוספים

למרות שאינם ידועים באופן רשמי בתור סיבוכים סוכרתיים, קיימות מספר הפרעות הגדלות בתדירות או בחומרת הסוכרת, אשר קשורות באופן ישיר עם היפרגליקמיה.

אלה כוללים מחלת חניכיים, דמנצית אלצהיימר, הפרעות שרירים ושלד הגורמות לניידות מוגבלת, דלקת קפסוליטיס, כוויצת דופיטרן, ואת טריגר האצבע (דלקת טנוסינוביטיס). חולים עם סוכרת לא מבוקרת נחשבים באופן נרחב, לבעלי רגישות מוגברת לזיהום, במיוחד עם פתוגנים פטרייתים. פגמים בתפקוד המערכת החיסונית (פגמים נויטרופילים ) תוארו בסוכרת, אך תלוי אם מצבים אלה מתרחשים בסוכרת מבוקרת, או תורמים לזיהום קליני. שכיחות השברים באוסטיאופורוטיקה מוגברת ככל הנראה בקרב נשים עם סוכרת, למרות קיומה של צפיפות עצם נורמלית או גבוהה. ישנן גם ראיות המראות כי תדירות של כמה סוגי סרטן (למשל, הלבלב, רירית הרחם, המעי הגס, השד) גדלה בקרב אנשים החולים בסוכרת.

מחלות לב וכלי דם בסוכרת

קרדיווסקולארית של העורקים היא הגורם העיקרי לתחלואה ולתמותה בקרב חולי סוכרת ותורמת משמעותית לעלויותיה הכלכליות.

התכונות הקליניות והפתולוגיות של CVD בסוכרת אינן ניתנות להבחנה בדרך כלל, כאשר הן מתרחשות אצל אנשים לא סוכרתיים, אך הן מתבטאות בגיל מוקדם יותר, הן אגרסיביות יותר והן קשורות לשיעורי תמותה הגבוהים פי שניים עד 4 בחולי סוכרת (פרק 52). הסיכון המוגבר, CVD, נכון עבור חולי סוכרת מסוג 1 וגם מסוג 2,  CVD בסוכרת מסוג 1 קשור בקשר הדוק עם נוכחות של מחלת כליות. סוכרת היא גם גורם סיכון עיקרי למחלות כלי דם ולשבץ, אשר נושאת סיכון תמותה גדול יותר מאשר בחולים לא-סוכרתיים.

פתולוגיה של מחלות לב וכלי דם בסוכרת

הפתוגנזה של טרשת עורקים CVD, בסוכרת, היא מורכבת ומולטיפקטוריאלית, עם מספר מנגנונים הממלאים תפקידים מרכזיים. גורמים מטבוליים, כולל היפרגליקמיה, עמידות לאינסולין, דיסליפידמיה, ועלייה בחומצות שומן חופשיות, כל אלה תורמים להיווצרות חסמים וטרשת עורקים. הגדלת החמצון והגליקוקסידציה של הליפופרוטאינים מגבירה את האנתרוגניות שלהם ומגבירה את היווצרות תאי הקצף. תפקוד לקוי של האנדותל, זהו אירוע מוקדם בהתפתחות של טרשת עורקים, אשר תואר בשילוב עם מספר מרכיבים של תסמונת מטבולית, כולל היפרגליקמיה, עמידות לאינסולין, יתר לחץ דם ודיסליפידמיה. דלקת מערכתית, אשר תורמת להיווצרות רובד מואץ, נוצרת עלייה בסוכרת והשמנת יתר כתוצאה של ייצור ציטוקינים מוגבר על ידי רקמת השומן. לבסוף, סוכרת מאופיינת על ידי מצב פרוטרומבוטי בשל תגובתיות טסיות משופרת ושינויים גורמי קרישה, כולל רמות גבוהות במחזור של פיברינוגן ומעכב 1.

קרדיומיופתיה ואי ספיקת לב בסוכרת

קרדיומיופתיה סוכרתית מוגדרת בתוא שינויים במבנה הלב ובפונקציה שאינה ניתנת לייחוס ישיר למחלת לב כללית או ליתר לחץ דם (פרקים 58 ו -59). מאפיינים אופייניים כוללים היפרטרופיה לבבית, תפקוד לקוי של החדר השמאלי (דיאסטולי עשוי להקדים סיסטולי) ושינוי בחילוף החומרים של הלב. סוכרת היא גורם סיכון מוכר להתפתחות של אי ספיקת לב, גם בהעדר מחלת לב. לדוגמא, במחקר Heart Framhamham Heart, שכיחות אי ספיקת הלב הייתה כפולה בחולי סוכרת וגדולה פי 5 אצל נשים סוכרתיות בהשוואה לבקרות שהותאמו לגיל, והיא נמשכה למרות התיקון עבור יתר לחץ דם, השמנת יתר, דיסליפידמיה ומחלת עורקים כליליים. הגברת הפעילות של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון והיווצרות של AGEs נחשבים כתרומה לסיבי פיברוזיס של שריר הלב ולשינוי המצע (שימוש מועדף בחומצות שומן חופשיות) אשר יכולים לקדם את תפקוד המיאוציטים על-ידי ייצור משופר של מינים של חמצן תגובתי ומנגנונים נוספים אחרים .

שינויים אופייניים בתפקוד שריר הלב ובמבנהו דווחו בסוכרת מסוג 1 במחקר ה-DCCT ו- Epidemiology of Diabetes Infreat and Complications (EDIC) והיו קשורים לשליטה בגלוקוז לטווח ארוך.

מניעת מחלות קרדיווסקולארית בסוכרת

יש לשקול את השליטה האגרסיבית בגורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם (CVD) עבור רוב החולים הסובלים מסוכרת, תוך התחשבות בנוכחות הסוכרת, לאותה דרגת סיכון, כמו של אוטם שריר שחושב על ידי האלגוריתמים להערכת הסיכון (לדוגמה, ציון הסיכון של Framingham, התוכנית הלאומית לחינוך כולסטרול). יש לכלול הערכה של לחץ דם, פרופיל שומנים, וסטטוס העישון כחלק משגרת הטיפול בסוכרת. קביעת המטרות האופטימליות לשליטה על גורמי הסיכון נוגעת למספר ניסויים אקראיים גדולים, שהובאו לידיעה.

בקרת גלוקוז

היפרגליקמיה היא סיכון משמעותי ל- CVD טרשת העורקים. במחקרים המבוססים על אוכלוסיות, כולל חולי סוכרת ואנשים שלא חולים בסוכרת, HbA1c דווח כגורם מנבא בלתי תלוי של התמותה מכל הסיבות ותמותה ממחלת לב כלילית, ובקרב אנשים עם סוכרת, כל עלייה של 1% ב- HbA1c קשורה לעלייה של 30% בכל הסיבות תמותה ועלייה של 40% בתמותה ממחלת לב כללית. ראיות משכנעות לטובת בקרת גלוקוז אינטנסיבית בחולים עם סוכרת מסוג 1 הוצגו במחקר DCCT / EDIC, שבו אירועי CVD הופחתו ב -58%. עם זאת, בסוכרת מסוג 2, היפרגליקמיה מתרחשת בקביעת עם מספר גורמי סיכון נוספים של CVD, כולל יתר לחץ דם, דיסליפידמיה והשמנת יתר, אשר גם תורמים להעלאת הסיכון, ולכן תרומת בקרת הגלוקוז אינה ברורה. מספר ניסויים קליניים גדולים, בחולים עם סוכרת מסוג 2, לא הראו כי לשליטה על היפרגליקמיה יש השפעות חשובות על תוצאות CVD (ראה בהמשך), המדגיש את הפתוגנזה המורכבת של מחלת כלי דם בסוכרת. באופן דומה, תוכנית חיים אינטנסיבית שנועדה להשיג ירידה במשקל ופעילות גופנית גם לא הוכיחה השפעות משמעותיות על תוצאות CVD בחולי סוכרת מסוג 2.

העדויות החזקות ביותר לבקרת גלוקוז אינטנסיבית נובעות מהמעקב ארוך הטווח של הUKPDS, שהראה ירידה של 15% באוטם שריר הלב וירידה ב-13% בתמותה מכל הסיבות בקבוצת הטיפול האינטנסיבי לעומת הטיפול הקונבנציונלי. לאחרונה, במחקר ה-ACCORD, טיפול אינטנסיבי, שתוכנן לשמור על HbA1c מתחת ל -6%, הושווה עם טיפול קונבנציונאלי עם מטרה של HbA1c בגובה של 7.5% בקבוצה של סוכרת מסוג 2 בסיכון גבוה ל- CVD. ניסוי זה הופסק מוקדם בשל תמותה מוגברת בלתי צפויה, בעיקר ב- CVD, בקבוצת הטיפול האינטנסיבית. הסיבות לתמותה מוגברת עם טיפול אינטנסיבי אינן ידועות בוודאות, אך עלייה בתדירות וחומרת ההיפוגליקמיה או רעילות של התרופות או שילובים ספציפיים הוצעו כגורמים אפשריים. אנליזה משנית של נתוני ACCORD הראתה ירידה באוטם שריר הלב שאינו קטלני בקבוצת הטיפול האינטנסיבית, דבר שהוביל להשערה כי חלק מהחולים עדיין עשויים להפיק תועלת מכך. מחקרים אחרים שנועדו להתמודד עם זה, כולל מחקר שיתופי VA ו ADVANCE, גם לא הצליחו להראות תועלת CVD עבור שליטה אינטנסיבית בגלוקוז. ניסויים אלה נבדלו במידת מה במאפייני החולה, במטרת HbA1c ובמשטרי הטיפול הספציפיים, והתוצאות השליליות בעיקר עוררו מחלוקת.

עם זאת, התעוררו כמה דעות בנושא:

(1) בעידן הנוכחי של טיפול יעיל, של גורמי סיכון אחרים CVD (כלומר, עם סטטינים, חוסמי RAS, טיפול אנטי טסיות), היתרונות הנוספים של שליטה גליקמית אינטנסיבית הם צנועים במקרה הטוב.

(2) חולים עם סוכרת ארוכת טווח או CVD הם בעלי הסיכוי להפקת תועלת אינטנסיבית מהזרקת גלוקוז דרך הוריד.

(3) היתרונות של הפחתת גלוקוז במניעת סיבוכים מיקרוסקולריים, מספקים רציונל עצמאי עבור בקרת גלוקוז קפדנית עבור חולים רבים

(4) מטרות גליקמיות ספציפיות צריכות להיות מותאמות אישית בהתאם למאפייני המטופל (למשל, תחלואה נלווית, תוחלת חיים, סיכון היפוגליקמיה) והעדפות שונות.

לחץ דם גבוה

יתר לחץ דם (פרק 67) הוא תחלואה שכיחה בקרב חולי סוכרת, המשפיעה על רוב החולים עם סוכרת מסוג 2, ומהווה גורם סיכון חשוב לשינוי CVD. יתר על כן, אפילו בשלבים הראשונים של נפרופתיה סוכרתית (כלומר, מיקרואלבומינוריה), יתר לחץ דם הואץ עוד יותר. בסוכרת מסוג 1, יתר לחץ דם הוא בדרך כלל תוצאה של מחלת כליות בו זמנית, עם התרומה לסיכון למחלת לב כלילית. החשיבות של בקרת לחץ הדם בהפחתת אירועים למחלות לב וכלי דם, כמו גם תוצאות של כלי הדם בחולים עם סוכרת, הוקמה על ידי מספר ניסויים מרכזיים, כולל UKPDS, לחץ דם סיסטולי בתכנית לקשישים (SHEP), מחקר Hypertension Optimal Treatment (HOT) ועוד. עם זאת, ניתוח של ניסויים אלו וניסויים אחרים לא הראה הוכחות לתוצאות משופרות (כלומר, באוטם שריר הלב או בתמותה) עם מטרות לחץ דם סיסטולי של 130 mm Hg או נמוך יותר. ביעד אגרסיבי עוד יותר של לחץ דם סיסטולי של פחות מ -120 mm Hg , הוכח כי אין תועלת נוספת בהפחתת אירועי CVD במשפט ה- ACCORD. ההסכמה הנוכחית היא, כי מטרות לחץ הדם צריכות להיות פחות מחמירות מכפי שהומלץ ​​בעבר. הנחיות הוועדה הלאומית השמינית (JNC8) ממליצות על יעד לחץ דם של פחות מ -90/ 140 mm Hg לכל החולים מתחת לגיל 60, ללא קשר לסוכרת או למצב הכליות, ופחות מ – 150/90 mm Hg לחולים בני 60. הנחיות אחרות, כולל אלו של האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA), מציעות יעד לחץ דם של פחות מ – 140/80 mm Hg לחולים עם סוכרת, אך עם המלצה נוספת כי ניתן לשקול יעד נמוך יותר עבור מטופלים צעירים יותר, אם לא ניתן להשיג יעד זה ללא טיפול מוגזם. עם זאת, רבות מהמלצות האלה מבוססות על חוות דעת מומחים ולא על ראיות ממחקרים אקראיים, ואי-הודאות בנושא זה נשארה.

הבחירה של תרופה antihypertensive גם כן נחקרה רבות, הנושא מסובך על ידי העובדה כי חולים רבים נדרשים לטיפול עם שתי תרופות או יותר בכדי להשיג את יעד הלחץ דם. מעכבי ACE וחוסמי קולטן אנגיוטנסין נחשבים בדרך כלל לטיפול ראשוני בחולים עם סוכרת, בין היתר על בסיס הראנופרוטקטיביות הוכיחו את היתרונות שלהם. בנוסף, התוצאות ממספר מחקרים אקראיים, כולל מחקר Heart Heart Protection Study (HOPE), Fosinopril לעומת ניסויי אירועים קרדיווסקולריים של AMLODIPINE (FACET) וזיהוי לחץ דם תקין בסוכרת (ABCD), הראו שיפור בתוצאות הקרדיווסקולריות עם מעכבי ACE בהשוואה לתרופות נגד יתר לחץ דם אחרות, למרות שזה לא היה המקרה של UKPDS, שבו חוסמי בטא היו יעילים באותה מידה.

חוסמי תעלות סידן ומנות משתנות במינון נמוך מומלצות גם כטיפול נוסף אם יש צורך בהשגת מטרות של לחץ דם. השימוש בחוסמי בטא צריך להיחשב במסגרת של CVD  בשל היתרונות המוכחים שלהם בחולים עם אוטם שריר ואי ספיקת לב מוגדשת. עם זאת, יש להשתמש בחוסמי בטא בזהירות בחולים בסיכון גבוה להיפוגליקמיה מאחר והם עלולים להקהות את תסמיני האזהרה האוטונומיים הקשורים בריכוז גלוקוז נמוך. שני חוסמי הבטא וחומרי השתן thiazide דווחו על הגדלת הסיכון לפתח סוכרת, אם כי יש ראיות מועטות על הידרדרות משמעותית של בקרת גלוקוז בחולים עם סוכרת.

דיסליפידמיה- כמות לא רגילה של שומנים בדם

הדיסליפידמיה האופיינית לסוכרת מסוג 2 ומצבים עמידים לאינסולין, הכוללים רמות נמוכות של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL), רמות טריגליצרידים גבוהות וחלקיקי LDL צפופים, הוא אנתרוגיני מאוד (פרק 206). LDLs גם נוטים לשינוי חמצוני בהגדרת ההיפרגליקמיה, אשר משפרת את האטרוגניות שלהם. קיימות עדויות ניסוי קליניות משמעותיות לתמיכה בהורדת רמות הכולסטרול LDL עם תרופות סטטין ברוב החולים עם סוכרת אשר מעל גיל 40.

ממצאים אלה מקורם בניסויים המוגבלים לסוכרת (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) ובדיקת סוכרת בניסויים גדולים יותר (Heart Protection Study), אשר כולם מדווחים על יתרונות דומים של CVD בטיפול בסטטינים בקרב חולי סוכרת ואנשים שאינם סוכרתיים. המלצות ADA מיועדות לרמות LDL של פחות מ -100 mg/dL עבור רוב החולים הסובלים מסוכרת ופחות מ -70 mg/dL לחולי סוכרת עם CVD מבוססת או גורמי סיכון מרובים. הנחיות החדשות של איגוד הלב האמריקני (AHA) והמכללה האמריקנית לקרדיולוגיה (ACC) התמקדו בריבוד סיכון CVD בכדי לקבוע את הצורך ועוצמת הטיפול בסטטין. בגישה זו, כמעט כל החולים הסובלים מסוכרת (בגילאי 40 – 75) יהיו מועמדים לטיפול בסטטין, ללא תלות ברמות הבסיס של כולסטרול LDL. חולי סוכרת עם CVD אטרוסקלרוטי או סיכון משוער ל- CVD במשך 10 שנים של יותר מ -7.5%, יקבלו טיפול בסטטין בעוצמה גבוהה (משטרי דיאטה נמוכים להורדת כולסטרול LDL נמוך ב-50%). כל האחרים, ייחשבו לטיפול בינוני (הורדת כולסטרול LDL 30 עד 50%). בסיס הראיות לתמיכה בהמלצות החדשות הללו נחשב חזק יחסית.

למרות שהנחיות הADA והנחיות AHA/ACC שונות במבנה, בסופו של דבר ההמלצות עבור רוב החולים עם סוכרת יהיה דומות.

תצפיות אחרונות ממספר ניסויים (למשל, JUPITER) ומחקרי מעקב תצפיתיים על עלייה בסוכרת, עם טיפול בסטטין עוררו דאגה, למרות שהסיכון נראה קטן בגודלו (יחס הסיכון, ~ 1.2), והוא עולה על ההטבות המשמעותיות של הגנה על מחלות צוואר הרחם. לא נעשה דווח על השפעות קליניות רלוונטיות של הסטטין על בקרת הגלוקוז בקרב חולי סוכרת. בחולים שאינם סובלנים כלפי הסטטין, ניתן להשתמש בחומצה ניקוטינית (ניאצין), אם כי ניסויי תוצאות CVD מאכזבים למרות שיפור משמעותי בפרמטרים של השומנים, כולל הפחתת רמות כולסטרול LDL והגברת רמות כולסטרול HDL.

יתר על כן, חומצה ניקוטינית עלולה להחמיר את עמידות האינסולין ושליטה ברמת הגלוקוז אצל חלק מהחולים. חומצות מרה, כגון colesevelam או cholestyramine, יכולות לשמש גם הן להורדה אבל הן עלולות להחריף את המאפיין היפרריגליצרידמיה של דיסליפידמיה סוכרתית.

בניגוד לתועלת הסופית של הורדת LDL, יש פחות ראיות לכך שטיפול תרופתי ב- היפרריגליצרידמיה או ברמות הכולסטרול HDL נמוכות מקטין את הסיכון למחלה קרדיווסקולרית. זה יכול להיות בין היתר בשל היעילות פחותה של התרופות הזמינות. ניסויים עם נגזרות של סיבים (gemfibrozil ו- fenofibrate) הניבו תוצאות מעורבות, והוספת פנו-פיבר לסטטין לא הפחיתה את שיעור האירועים העיקריים של CVD בהשוואה לסטטין בלבד בניסוי ה- ACCORD. מאחר שלרוב הסטטין ישנה השפעה כלשהי על הטריגליצרידים, יש לשקול את מינון מנת הסטטין בחולים עם רמות טריגליצרידים גבוהות. גורמי סגנון החיים הם גם יעילים, כולל ירידה במשקל ושינוי תזונתי (דיאטה מופחתת שומן, הימנעות מאלכוהול).

תוספי חומצת שומן כגון אומגה 3 היא אפשרות נוספת להורדת רמות הטריגליצרידים, למרות שנתוני CVD חסרים. טיפול תרופתי (כלומר, עם סיבים או תוספי שמן דגים) של היפרריגליצרידמיה חמורה (רמת הטריגליצרידים> 1000 mg/dL) מצוין בכדי למנוע דלקת לבלב חריפה.

טיפול נגד טסיות דם

טיפול באספירין מניעתי נמצא בשימוש נרחב למניעת אירועים קרדיווסקולאריים בחולים בסיכון גבוה (כלומר, אלו עם אוטם שריר או שבץ), עם ירידה בסיכון מדווח של כ-12% (פרק 38). תוצאות מניסויים קליניים, בחולים עם סוכרת, מצביעות על כך שאספירין עשוי להיות פחות יעיל למניעת CVD מאשר בחולים ללא סוכרת, אם כי זה לא היה ממצא עקבי. ההנחיות הנוכחיות ממליצות על טיפול באספירין לחולי סוכרת עם אירוע CVD קודם (מניעה משנית) או עם סיכון מוגבר ל- CVD (סיכון של 10 שנים ל-10%). זה כולל את רוב הגברים מעל גיל 50 או נשים מעל גיל 60 שיש להם גם אחד או יותר מגורמי סיכון נוספים CVD: עישון, יתר לחץ דם, אלבומינוריה, דיסליפידמיה, או היסטוריה משפחתית של CVD. עבור מטופלים בסיכון נמוך יותר למחלות לב וכלי דם, ההשפעות השליליות הפוטנציאליות של הדימום עלולות לעלות על היתרונות הפוטנציאליים, ושימוש שגרתי אינו מומלץ. המינון האופטימלי (מניעת חסימה עם סיכון לדימום) של אספירין לא נמצא ועשוי להשתנות בהתאם למאפייני המטופל, אך המינון המומלץ בדרך כלל 75-162 mg/day.  עבור חולים בסיכון גבוה שאינם מסוגלים לסבול אספירין, Clopidogrel הוא חלופה יעילה.

טיפול במחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת

באופן כללי, טיפול ב- CVD קליני, כולל תסמונת כללית חריפה ואנגינה יציבה, דומה בחולים סוכרתיים ולא-סוכרתיים. ישנן עדויות לכך שתסמינים איסכמיים עשויים להיות פחות אינטנסיביים, לא טיפוסיים או נעדרים בחולי סוכרת, מה שמוביל לשיעורים גבוהים יותר של אוטם שריר “שקט”. עם זאת, אסטרטגיה של סינון למחלת לב איסכמית, על ידי מבחני מאמץ גופני, בחולים אסימפטומטיים לא הביאה לשיעורי אירועים נמוכים יותר או לתוצאות משופרות. לכן, ההמלצות הנוכחיות הן עבור בחינת מחלת העורקים הכלליים בחולים עם סימפטומים המרמזים על איסכמיה.

תפקידו של אינסולין תוך ורידי (עם או בלי אשלגן ואינפוזיית גלוקוז) במסגרת של אוטם שריר הלב חמור כבר נבדקה בכמה מחקרים. במחקר שנערך בחולי סוכרת ואינסולין, גלוקוז בחולי אוטם לבבי חמור (DIGAMI), חולים עם אוטם חמור, עם סוכרת, טופלו בטיפול סטנדרטי או עם עירוי אינסולין במהלך 48 השעות הראשונות, ואחרי זה המשך השימוש באינסולין לאחר השחרור מבית החולים. התמותה לאחר שנה אחת הופחתה ב-30% בקבוצת הטיפול באינסולין. עם זאת, ההשלכות של תוצאות אלו נדונו כי גורמים שונים, מאשר טיפול באינסולין, נבדלו בין שתי הקבוצות (כלומר, sulfonylureas שימשו באופן שגרתי בקבוצת הטיפול הסטנדרטי אך נסוגו מקבוצת האינסולין). ממצאים אלה לא אושרו בהמשך במחקר נוסף, וגישה זו ננטשה במידה רבה.

מספר מחקרים התייחסו לתפקידים של טיפול רפואי ורה-וסקולריזציה בחולי סוכרת עם מחלת עורקים. החוקרים מציינים כי המדיניות של נהיהול הרפואי (כולל שינוי גורם סיכון אגרסיבי) הייתה יעילה כמו רה-וסקולריזציה מוקדמת בחולי סוכרת עם אנגינה יציבה. בחולי סוכרת עם מחלת לב כללית, רב-תכליתית, היו תוצאות טובות יותר (שיעורי תמותה מופחתים מכל סיבה או אוטם שריר הלב לא קטלני) עם ניתוח מעקפים בהשוואה להתערבות עם סטנטים משחררי תרופות, אם כי מקרי השבץ היו שכיחים יותר בקבוצה כירורגית.

שאלות ביקורת

1. לגבר בן 51 קיימת היסטוריה של סוכרת מסוג 2 במשך 6 שנים.

היסטוריה רפואית קודמת היא מאד משמעותית עבור דלקת כבד כרונית C, מחלת כליות כרונית שלב 3, ואשפוז בעקבות דימום במערכת העיכול העליונה. החולה נוטל sulfonylurea עבור שליטה ברמת הגלוקוז בדם ובודק את רמת הגלוקוז בדם רק לעתים רחוקות. ריכוז גלוקוז הפלסמה בצום במשרד הוא 195 mg/dL, ו- HbA1c שלו הוא 6.8%. כיצד תסכם את השליטת הגלוקוז שלו?

1. ריכוז הסוכר בדם הממוצע שלו במהלך 3 החודשים האחרונים הוא כ 140 mg/dL.
2. HbA1c עשוי להיות גבוה באופן מזויף בגלל מחלת כליות כרונית.
3. HbA1c עשוי להיות נמוך באופן מזויף בגלל מחלת כבד.
4. רמות HbA1c מוגברות לאחר איבוד דם חריף.
5. רמות HbA1c הן רפלקטיביות יותר לאחר הארוחה מאשר ריכוז גלוקוז בצום.

תשובה: ג. למטופל זה יש כמה סיבות שה- HbA1c שלו לא יכול לשקף במדויק את הריכוז גלוקוז בפלזמה. תוצאות HbA1c עשויות להיות מושפעות ממספר גורמים, כולל תנאים שמשנים את הישרדות התא האדום או הפרעות בעת בדיקה ספציפית. HbA1c עשוי להיות נמוך באופן מזויף בחולה זה בשל שחמת הכבד (מחזור מוגבר של תאים אדומים), התאוששות מאובדן דם חריף לאחרונה (אחוז גבוה יותר של אריתרוציטים עם חשיפה קצרה יותר לגלוקוז) או עירוי (דילול הדם של המטופל עם דם של תורם). במקרים אלה, מדידה של חלבונים בסרום או מדידה ישירה של הגלוקוז בפלסמה נותנת מידע מדויק על השליטה בגלוקוז.

2. לאישה בת 38 יש סוכרת מסוג 1 מאז גיל 12 שנים. היא שמרה על שליטה מצוינת (HbA1c 6.0%) עם משטר הזרקת בזל / בולוס. היא בודקת את רמת הגלוקוז שלה 4 או 5 פעמים ביום, וסקירה של הורדת הנתונים מהמודד שלה מראה רמות גלוקוז שונות בשנות ה -30 וה -40. עם זאת, המטופלת אינה מודאגצ כי אין לה סימפטומים למחלה. בחקירה, היא מודה לאחרונה על יציאה מהמסלול תוך כדי נהיגה, אשר הובילה לתאונת דרכים קלה. לגבי האטיולוגיה והטיפול בהיפוגליקמיה בחולה זה:

1. היא התאימה עצמה לריכוז נמוך של גלוקוז בדם ולא נדרש שינוי בטיפול.
2. היא פיתחה חוסר מודעות להיפוגליקמיה ויעד ה HbA1c שלה צריך לגדול.
3. הימנעות קפדנית מהיפוגליקמיה הינה בעלת תועלת מועטה בהפסקת הכשל האוטונומי הקשור להיפוגליקמיה.
4. תגובה מוגזמת של הורמונים נגד היפוגליקמיה עלולה לתרום למיעוט הסימפטומים שלה.
5. צריך להילקח בחשבון טיפול עם חוסם בטא.

תשובה: ב. בחולים עם סוכרת ארוכת שנים, מערכות הנגד הרגולטוריות, אשר בדרך כלל היו צריכות לנטרל את הירידה של רמות הגלוקוז המסוכנות, עלולות להיפגע. הדבר נכון במיוחד עבור חולים עם סוכרת סוג 1, אשר לעיתים קרובות ישנם פגמים בתגובת הגלוקגון והאפינפרין במהלך היפוגליקמיה. ירידה זו בתגובת האפינפרין במהלך היפוגליקמיה מלווה בתגובה עצבית אוטונומית מוחלשת, המביאה לתסמונת הקלינית של מודעות לקויה להיפוגליקמיה. ללא תסמינים אוטונומיים, היפוגליקמיה קלה עשויה להמשיך מבלי לשים לב לשלבים מתקדמים ומסוכנים יותר. יש, עם זאת, ראיות כי היפוגליקמיה הקשורה לכשל האוטונומי יכולה להיפסק על ידי הימנעות קפדנית של היפוגליקמיה, אשר להוריד אותה על ידי הגדלת רמות הגלוקוז לפי היעד.

3. אם מביאה את בנה בן ה-19, שיש לו סוכרת מסוג 1 ומשתמש במשאבת אינסולין, לראות אותך ומבקשת הפניה לדיאטנית. היא מתלוננת שבנה מסרב ללכת בעקבות “דיאטת הסוכרת” שלו ולעתים קרובות אוכל מזון מהיר, (המבורגרים, צ’יפס, פיצה) וגלידה. היא גם דואגת שהוא לפעמים מדלג על ארוחות, כיוון שאומר שהוא לא רעב. מדד מסת הגוף (BMI) שלו הוא 22, ותוצאות המעבדה האחרונות שלו מציגות HbA1c של 7.8%, כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה של 95, וטריגליצרידים נורמליים.

איזו מהמלצות התזונה הבאות היא המתאימה ביותר למטופל זה?

1.  1800- קלוריות / דיאטת סוכרת
2.   דיאטה דלת פחמימות
3.   דיאטה דלת חלבון
4.   דיאטה דלת שומן, עשירה בסיבים
5.   תוכנית ארוחה “לבבית” גמישה המגבילה ממתקים מרוכזים ומדגישה פירות וירקות

תשובה: ה. המלצות התזונה לחולים עם סוכרת השתנו באופן משמעותי עם הזמן, מדיאטה דלת פחמימות ששימשה לפני גילוי האינסולין כטיפול,יש “להחליף דיאטות” לתכניות ארוחה גמישות יותר. עבור מטופלים עם סוכרת מסוג 1, אלמנט המפתח עבור המטופל ללמוד להתאים את מנות האינסולין לתוכן הפחמימות בארוחה. דיאטות מוגבלות מאוד (פחמימות נמוכות מאוד או קלוריות נמוכות) אינן דרושות ולא מומלצות, אם כי הימנעות מעומס פחמימות גדול תעזור למזער את הסיוע הגליקמי לאחר הארוחה. עבור רוב החולים עם סוכרת מסוג 2 אשר בדרך כלל בעלי משקל עודף או שמנים, מומלצת צריכת פחמימות מתונה וצמצום סך הקלוריות. ההמלצות הנוכחיות מאפשרות מגוון רחב של סגנונות אכילה והעדפות מזון אתני, עם דגש על פירות וירקות, מקורות חלבון דלי שומן, ושימוש בשומנים חד בלתי רוויים או בשומנים רב בלתי רוויים.

4. אישה בת 54 מגיעה לרופא שלה לטיפול יתר לחץ דם. כי היא סבלה מסוכרת הריונית במהלך ההריון האחרון שלה לפני 15 שנים, ויש היסטוריה משפחתית של סוכרת מסוג 2 (אם ואחיה המבוגר).

מדד מסת הגוף שלה הוא 36. ריכוז הגלוקוז בצום הוא 110 mg/dL, ו- HbA1c הוא 6.2%. אילו מהמשפטים הבאים הראו הפחתה בהתקדמות הסוכרת בחולים בסיכון גבוה?

1. ירידה במשקל על ידי דיאטה מופחתת קלוריה
2. טיפול ב metformin
3. טיפול עם acarbose
4. ניתוח בריאטרי
5. כל מה שרשום לעיל

תשובה: ה. לחולה זה יש מספר גורמי סיכון להתפתחות סוכרת מסוג 2, כולל היסטוריה משפחתית, היסטוריה קודמת של סוכרת הריונית, השמנת יתר ויתר לחץ דם. בנוסף, רמות הגלוקוז וה HbA1c שלה כבר גבוהות מהרגיל, בטווח המוגדר “טרום סוכרת”. כל הטיפולים המפורטים הוכיחו מניעה או עיכוב של הופעת הסוכרת בניסויים קליניים אקראיים. העדויות העקביות ביותר מגיעות מניסויים להורדת משקל. הן מחקר פיני למניעת סוכרת והן תוכנית מניעת הסוכרת בארה”ב דיווחו על ירידה של 58% בסוכרת עם דיאטה של ​​hypocalorie, ירידה במשקל, בשילוב עם פעילות גופנית בינונית. ירידה במשקל המושגת בניתוח בריאטרי גם יעילה מאוד במניעת סוכרת. תרופות, כולל metformin, אקרבוז של מעכבי α-glucosidase ו- troglitazone (thiazolidinedone) הראו ירידה בסיכון לחלות בסוכרת בחולים בסיכון גבוה, אם כי באופן מעט פחות יעיל מאשר שינוי באורח החיים. שינויים באורח החיים ו metformin מדווחים כיעילים,  אך האם עיכוב או מניעה של סוכרת מסוג 2 , יגרמו לשיעורים נמוכים יותר של מחלות לב וכלי דם ולסיבוכי כלי הדם של סוכרת. נדרש מחקר מעקב ארוך טווח.

5. אישה בת 28 עם סוכרת סוג 1 מאז גיל 12 שוקלת להביא ילד לעולם. נכון לעכשיו, גלוקוז הדם שלה נשלט באופן סביר, למרות שהיא מודה שזה לא היה המצב במהלך שנות העשרה שלה ובתחילת שנות ה-20, כאשר HbA1c שלה היה בטווח 9% -11%. יש לה רטינופתיה סוכרתית ברקע, לחץ דם נורמלי, יחס שתן אלבומין-טוקריאטינין של 25 mg/g, וממצאים נורמליים בבדיקת כף הרגל. איזה מהבאים הוא נכון?

1. היא צריכה לעכב הריון עד שתשיג בקרת גלוקוז אופטימלית (HbA1c ~ 6.5%).
2. היא צריכה להיות מטופלת במעכב angiotensin-converting enzyme כדי למנוע התקדמות של מחלת הכליות במהלך ההריון.
3. התקדמות הרטינופתיה שלה במהלך ההריון עלולה לגרום לאובדן ראייה.
4. הסיכון לסוכרת סוג 1 של הילד שלה הוא 25% -50%.
5. היא צריכה שימליצו לה להימנע מכניסה להריון בגלל הסיכון בסיבוכים הן עבור האמא והן לעובר

תשובה: א. למרות שההריונות אצל נשים עם סוכרת סוג 1 נחשבים בדרך כלל “בסיכון גבוה”, קיימת תחזית חיובית עבור חולים עם סיבוכים מינימליים ושליטה מטבולית טובה. נשים עם מחלת כליות מתקדמת (פרוטאינוריה, ירידה בשיעור סינון גלומרולרי) או רטינופתיה מתרבתית עשויות לחוות התקדמות מהירה במהלך ההריון בגלל השפעת השינויים ההורמונליים וההמודינמיים ויש לעקוב מקרוב באמצעות מומחים. השימוש במעכבי אנזימים המעכבים אנגיוטנסין הוא אסור במהלך ההריון בגלל הסיכון לנזק כלייתי לעובר.

המפתח להריון מוצלח הוא השגת שליטת גלוקוז אופטימלית לפני ההתעברות, משום שהעובר המתפתח, רגיש ביותר להשפעות הטרטוגניות של היפרגליקמיה במהלך שבועות 6 – 8  של הריון, לפני שרוב הנשים מודעות להריון. שמירה על בקרת גלוקוז קפדנית במהלך ההריון תפחית את הסיכון לסיבוכים עוברית, כגון macrosomia ו hyperbilirubinemia. חולים רבים נהנים משימוש במשאבת אינסולין וניטור רציף של גלוקוז במהלך תקופה זו. למרות שבנה של אמא עם סוכרת סוג 1 נמצא בסיכון מוגבר לסוכרת לעומת האוכלוסייה הכללית, הסיכון הוא קטן מ -10%.