Functional-connectivity-correlates-of-response-inhibition-impairment-in-anorexia-nervosa

חיבור קשור מתפקד של מוגבלות בעיצור תגובה באנורקסיה נרבוזה

אבסטרקט

אנורקסיה נרבוזה (AN) היא הפרעה המאופיינת ברמות גבוהות של שליטה קוגניטיבית ושימור התנהגותי. המחקר העכשווי מתכוון לחקור יכולות שליטה אינהיביטוריות (עיצוריות) ואת הקשרים החיבוריים המתפקדים שלהם במטופלים עם AN. שליטה אינהיביטורית – פעולה ביצועית המאפשרת את ההבנה של התנהגות הסתגלותית בהתאם למקריות סביבתית – נאמדה על ידי האמצעים של פרדיגמת “אות-עצירה”. המחקר כלל 155 מטופלים עם AN כרוני ו 102 נשים בריאות. תת מכלל עבר תהודה מגנטית MRI של פעילות במצב מנוחה והפך לגנוטיפים פולימורפיזמים COMT ו 5-HTTLPR. מטופלי AN הראו תגובה אינהיביטורית מוגבלת והפרעה בחיבוריות הפונקציונאלית מעגל הקשב הקדמי, מערכת עצבית המעורבת בתגובה התנהגותית כאשר גירוי מופיע במפתיע. גנוטיפ 5-HTTLPR נראה שפועל הדדית עם חיבוריות פונקציונאלית של מערכת הקשב הקדמית בצורה משמעותית בביצועים במשימות הסבר גם בחולים וגם בבקרה, מה שמציע שיש למערכת הסרוטונינרגית תפקיד במנגנונים של בחירת תגובה. ההפרעה של מערכת הקשב הקדמית בחולים עם AN מציעה יעילות נמוכה של סינון אותו מלמטה למעלה, מה שיכול להיות מעורב בקשיים לסגל תגובות התנהגותיות לצרכים סביבתיים. הממצאים שלנו צריכים מחקר נוסף כדי לאשר את ההצעות המדעיות והתרפויטיות שלהם.

הקדמה

בעשור האחרון, העניין התכונות הניורופיזיולוגיות של מטופלים עם אנורקסיה נרבוזה גדל והספרות מראה בעקביות שהמטופלים האלו לעיתים קרובות מראים יכולות קביעת החלטות נמוכה, רמות גבוהות של חוסר גמישות, מוגבלות בסט-שיפטינג (היכולת לשנות, להעביר את תשומת הלב למשימות שונות), ובעיות חזותיות מרחביות (Tenconi et al 2010, Jauregui Lobera 2013). לממצאים האלו יש השלכות גם מדעיות וגם קליניות וטיפולים ספציפים (כגון טיפול ריפוי קוגניטיבי) מפותחים כדי להתייחס תכונות הקוגניטיביות הללו המשוערות שמפריעות לתוצאות טובות לצאת מטיפולים (Tchanturia et al 2014). מספר מחקרים עד היום, אולם, חקרו יכולות שליטה אינהיביטוריות באופן ספציפי בקבוצה של חולים (Claes et al 2006, Galimberti et al 2012), למרות שהן נחשבות לפעולות ביצועיות מרכזיות להתנהגות גמישה והסתגלותית וברוב המקרים מתקשרות לספקטרום הפסיכופתולוגי הקומפולסיבי אימפולסיבי הלוקח חלק אופייני בהפרעות אכילה ED (Bari and Robbins 2013).

המונח שליטה אינהיביטורית מתקשר גם לאינהיביטוריות קוגניטיבית השולטת בזיכרון, תפיסה, רגשות ומחשבות, וגם לאינהיביטוריות התנהגותית הכוללת אינהיביציה של תגובות, יכולות לדחות סיפוקים והיפוך למידה (Bari and Robbins 2013). באופן טיפוסי, אינהיביציית תגובה, שהיא היכולת לחסום פעולות אימפולסיביות ומכיל דחיית פעולות, ריסון פעולות או ביטול פעולות, נחקר דרך מבחנים נוירופסיכולוגים כמו משימת GoNo-Go (Nosek and Banaji 2001) ומשימת אות עצירה (SST; Logan and Cowan 1984).

מחסור באינהיביציית תגובה נראה במספר הפרעות נוירופסיכיאטריות שיש בהן סימפטומים ברורים של אימפולסיביות וקומפולסיביות כגון סכיזופרניה (Hughes et al 2012), OCD (Lennertz et al 2012), שימוש לרעה באלכוהול וסמים (Loever and Duka 2009; Monterosso et al 2005) אוטיזם (Christ et al 2011) והפרעת מחסור קשבהיפראקטיבי (Senderecka et al 2012). בהפרעות אכילה, רק מחקר אחד הראה מוגבלויות משמעותיות בשליטה אינהיביטורית (Galimberti et al 2012) ואחד קישר שליטה אינהיביטורית עם רמות של אימפולסיביות (Rosval et al 2006). חקירות ניורופונקציונאליות בקבוצה של מטופלים שהחלימו מ AN מצאה פעילות מופחתת של קליפת המוח הקדם מצחית בהשוואה לנשים בריאות בזמן ביצועים במשימה שדורשת שליטה אינהיביטורית (Oberndorfer et al 2011).

טבלה 1

מוגבלות באינהיביציית תגובה בדרך כלל נחשבה לסימן שיש הפרעה בקליפת המוח הקדם מצחית (Konishi 2011) בעיקר באיזור הקדמי, שנראה שקשור בשליטה באימפולסיביות ודרייב אינסטינקטיבי. מחקרי דימות מוחי פונקציונאלי זיהו מספר איזורים במוח המציעים כי קשורים בויסות של אינהיביציית תגובה, לא רק באזורים קורטיקלים כמו האיזור המוטורי הטרום משלים (pre-SMA; Mostofsky et al 2003), האיזור הטרום מוטורי (Watanabe et al 2002), האיזור הדופני (Rubia et al 2001), האונה הקדם מצחית הרוחבית צידית (Swick et al. 2008), אך גם בין איזורים תת קורטיקלים כמו הגנגליונים הבזליים (Greenhouse et al 2012) והגרעין התת תלמוסי (Aron 2007). לפיתול החגורה הקדמי גם עשוי להיות תפקיד באינהיביציית תגובה (Casey et al 1997), במיוחד בגלל החיבורים שלו לגנגליונים הבזליים ועם ה Pre-SMA (Devinsky et al 1995).

שתי מערכות קשב מעורבות בעיבוד של מטלות של אינהיביציית תגובה: מערכת הקשב הדורסלית בילטרלית, המאפשרת לקשב להיות ממוקד על משימה ספציפית (גירוי ויזואלי ב SST), והמערכת הקשב הימנית צידית קדמית, המכוונת מחדש קשה בתגובה לגירוי בולט כמו אות העצירה ב SST (Chica et al 2013; Cobetta and Shulman 2002). בנוסף, הפעלה של pre-SMA קשורה באופן ספציפי לאינהיביצייה מוטורית מוצלחת (Sharp et al 2010).

המערכת הדופאמינרגית משפיעה באופן עקבי על אינהיביציית תגובה (Congdon et al 2009), אפה שההשפעה של המעברים הסרוטונינרגים נראים כפחות מבוססים (Clark et al 2005l Chamberlain et al 2006, Drueke et al 2013). מערכות נוספות בעיקר מתבססות על העברה סינפטית דופאמינרגית וקשר משמעותי חיובי נמצא בין תגובה לסימון עצירה ושחרור DA באיזור הקשור לאונה הקדם מצחית השמאלית, הפיתול המרכזי קדמי, והפיתול התת מרכזי הימני (Albrecht et al 2014). ב AN, לגנוטיפ COMT נראה שיש השפעה מוזרה על ביצועים קוגניטיביים וחיבוריות פונקציונאלית באונה הקדמית במטופלי AN מורעבים (Favaro et al 2013). אולם, גם שינויים בטון הסרוטונינרגי – כמו כאלה הקשורים לפולימורפיזם 5-HTTLPR – צפויים לווסת תהליכי אינהיביציית תגובה (Fallgatter et al 1999; Landro et al 2015) והמעברים הסרוטונינרגים הפרה פרונטלים מווסתים אותות אינהיביטורים דרך קולטני GABA גם באונה הקדם מצחית עצמה (Yan 2002) וגם בגרעין התפר (Jankowski and Sesack 2004).

המטרה של המחקר הנוכחי הייתה לחקור תגובה אינהיביטורית במדגם של מטופלים עם AN, לחקור את החיבוריות הפונקציונאלית במצב מנוחה של מערכות הקשורות בפעולות הקוגניטיביות האלה, ולשקול את ההשפעות האפשריות של פולימורפיזמים 5-HTTLPR וCOMT.

שיטות

משתתפים

מדגם המחקר כלל 238 נשים קוקזיות, 132 מהן עם דיאגנוזה כרונית של אנורקסיה נרבוזה ו 106 בקרה בריאות. בקבוצת ה AN, הגיל הממוצע בזמן ההערכה היה 23.5 שנים (SD=7.3) ושנות הלימוד הממוצעות היה 13.1 שנים (SD=2.7). כל נבדקי ה AN עמדו בקריטריונים של DSM-IV ל AN בחייהם: 81 השתייכו לתת תחום המגביל (בלי אכילה בשרשרת או התנהגות מטהרת בחייהן); ל 51 היה אפיזודה של AN שעקבה או הקדימה אפיזודה של BN (טבלה 1 למעלה). באותו הזמן של הערכה נוירופסיכולוגית, נבדקי AN היו בשלבים שונים של המחלה שלהם: 85 היו בתת משקל אקוטי (mean BMI – 15.9+-1.5) ו 47 היו במשקל משוחזר (Mean BMI 21+-2.1).

קבוצת הבקרה הבריאה כללה 106 נשים ללא היסטוריה של הפרעות אכילה עם ממוצע גילאים בזמן ההערכה של 23.7 שנים (SD = 6.6) ושנות לימוד ממוצעות 14.5 שנים (SD=2.9).

המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים של פדובה וכל הנבדקים נתנו אישור כתוב של הסכמה מדעת לשימוש במידע בצורה אנונימית.

תת קבוצה של 69 נבדקים (35 נבדקים עם AN, 34 בקרה בריאים) השתתפו במחקר חיבוריות פונקציונאלית במצב מנוחה. בתת מדגם זה, כל הנבדקים עם AN היו בתת משקל והיעדר וסת (Mean BMI=15.8+-1.8; Range 10.4-17.5). קריטריונים של הכללה או הרחקה ותיאור מלא של התת מדגם שהשתתף במחקר הדימות מדווחים במידע נוסף.

הערכה קלינית

כל נבדקי ה AN היו יציבים רפואית בזמן הבדיקהסריקה וכולם גויסו דרך היחידה להפרעות אכילה של פדובה, איטליה. נשים בריאות בטווח גילאים זהה גויסו ממגוון האוכלוסיה ובין מתנדבים, כפי שמתואר במחקרים הקודמים (Favaro et al 2012, 2013, 2014a, 2014b). ראיון דיאגנוזה ניתן לכל המשתתפים שהשתמש בחלק על הפרעות אכילה של הראיון הקליני המובנה ל DSM IV (First et al 1995). לכל המשתתפות נמדדו הגובה והמשקל, והיסטוריה של משקל נבדקה על ידי ראיון על ידי אדם מלומד חלקית. דיכוי משקל נוסח כההבדל בין ה BMI ההכי גבוה במהלך החיים וה BMI הנוכחי. קשיחות הוערכה עם מבדק אדינבורו לקשיחות (Oldfield 1971): תוצאות קשיחות עמדו בטווח בין 100- (שמאליים לחלוטין) ו +100 (ימניים לחלוטין). משתתפים השלימו מספר מדידות עצמיות מדווחות כדי להעריך בעיות פסיכיאטריות (רשימה של סימפטום הופקינס; Derogatis et al 1974; שאלון מצבים ותכונות חרדתיות; Spielberger et al 1970). ופסיכופתולוגית אכילה (שאלון הפרעות אכילה; Garner et al 1983). תת המדדים הבאים נותחו במחקר העכשווי: שאלון הפרעות אכילה (דרייב לרזון, חוסר רצון גופני, בולימיה, חוסר יעילות, קשב והתבוננות עצמית); שאלון סימפטומי הופקינס (סימפטומים דכאוניים, חרדה, סימטומים אובססיבים קומפולסיביים); שאלון מצב-תכונה חרדתיים (מצבים חרדתיים ותכונות חרדתיות).

ניתוח גנוטיפי

DNA גנומי הוצא מדם פריפריאלי דרך שימוש ב High Pure PCR Template Preparation Kit (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) או שהוצא מרוק דרך שימוש ב Oragene DNA Self-Collection kits (DNA Genotek inc, Ottawa, Canada).

ווריאנט Val158Met של COMT נותח על ידי High Resolution Melt (HRM) על Rotor-Gene 6000 (Corbett Life Sciences). פרטים של הצבעים וההליכים מדווחים במידע נוסף.

משתתפים גם הומרו לגנוטיפים בקשר לנוכחות של וריאנט קצר של 5-HTTLPR (Lesch et al 1996) ולפולימורפיזם חד גרעין AG (SNPrs25531), בהתאם לנהלים הסטנדרטיים (ראו פרטים במידע נוסף). דוגמאות עברו דיכוטומיה בהתאם לנוכחות או חוסר של הוריאנט הקצר ונשאים של פולימורפיזם G נכללו בקבוצת הוריאנט הקצר.

הערכה נוירופסיכולוגית

פרדיגמת אות עצירה (STT) שומשה כדי למדוד אינהיביציה של תגובות מוטוריות. STT כולל 2 משימות המתרחשות בו זמנית: משימת “GO”, שהיא משימת זמן בחירת תגובה (המשימה המרכזית, שפיטת צורות), ומשימת “עצור” רנדומאלית, הכוללת אות עצירה קולי שאומר למשתתפים לעצור את תגובותיהם למשימת ה GO ולעצור. המבחן מתבסס על מודל הדו מרוץ (Logan and Cowan 1984) שמשתמש בפונקציות מדרגות מופרדות כדי ליצור השערה של זמני תגובה לאות העצירה, מה שנותן מדד ליכולת של אינדיבידואל לעצור תגובה מוטורית מתמשכת (זמן תגובה לאות עצירה, SSRT). תיאור מלא של המטלה מתואר ב Logan and Cowan 1984).

במחקר הנוכחי, השתמשנו ב 3 משתני תוצאה מרכזיים: א) SSRT, שהוא הזמן (MS) לדיכוי פנימי של תגובה מוטורית שכבר הופעלה; ב) זמן תגובה ממוצע על מבחני תגובה, שהוא הזמן (MS) ללחוץ על כפתור על הפאד כאשר אין סימן קולי; וג) טעויות במבחן אין-אות, המודד את מספר הטעויות בלחיצה על הכפתור הלא נכון במבחנים בלי אות העצירה. המחקר הנוכחי, זמני תגובה הושערו על ידי שימוש במתודה אמצעית המתוארת ב Verbruggen and Logan 2009.

פרוטוקול דימות נוירולוגי ועיבוד תמונה

מידע נאסף דרך סורק Philips Achieva 1.5 T המאובזר בשביל דימות אקו מישורי. FMRI במצב מנוחה הראתה 250 נפחים מתפקדים המשכיים (זמן חזרה = 2009MS, זמן אקו = 50MS, זוית היפוך 90 מעלות, 21 חיתוכים, מטריקס = 128X128, רכישת גודל תלת מימדי = 1.8X1.8X6 מ”מ, זמן רכישה = 8 דקות; שדה ראיה = 23 ס”מ). משתתפים התבקשו לנוח עם עיניים סגורות בזמן הסריקה. תמונות אנטומיות ברזולוציה גבוהה 3D T1-weighted גם נלקחו ברצף אקו מדרוני (זמן חזרה = 20 שניות, זמן אקו = 3.78 MS, זוית היפוך = 20 מעלות, 160 חיתוכים, רכישת גודל תלת מימד = 0.66X0.66X1 מ”מ, שדה ראייה = 21-22 ס”מ).

סריקות במצב מנוחה עברו טרם עיבוד עם ” ניתוח של תמונות עצביות פונקציונאליות”  (Analysis of Functional NeuroImages version AFNI_2010_10_19_1028; , NIMH Bethesda, Maryland) ועם FM RIB software Library (גרסה FSL 4.1.6). טרם עיבוד בוצע כפי שמתואר בדוחות הקודמים שלנו (Favaro et al 2013;2014a;2014b). את פרטי הטרום עיבוד והעיבוד אפשר לקרוא במידע נוסף. היה שימוש בסינון מעבר-גבוה של 200S (<0.005 HZ) כדי להפחית תוצאות לוואי בתדרים נמוכים כמו תזוזות של הסורק ובסינון מעבר-נמוך כדי להסיר רכיבים בספקטרום התדרים הגבוהים (מעל 0.1 HZ).

גישת דמיון בין זרעי יחידות תלת מימדיות שומשה כדי לחקור חיבוריות פונקציונאלית בין 3 המערכות הקשורות באינהיביציית תגובה. הזרעים הכדוריים (קוטר 12מ”מ) היו: 1) מערכת הקשב הדורסלית (Dan; Superior Partial Lobule; MNI coordinates: -25, -53, 52 and 25, -57, 52) (Woodward et al 2011); 2) מערכת הקשב הוונטרלית (הפיתול המשני הימני קדמי pIFG; MNI 56,16,16) (Chikazoe et al 2009) ו3) האיזור המוטורי הטרום משלים (pre-SMA; 20,6,62) (Sharp et al 2010). אותות מטרד הוסרו על ידי מספר רגרסיות לפני ביצוע ניתוח חיבורי פונקציונאלי. סדרות הזמנים היו ממוצעות לאורך כל היחידות התלת מימדיות (ווקסל) בזרע ROI ולאחר מכן, לכל מטופל, הקורלציה בין סדרת הזמן של זרע הROI וזו של כל ווקסל במוח נקבעה. לבסוף, מפת קורלציה הומרה למפת ערכי Z. המפות שיצאו בתוצאות לאחר מכן שומשו כדי לבחון שוויון וקשרים בין הקבוצות עם גיל וצידיות יד (ניקוד אדינבורו) כאותות מטרד. מבחן פרמוטציה לא-פרמטרית (5000 פרמוטציות) שומשה לניתוח סטטיסטי של מפות המרחב, בדרך של מתודת Threshold-Free Cluster Enhancement TFCE ( Smith and Nichols 2009) ולתיקון להשוואות מרובות במרחב, p<0.05. גרף נתונים התקבל על ידי הוצאה של ערך ה Z הממוצע באיזור המוח המעניין לכל מפה אינדיבידואלית, ועל ידי ניהול נתונים על ידי שימוש ב Statistical Product and Service Solutions Software SPSS.

סטטיסטיקה של נתונים גנטיים וניורופסיכולוגים

מבחן U של מאן-וויטני וספירמן rho שומשו כדי לבחון שינויים בין קבוצתיים וקורלציות בין משתנים, וChi בריבוע שומש כדי לנתח שינויים גנוטיפים. התכונות הקליניות והנוירופסיכולוגיות של המטופלים הושוו על ידי יצירת מודלים לינארים המשתמשים בגיל וחינוך כמשתנים מוספים. כל הניתוחים נעשו ב SPSS Statistics 22.

ציור 1

 תוצאות

משימת אות עצור

השוואה בין כל מטופלי AN והבקרה הבריאים לא הראתה הבדל בזמני תגובות SST (254.4+-55.3 vs 242.4+-44.2; F(3,234) = 1.41; p=0.236) או במשתני משימת אות עצור אחרים. בטבלה 1, אני דיווחנו על מידע במטופלים ובקרה המחלק את הדגימה הקלינית בהתאם למצב משקל. מטופלים בתת משקל הראו זמני תגובה ארוכים בהרבה בהשוואה לנשים בריאות (F(3,187) = 4.45; p=0.037) ולמטופלים במשקל משוחזר (F(3,128) = 4.13; p=0.044).

בקבוצת AN, זמני תגובה SST לא הראו קורלציות משמעותיות ל BMI (rho = -0.12), גיל (rho =-0.05), חינוך (rho = -0.08), תוצאות אדינבורו (rho = -0.12), חרדה מצבית (rho = -0.005), סימפטומים דכאוניים (rho = -0.05) או זמן המחלה (tho = 0.01). בניגוד לכך, קורלציות משמעותיות נמצאו ב BMI הכי נמוך (rho = -0.18; p=0.036).

בנשים בריאות, קורלציות משמעותיות לא הופיעו בהקשר ל BMI (rho = -0.13) או ל BMI הכי נמוך (rho = -0.17), גיל (rho = -0.02), חינוך (rho = -0.07), תוצאות אדינבורו (rho = 0.11), חרדה (rho = -0.08) וסימפטומים דיכאוניים (rho = -0.03). מטופלי AN של הסוג המגביל הראו בממוצע זמני תגובה SST ארוכים יותר בהשוואה למטופלים עם שרשור אכילה וטיהור (260.5 +- 59.7 vs 244.6 +-46.4; F(3,128) = 2.60; p= 0.11), אבל השינויים לא היו מהותיים סטטיסטית. מכיוון שהחלוקה של תת סוגים שונה בהקשר למצב משקל (טבלה 1), ההשוואה הין תת סוגים נעשתה בשנית בקבוצות התת משקל ומשקל משוחזר של AN, אולם, לא נמצאו ממצאים מהותיים.

COMT ופולימורפיזם 5-HTTLPR

נתונים על גנוטיפים היו ל 128 מטופלי AN ו 97 נשים בריאות. חלוקת הגנוטיפים בשתי הדגימות לא סטתה מאיזון הארדי-ווינברג

ולא הופיעו הבדלים בתדרי אללים בהשוואה בין חולים ובקרה (טבלה 1).

גנוטיפ COMT לא הראה זמני תגובה STT שונים מהותיים (AN Group: F(4,123) = 0.33; p = 0.72; Healthy Women: F(4,92) = 2.81;p=0.065) נשאים של אלל S לא הראו הבדל מלא נשאים בזמני תגובה SST

באופן דומה, נשאים של גנוטים SS לא הראו הבדל בזמני תגובה

קישוריות פונקציונאלית במצב מנוחה: יש הבדל בין הקבוצות

קישוריות פונקציונאלית של מצב מנוחה נחקרה בתת קבוצה של מטופלי AN (N = 35) ונשים בריאות (N = 34). ממוצע הקישוריות החיובית והשלילית בתוך 3 המערכות (קשב בטני, קשב קדמי ואזור מוטורי טרום מוסף) מוצג בחומרים נוספים. השוואה בין קבוצות לא הראתה הבדל בין מטופלים עם AN ונשים בריאות מבחינת הקישוריות של מערכת הקשב הבטנית או של אזור הטרום מוסף המוטורי. לגבי מערכת הקשב הקדמית, הבדלים מהותיים הופיעו גם בקישוריות השלילית וגם בחיובית של הפיתול הקדמי ימני משני (ציור 1). הפונקציונאליות הקישורית של איזורים במוח שהראתה הבדלים מהותיים בין קבוצתיים לא הראתה קורלציה מהותית ל BMI, BMI הכי נמוך והגילאים של שתי הקבוצות, גם לא הגיל של תחילת המחלה, משך המחלה ותת סוג דיאגנוזי בקבוצת ה AN. הין המשתנים הפסיכופתולוגים, נצפתה מגמתיות כלפי קורלציה מהותית בין קישוריות פונקציונאלית וחוסר היעילות של התת מדד של שאלון הפרעות אכילה (Positive connectivity: rho = 0.38 (p=0.024); Negative connectivity: rho = 0.43 (p=0.010);  סיכוי של תגלית שגוייה למהותיות עומדת על p < 0.028).

קישוריות פונקציונאלית במצב מנוחה: קורלציה עם זמני תגובה של SST

נתונים לגבי ביצועים ב SST התקבלו ל 33 מטופלי AN ול 32 נשים בריאות שעברו סריקה. מטופלי AN הראו זמני תגובה SST גבוהים בהרבה בהשוואה לבקרה הבריאים (269.3 +- 67.1 vs. 229.2+-43.3; F(3,61)=5.94; p=0.018). קורלציה מהותית לא הופיעה בין זמני תגובה של SST לקישוריות של הפיתול הימני הקדמי המשני בניתוח מוח שלם. הקישוריות באיזורים במוח שהראתה שינויים מהותיים בין מטופלים ובקרה לא הראתה שום קורלציה מהותית עם זמני תגובה SST בשתי הקבוצות.

קישוריות פונקציונאלית במצב מנוחה: הבדלים בין גנוטיפים בקורלציה לזמני תגובה SST

בחינה של הנוכחות של קורלציות מהותיות בין זמני תגובה SST וקישוריות של הפיתול הימני המשני הקדמי המחלק את הקבוצות בהתאם לנוכחות של זן Val158Met של גנוטיפ COMT לא הראה קורלציות מהותיות מבוססות ווקסל. בניגוד לכך, סטטיסטיקה שבוצעה בהתאם להימצאות אלל S הראתה קורלציה משמעותית בין אינטראקציה של כל קבוצה בקבוצת ה AN לקישוריות חיובית ובקבוצת הנשים הבריאות, לקישוריות שלילית.

במיוחד, בקבוצת ה AN מצאנו קורלציה שלילית מהותית בין זמני תגובה SSY וקישוריות חיובית של הפיתול הימני משני קדמי עם 3 מקבצים הנמצאים באיזורים המוטורים בנשאים של אלל S, בזמן שקורלציה הייתה חיובית בנשאים של גנוטיפ LL. בנשים בריאות, בניגוד לכך, הקישוריות השלילית של הפיתול הימני משני קדמי עם האיזור השפתי או העורפי במוח הראתה קורלציות מהותיות שליליות עם זמני תגובה SST בנשאים של אלל S, בעוד שהקורלציה הייתה חיובית בנשאים של גנוטיפ LL.

ציור 2

דיון

המחקר הנוכחי הביא הוכחות נוספות לאינהיביציית תגובה מוגבלת במטופלים עם AN אקוטי (Galimberti et al 2012). המחקר הנוכחי, מטופלים עם AN גם הראו מערכות קשב קדמיות המתפקדות בצורה לקויה במונחים של קישוריות פונקציונאלית מוגברת של הפיתול הימני משני קדמי. בנוסף, כאשר מחשיבים את גנוטיפ 5-HTTPLR כגורם אינטראקציה, הפעלה במקביל של הפיתול הימני משני קדמי עם קורלציה ל זמני תגובה של SST גם בנשים בריאות וגם במטופלים עם AN.

שליטה אינהיביטורית היא פונקציה ביצועית הנחוצה לוודא את היכולת לשנות את התבנית של פעולות אנושיות או את המחשבות בתגובה לדרישות סביבתיות (Bari and Robbins 2013). התוצאות שלנו מראות מוגבלות של הפונקציה הביצועית הזו רק בחולים עם AN אקוטי ולא בחולים עם משקל משוחזר. בנוסף, קורלציה שלילית מהותית הופיעה בין ביצועים במשימות והBMI  הכי נמוך, מה שמציע כי מוגבלויות באינהיביציית תגובה יכולה להיות תוצאה של הרעבה או, אלטרנטיבה, מפתח לרמת החומרה של ההפרעה. המחקר הקודם היחיד שחקר יכולות אינהיביציית תגובה בקבוצה קטנה של מטופלים עם הפרעות אכילה בשימוש עם SST מצא זמני תגובה מוגברים בחולים עם AN בהשוואה לבקרה בריאה, אך לא מצאה הבדלים בין חולים עם בולימיה נרבוזה ובקרה (Galimberti et al 2012). במחקר שלהם, אולם, הם מצאו זמני תגובה גדולים יותר במטופלים עם AN מתת סוג השרשור אכילהטיהור בהשוואה לתת סוג המגביל, וקורלציה מהותית בין טעויות ב SST ומידת דיווח עצמי של אימפולסיביות (Galimberti et al 2012). בניגוד לכך, במחקר הנוכחי, לא עלו הבדלים בין תתי הקבוצות (בניגוד לכך, הייתה נטייה לכיוון זמני תגובה ארוכים יותר בתת קבוצה המגבילה) ולא נמצאה קורלציה בין פרמטרים SST ומדידות פסיכופתולוגיות.

מכיוון שמספר רשתות מוחיות משוערות כקשורות באינהיביציית תגובה (Chambers et al. 2009), חקרנו את הקישוריות הפונקציונאלית של המערכות המוטוריות המוספיות והקשביות במטופלים עם AN ומצאנו שינוי מהותי של הקישוריות הפונקציונאלית של הפיתול הימני משני קדמי – מה שנקרא מערכת הקשב הקדמית. למעגל הקשב הקדמי יש תפקיד גדול ביכולת לכוון תגובות התנהגותיות כאשר גירוי (אנדוגני או אקסוגני) מופיע במפתיע. הוא מסנן אותות הקשורים לתפיסה (מלמטה למעלה) מה שמאפשר זיהוי של תגובה התנהגותית מתאימה ובו זמנית מפעיל התנהגות מגננית נגד הפרעות אפשריות עם ביצועים מכווני מטרה ( Corbetta and Shulman 2002). מערכת זו מעריכה חשיבות מיוחדת ב AN, מכיוון שבהפרעה זו משוער שיש תפקיד לחוסר איזון אין מערכות למעלה-למטה ולמטה-למעלה גם בהתפתחות ובשימור של ההפרעה (O’Hara et al 2015). ההפרעה של מערכת הקשב הקדמית שנמצאה במחקר הנוכחי בחולים עם AN מציעה את הקיום של סינון אותות למטה-למעלה ביעילות מופחתת ב AN. חוסר יעילות גבוה – בזה שהמחקר שלנו היה בקורלציה עם הקישוריות הפונקציונאלית של האיזורים במוח שהראו הבדל מהותי בין חולים ונשים בריאות במערכת הקשב הקדמית – יכול להיות אחד מהסימנים לבעיה. יותר מכך, לסינון אותות למטה-למעלה המתפקד בצורה לקויה יכול להיות תפקיד בשינוי של עיבוד איתות גופני שיכול לגרום לעיוות תמונה גופנית ועירנות נמוכה להליכים גופניים שאלו, בדומה לחוסר אפקטיביות, תכונות ליבה טיפוסיים של חולי AN. אפשרי שכזה שינוי לוקח חלק במעגל האכזרי שבו העיבוד השגוי של גירויים מחזק את הקשיחות הקוגניטיבית הנמצאת ב AN, שמכאן עשויה להתערב ביכולת להתנהגות הסתגלותית לצרכים סביבתיים. בנוסף לכך, יעילות נמוכה של היכולת של סינון אותות למטה-למעלה יכולה לקחת חלק בעיבוד של גירויי גמל, מה שמוביל ללימוד לקוי ויצירת הרגלים (O’Hara et al 2015; Favaro et al 2014b).

המחקר שלנו, קישוריות פונקציונאלית במערכת הקשב הקדמית לא הראתה מערכת יחסים לינארית עם זמני תגובה SST גם בחולים וגם בבריאים, אלא אם כן מכניסים את התפקיד של פולימופיזם 5-HTTLPR. ממצא זה מפתיע במידה מסוימת, בהתחשב בתפקיד המשוער של מעברים דופאמינרגים בפונקציות הקוגניטיביות הקשורות למערכת הזו. אולם, כבר הוצע תפקיד אפשרי של במערכת הסרוטונינרגית בשליטה אינהיביטורית בספרות עכשווית גם באוכלוסייה בריאה (Landro et al 2015; Drueke et al 2013) ובאוכלוסייה פתולוגית (Chantiluke et al 2015; Ye et al 2014). למרות שלא מצאנו אפקט ישיר של הפולימורפיזמים על זמני תגובה, הנתונים שלנו הראו שמערכת היחסים בין זמני התגובה וקישוריות פונקציונאלית של מערכת הקשב הקדמית מווסתות על ידי הנוכחות של אלל של פולימורפיזם 5-HTTLPR גם בחולים וגם בבקרה. בנשים בריאות, הקישוריות השלילית במערכת הקשב המרכזית נראה שבקורלציה חיובית לזמני תגובה SST וגנוטיפ LL ובקורלצייה שלילית בנשאים של אלל S. באופן הפוך, במטופלים עם AN זו הקישוריות החיובית במערכת הקשב המרכזית שיש לה קורלציה חיובית עם זמני תגובה SST בנשאים של גנוטיפ LL וההיפך הוא הנכון בנשאים של אלל S. נתונים אלו לא נוגדים, מכיוון שמשוער שגם קישוריות חיובית וגם שלילית במערכת חשובות לתפקוד שלה (Smith et al 2009’ Wagner et al 2013):  בתגובה למשימות דורשות קשב, פעילות מוגברת באיזורים הקשורים לביצוע פעולות ופעילות נמוכה באיזורים שעוזרים לתהליכים לא רלוונטית למטלה שהם ציפו לה (Fox et al 2005; Uddin et al 2009). במחקר הנוכחי, בעוד שקישוריות פונקציונאלית שלילית נראה שקשורה באופן ישיר לביצוע במטלות בנשים בריאות, קישוריות חיובית באותה מערכת היא, באופן מנוגד, משפיעה במטופלים עם AN. תבנית שונה זו יכולה להיות סימן של עיצוב מחדש של מנגנונים אלה המאפשרים הפעלה של תהליכים קשביים מכווני מטרה ואת היצירה של תהליכים מכווני עצמי בחולים עם AN (McFadden et al 2014).

התפקיד המווסת של המערכת הסרוטונונרגית במערכת הקשב המרכזית צריך להיות מאושש במחקרים נוספים גם באוכלוסיה בריאה וגם בפתולוגית מכיוון שזה לא נתמך על ידי הוכחות קודמות בספרות. לעומת זאת, ההדדיות הידועה בין המערכות הדופאמינרגיות והסרוטונינרגיות והממצאים האחרונים התומכים בתפקיד של המערכת הסרוטונינרגית בשליטה אינהיביטורית (Drueke et al 2013), מראים שלממצאנו צורך בבדיקה נוספת בזכות ההשלכות המדעיות והקליניות שלהם. למחקר הנוכחי יש מספר מגבלות שיכלו להגביל את ההכללה של הממצאים שלנו. למרות שאיזון רפואי הושג לפני ביצוע המחקר, מטופלי AN הם בתת תזונה והניוון וההתייבשות המוחית שלהם יכולה לשנות או לבסס את ההבחנות של שינויים באותות בולטים בהשוואה לבקרה בריאה. בנוסף, למרות שהמדגם השלם לא קטן בהשוואה למחקרים קודמים שבוצעו בשדה, קבוצות השוואה קטנות התקבלו כאשר הדגימות חולקו לנשאים של פולימורפיזמים שונים.

לסיכום, המחקר שלנו מביא הוכחות של אפקט וויסות של פולימורפיזם 5-HTTPLR על הקישוריות של מערכת הקשב המרכזית, מה שמאפשר לייצר השערות לגבי התפקיד של המערכת הסרוטונינרגית בבחירה של גירוי התנהגותי רלוונטי לתגובה מכוונת מטרה. ההפרעה של קישוריות מערכת הקשב המרכזית שנצפתה בחולי AN עלולה ליצור עיצוב מחודש של מערכות עדינות ומאזנות דינאמיקה של תהליכי שליטה קוגניטיביים (מלמעלה למטה) וסינון גירויים אקסוגנים (מלמטה למעלה), מה שמאפשר לנו לשער שהשליטה הקוגניטיבית המוגזמת שלהם יכולה להיקבע, לפחות חלקית, על ידי סינון גירויים חריג.

מחקרים נוספים דרושים כדי לאשש את ממצאינו וכדי לחקור את ההשלכות הקליניות והמדעיות שלהם.