Magnesium Intake and Risk of Type 2 Diabetes

Magnesium Intake and Risk of Type 2 Diabetes

Meta-analysis of prospective cohort studies

JIA-YI DONG, BSC

PENGCHENG XUN, MD, PHD

KA HE, MD, SCD

LI-QIANG QIN, MD, PHD

מטרה- מגילוי ראיות אפידמיולוגיות עולה כי צריכת מגנזיום גבוהה עלולה להפחית את שכיחות הסוכרת. מטרת המחקר הייתה לבחון את הקשר בין צריכת מגנזיום לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2 על ידי ביצוע מטא-אנליזה  של סקירת מחקרים עקביים.

מהלך ושיטות מחקר – ערכנו חיפוש במאגר הנתונים של PubMed עד ינואר 2011 כדי לזהות מחקרים עקביים פוטנציאליים על צריכת מגנזיום ועל הסיכון לסוכרת מסוג 2. כמו כן נבדקו רשימות של הפניות של מאמרים שאוחזרו. נעשה שימוש במודל של אפקטים אקראיים לחישוב אומדני הסיכון.

תוצאות –  מטא-אנליזה של 13 מחקרים עקביים פרוספקטיביים שכללו 536,318 משתתפים ו -24,516 מקרים זיהו קשר הפוך בין צריכת מגנזיום לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2 (סיכון יחסי (RR) 0.78 [95% CI 0.73-0.84]). קשר זה לא היה מותאם באופן משמעותי על ידי אזור גיאוגרפי, אורך מעקב, מין או היסטוריה משפחתית של סוכרת מסוג 2. החוקרים מצאו קשר הפוך משמעותי לעודף משקל (BMI >/= 25 kg / m2), אך לא באנשים עם משקל תקין (BMI< 25 kg / m2), למרות שמבחן האינטראקציה לא היה מובהק סטטיסטית (Pinteraction = 0.13). בניתוח מינון התגובה, סיכום RR של סכרת סוג 2 עבור כל 100 מ”ג/ ליום תוספת של צריכת מגנזיום היה 0.86 (95% .(0.82-0.89 CI , ניתוחי רגישות לסכרת מסוג 2 היו מוגבלים למחקרים עם התאמת צריכת סיבי דגנים הניבו תוצאות דומות. נצפתה עדות קטנה להטיית פרסום.

מסקנות – מטא-אנליזה זו מספקת ראיות נוספות התומכות כי צריכת מגנזיום קשורה באופן הפוך לסיכון לסוכרת מסוג 2 באופן תגובתי למינון.

סוכרת מסוג 2 הינה נטל גדל על בריאות הציבור ברחבי העולים, במיוחד  במדינות המתפתחות בסין, למשל, הסכרת הגיעה לממדים של מגיפה, משפיעה על 92.4 מיליון אנשים בגיל 20 ומעלה (9.7% מהאוכלוסייה הבוגרת). לכן, יש צורך דחוף בפיתוח אסטרטגיות מניעה ראשונות שמטרתן לשלוט במגפה זו.

דיאטה היא האמונה הרווחת המשחקת תפקיד חשוב בפיתוח של סוכרת מסוג 2. מגנזיום, מרכיב חשוב של מזונות רבים, כגון דגנים מלאים, אגוזים, ועלים ירוקים, הוא קו-פאקטור חיוני עבור אנזימים המעורב בחילוף חומרים של הגלוקוז. מגנזיום זכה לתשומת לב רבה בשל הפוטנציאל שלו בשיפור הרגישות לאינסולין ומניעת סוכרת. מספר מחקרים עקביים של צריכת מגנזיום ושכיחות סוכרת נערכו, אבל התוצאות אינן עקביות. אחת מהמטא-אנליזה הקודמת מתוך שמונה מחקרים דיווחה על קשר הפוך בין צריכת מגנזיום לבין הסיכון סכרת סוג 2. מטא-אנליזה נוספת של שבעה מחקרים כימתה את היחסים בין תגובת מינון עבור קשר זה. עם זאת, עדיין לא ברור אם עודף משקל, גורם הסיכון שנקבע עבור סוכרת מסוג 2, משפיעה על הקשר והאם גורמים אחרים המתואמים במידה רבה לצריכת מגנזיום, כגון סיבי דגני בוקר  וסידן, אחראים לקשר שנמצא.

במהלך השנים האחרונות, מספר מחקרים עיקריים בנושא זה כמעט הוכפל. עם ראיות גוברות, ערכנו ניתוח מטה-אנליזה של מחקרים עקביים פוטנציאליים למטרות הבאות: 1) לעדכן את הראיות האפימולוגיות על הקשר בין צריכת מגנזיום לבין סכרת מסוג 2  2) לבחון את הקשר בהתאם למאפיינים של מהלך המחקר והאוכלוסיות, 3) לכמת דפוס תגובת מינון של מגנזיום הנלקח באומדן סיכון לסכרת.

מהלך ושיטות המחקר

חיפוש בספרות

ניסינו לדווח על מחקר זה בהתאם לניתוח המטא-אנליזה של לימודי תצפית בקווים מנחים באפידמיולוגיה עבור מטא-אנליזה של לימודי תצפית. חיפשנו מסד הנתונים של PubMed עד ינואר 2011, באמצעות מילת המפתח מגנזיום בשילוב עם סוכרת ובחנו את רשימות ההפנייה של מאמרים שהתקבלו. לא הוטלה הגבלה. בעת צורך, יצרנו קשר עם מחברי המחקרים המקוריים עבור נתונים נוספים.

בחירת המחקר

המחקרים נכללו אם הם עמדו בקריטריונים הבאים: מהלך המחקר היה מחקר עוקב פרוספקטיבי; אם חשיפת העניין היתה צריכה של מגנזיום תזונתי או מגנזיום כולל (תזונתי ומשלים); תוצאת העניין הייתה שכיחות של סוכרת מסוג 2; והערכת הסיכון לסוכרת מסוג 2 הקשור לצריכת מגנזיום דווחה ברווח סמך של  95%.

מיצוי נתונים והערכת איכות

השתמשנו באיסוף נתונים סטנדרטי כדי לחלץ את המידע הבא: שם המחבר; שנת פרסום; אוכלוסיית המחקר, מיקום ואורך תקופת מעקב, מספר מקרים ומשתתפים; הערכת חשיפה ותוצאות; רוב אומדן הסיכון המתואם במלואו ממודל רב משתנים מהגבוה מול הקטגוריה הנמוכה של צריכת מגנזיום ברווח סמך של 95%; והתאמה סטטיסטית עבור המשתנים המתערבים. במחקר אחד השתמשנו בנתונים מהמודל הרב-משתנים עם שליטה מלאה במשתנים המתערבים הפוטנציאליים, אבל לא עבור אינסולין וגלוקוז בגלל שמגנזיום ממלא תפקיד חשוב בפעולת האינסולין והומיאוסטזיס הגלוקוז, בהתאמה עבור אינסולין וגלוקוז, לכן יכול לייצג הסתגלות יתר עבור משתנים על המסלול הסיבתי. שני מחברים (ג ‘- י. ד ו ל.-ק.ק.) ביצעו באופן עצמאי את החיפוש בספרות, בחירת המחקר ומיצוי הנתונים. כל חילוקי הדעות נפתרו בדיון.

ניתוח סטטיסטי

הסיכון היחסי (RR) שימש כמדד משותף של התאגדות המחקרים, ואת יחס הסיכון ושיעור השכיחות נחשב  כמו RR. נערך מבחן הומוגניות עם שימוש סטטיסטי Q ברמת מובהקות P< 0.10. אנחנו גם החשבנו את סטטיסטי I², כמדד כמותי של חוסר עקביות על פני מחקרים. בשל נוכחות ההטרוגניות מחקרים, מודל אפקט-אקראי, אשר לקח בחשבון ניתוח בתוך ובין משתני המחקר, השתמשנו בו להעריך את סיכום הערכת הסיכון.

תת-קבוצות הוגדרו מראש לפי אזור גיאוגרפי, אורך מעקב, מין, היסטוריה משפחתית של סוכרת, ו BMI בוצעו כדי לבחון את  ההשפעות של גורמים אלה על ההתאגדות. כדי לבדוק את החוסן של ההתאגדות, אנו ביצענו ניתוחי רגישות כדי ללמוד על מגנזיום תזונתי בלבד ומחקרים עם הסתגלות נוספת עבור צריכת סיבים. בנוסף, בחנו את השפעה של מחקר אחד על סיכום הערכת סיכון על ידי השמטת מחקר אחד בכל פעם.  

אחר כך כימתנו את הקשר הלינארי הפוטנציאלי לתגובת מינון של צריכת מגנזיום בסיכון לסוכרת מאחר ורוב המחקרים הבודדים מצאו מגמה לינארית משמעותית. חישבנו לראשונה RR עבור כל 100 מ”ג / יום תוספת מגנזיום עבור כל מחקר המבוסס על השיטה המוצעת על ידי גרינלנד ולונגקר. RRs אלו על פני מחקרים אוגדו יחד כדי לקבל סיכום הערכה.

פוטנציאל ההטיה לפרסום הוערך על ידי מבחן בקל ודירוג מבחן Egger רגרסיה ליניארית. כל הניתוחים בוצעו באמצעות STATA  גרסה 11.0 (StataCorp, College College, TX). כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו – צדדיים ו P< 0.05 נחשב למובהקות סטטיסטית, אלא אם צוין אחרת.

תוצאות

משתני המחקר

זיהינו 13 מחקרים פוטנציאליים של צריכת מגנזיום והסיכון לסוכרת מסוג 2 – מאמר אחד  כלל שני מחקרים נפרדים עקביים המערבים 536,318 משתתפים ו 24,516 מקרים. כל המחקרים דיווחו על סוג 2 סוכרת כתוצאה העיקרית למעט מחקר אחד  שלא ציין את סוג הסוכרת (לרוב הגדול של המשתתפים היה סכרת מסוג 2). מאפייני המחקרים הנבחרים מוצגים בטבלה 1.  13 מחקרים עקביים פוטנציאליים פורסמו בין השנים 1999 ו -2010. מתוכם נערכו שמונה מחקרים בארצות הברית, שלוש באסיה, אחת מהן אירופה, ואחת באוסטרליה. מספר המקרים שאובחנו במחקר הראשוני נע בין 330 ל 8,587, ומספר המשתתפים נע בין 4,497 ל 85,060. גברים ונשים כאחד נכללו בשבעה מחקרים, מחקר אחד כלל  גברים בלבד, וחמישה מחקרים כללו נשים בלבד. מתוך המחקרים, דיווחו תשעה מחקרים על תוצאות של צריכת מגנזיום תזונתיים, שניים על סך הכל צריכת מגנזיום (תזונתיים ומשלימים), ושניים על צריכת מגנזיום בתזונה. צריכת מגנזיום משלימה הוערכה משימוש במגנזיום או רב- תוספי ויטמין; עם זאת, צריכת מגנזיום בתזונה היותה את רוב מסך צריכת המגנזיום.

האורך הממוצע של המעקב נע מ 4 עד 20 שנים. רוב המחקרים השתמשו בשאלוני תדירות מזון מאומתים בהערכת התזונה. אימות סוכרת היה מבוסס במידה רבה על דיווחים עצמיים של אבחון רופא, אבל רוב המקרים אושרו במחקרי אימות. התסמינים העיקריים המתואמים בגיל מבוגר, BMI, פעילות גופנית, סך הכל צריכת אנרגיה, צריכת אלכוהול, עישון, חינוך, והיסטוריה משפחתית של סוכרת. משתנים מתערבים תזונתיים היו שונים על פני מחקרים בודדים, בעוד שצריכת סיבי הדגנים הותאמו עבור חמישה מחקרים.

ניתוח עיקרי

התאמה לריבוי משתנים של סוכרת מסוג 2 לכל מחקר ולכל המחקרים המאוגדים ברמה הגבוהה ביותר לעומת הנמוך בקטגוריה של צריכת מגנזיום מוצגים בתרשים 1. מתוך 13 המחקרים שנבחרו, 9 מצאו קשר הפוך משמעותי סטטיסטי בין צריכת מגנזיום לסיכון לסוכרת. סיכום RR של סוכרת סוג 2 היה 0.78 (95% CI 0.73-0.84), בהשווה לגבוה ביותר עם הנמוך ביותר בקטגוריה של צריכת מגנזיום. משמעותי ההטרוגניות משמעותית נצפתה על פני מחקריםI² Pterrogeneity = 0.04)  = 42.4%).

תת – קבוצות וניתוחי רגישות

טבלה 2 מציגה את התוצאות של ניתוחי תת – קבוצה מרובדים לפי מאפיינים של עיצובים ואוכלוסיות. באופן כללי, הקשר ההפוך בין צריכת מגנזיום והסיכון לסוכרת מסוג 2 לא שונה משמעותית על ידי אזור גאוגרפי, אורך מעקב, מין, או היסטוריה משפחתית של סוכרת. יש לציין, שהקשר ההפוך נמצא יותר בקרב המשתתפים עם BMI >/=2595%)   0.73 RR) kg / m²  CI 0.66-0.81), והיו מעט ראיות של הטרוגניות Pheterogeneity = 0.21), ²I =28.1%). עם זאת, לא נמצא קשר עבור אלו עם BMI<25 KG/M²    (RR 1.09 [0.76-1.56=]).

כדי לבדוק את החוסן של הממצאים שלנו, ערכנו ניתוחי רגישות. ניתוח קפדני למחקרים של צריכת מגנזיום הניבה RR של 0.80 (95% CI 0.70-0.86; n = 11). הגבלת הניתוח למחקרים מבוקרים על סיבי דגני בוקר הניב RR של 0.74 (0.68-0.80, n = 5). ניתוח נוסף של מחקר בודד על הסיכון הכולל המוערך על ידי השמטת מחקר אחד בכל תור הניב טווח צר של RRs מ 0.77 (0.72-0.82) ל -0.79 (0.74-0.85). כמו כן,  אף מחקר בודד תרם משמעותית להטרוגניות לאורך המחקרים.

ניתוח תגובת מינון

בניתוח תגובת מינון של 13 מחקרים ראשוניים, סיכום RR של סוכרת מסוג 2  לכל תוספת של 100 מ”ג ליום בצריכת מגנזיום היה 0.86 (95% CI 0.82-0.89), עם עדות להטרוגניות בקרב המחקרים Pheterogeneity = 0.02) ²I= 48.4%).

הטיית פרסום

היו מעט עדויות להטיית פרסום לגבי צריכת מגנזיום ביחס לסוכרת מסוג 2,  כפי שאובחן על ידי מתאם דירוג מבחן בג (P = 0.99) ו Egger מבחן רגרסיה ליניארית (P = 0.95).

מסקנות

בעשור האחרון תפקיד המגנזיום בהתפתחות סוכרת מסוג 2 כבר הוכר יותר. ניתוח המטא-אנליזה המעודכן הנוכחי של 13 מחקרים עקביים פוטנציאליים, המערב 536,318 משתתפים ו- 24,516 מקרים קובע  קשר הפוך משמעותי, בין צריכת מגנזיום לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2 בתגובה למינון.

הטרוגניות ניכרת היתה לאורך המחקרים, מה שהיה צפוי לאור השונות בין המחקר, כגון כן חוסר עקביות בשיטות איסוף הנתונים, מסדי נתונים שונים, ואוכלוסיות אתניות שונות. בתת- קבוצה שלנו התוצאות לא היו מושפעות משמעותית על ידי אזור גיאוגרפי, מעקב אורך, מין, או היסטוריה משפחתית של סוכרת, ואילו הקשר נוטה להיות חזק אצל הסובלים מעודף משקל מאשר ביחידים במשקל תקין. היעדר הטרוגניות בניתוחים מרובדים על ידי BMI, מציינים כי BMI עשוי, לפחות באופן חלקי, לתרום אל השונות הכוללת בין המחקרים. חשוב יותר, BMI עשוי לשמש כאפקט משפיע על הקשר בין מגנזיום וסוכרת. כל המחקרים כללו עקביות המותאמת ל BMI, אבל רק שישה מחקרים העריכו את ההשפעות של BMI על הקשר בין צריכת מגנזיום וסיכון לסוכרת. ביניהם, שלושה מחקרים מצאו קשרים בולטים יותר אצל אנשים עם משקל עודף מאשר במשקל רגיל אך רק אחד  הגיע למובהקות סטטיסטית משמעותית במבחני האינטראקציה. בניתוחים המרובדים שלנו, השפעת ה- BMI  על הקשר  היתה ברורה, אם כי במבחן האינטראקציה לא נמצא סטטיסטי משמעותי (Pinteraction = 0.13) אשר היה סביר להניח תוצאה של חוסר מובהקות. ראוי לציין כי לצריכת מגנזיום גבוהה עשויה להיות השפעה גדולה יותר על שיפור הרגישות לאינסולין באנשים עם עודף משקל הנוטים לעמידות לאינסולין. בהקשר זה, היקף ויחס המותניים למותן הוצעו להיות מנבאים טוב יותר של עמידות אינסולין מאשר BMI, ייתכן ויש להם השפעות בולטות יותר על הקשר בין מגנזיום וסוכרת.

בגלל שצריכת מגנזיום בקורלציה גבוהה עם אורח חיים בריא וגורמים תזונתיים, כגון סיבי דגנים וצריכת סידן, זה קשה לבודד את השפעת צריכת מגנזיום על הסיכון לסוכרת מגורמים אחרים. כתוצאה מכך, השפעות פוטנציאליות של גורמים אלו משמשים שיקול דעת בעת פירוש תוצאות. נראה שצריכת סיבי דגנים גבוהה קשורה להפחתת סיכון לסוכרת. בניתוח שלנו המוגבל ל -5 מחקרים עם שליטה על צריכת סיבי הדגנים, הקשר ההופכי בין צריכת מגנזיום והסיכון לסוכרת נמשך ונשאר משמעותי סטטיסטית. בנוסף, עדויות מוגבלות מציעות  שצריכת סידן ממלא תפקיד במניעת סוכרת. עם זאת, במחקר של נשים בריאות שחורות אשר הותאם הדדית עבור מגנזיום וסידן, הקשר בין  צריכת סידן וסוכרת מסוג 2 נעלם, ואילו קשר הפוך עם צריכת מגנזיום נשאר. יתר על כן, פעילות גופנית ועישון, שני גורמי סיכון חשובים הניתנים לשינוי עבור סוכרת, לא נראה שהייתה להם השפעה ניכרת על הקשר. נלקחו יחד ראיות קיימות ממחקרי תצפיות תומכות בתפקיד המגן העצמאי של מגנזיום נגד סוכרת מסוג 2.  

ואכן, מחקרים ניסויים ומטבוליים מספקים עדויות משכנעות לתמיכה בהשפעות הישירות של המגנזיום על עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג 2. הגנה תוך תאית במגנזיום עלולה לגרום להפרעות של טירוזין ופעילות קינאז במהלך סימון אינסולין ווהפרשת אינסולין המושרה בגלוקוז, מה שמוביל לרגישות לאינסולין פגומה בתאי שריר ואדיפוציטים. במחקרי בעלי חיים, תוספי מגנזיום הוכחו כמגנים מפני פרוקטוז הגורם לתנגודת אינסולין והפחיתו התפתחות סוכרת במודלים של חולדות. יתר על כן, מחקרים רנדומלים מבוקרים מציעים כי תוסף מגנזיום עשוי להיות בעל השפעה מועילה על בקרת גלוקוז בחולים עם סוכרת מסוג 2 ושיפרו רגישות לאינסולין בנבדקים ללא סוכרת.

הממצאים שלנו אישרו את תוצאות המטא-אנליזות הקודמות. עם הראיות מצטברות, הצלחנו לשפר את הדיוק של אומדני הסיכון ולבצע ניתוחים תת- קבוצתיים לחשיפת מקורות ההטרוגניות, ובכך להגדיל את הרלוונטיות הקלינית של הממצאים שלנו. כמו כן, כל המחקרים הכלולים השתמשו בתכנון אחיד , אשר ממזער את הסבירות של הטיות היזכרות וסלקציה. בנוסף, הנוכחות של יחסי מינון-תגובה חיזקה את הקשר של צריכת מגנזיום עם סיכון לסוכרת מסוג 2.

יש להכיר במספר מגבלות. ראשית, מחקרים תצפיתיים לא יכולים ליצור קשר סיבתי, ומשתנים מתערבים נותרים כדאגה. מגוון רחב של משתנים מתערבים פוטנציאליים, כולל גורמים דמוגרפיים ואורח חיים, הותאמו למחקרים ראשוניים, ואילו גורמים תזונתיים לא נכללו. לכן, לא יכולנו לגמרי לא לכלול את האפשרות כי גורמים תזונתיים לא נמדדים או לא מדויקים הם האחראים על הקשר הנצפה. שנית, הטיה מסווגות עשויה להחליש את כוחו של הקשר. בגלל שהערכה תזונתית התבססה על שאלוני דיווח עצמי,  חוסר סיווג של לקיחת מגנזיום תזונתי הוא בלתי נמנע. חוסר סיווג של מקרי סוכרת גם כן צפויים להתרחש בהתחשב בכך שסקירות הסוכרת במרבית המחקרים התבססו על דיווחים עצמיים. מעטים המחקרים חזרו על הערכות תזונה במהלך תקופת המעקב, מה שעלול גם לגרום סיווג. שלישית, לא יכולנו לשלול לחלוטין את ההשפעות של שינויים בתזונה על אומדן הסיכון בקרב אלו עם סוכרת תת-קלינית  כבסיס. ניתוחי רגישות שלא נכללו במקרים שאובחנו בתוך השנים הראשונות של המעקב, יעזרו  לבחון השפעות אלה ולהשיג תוצאות אמינות יותר, אבל הם בוצעו רק במספר מחקרים. לבסוף,  הטיית פרסום עלולה להשפיע על התוצאות של מטא-אנליזה. יחד עם זאת, עדויות מעטות של הטיה זו זוהו במטא-אנליזה שלנו.

לממצאים שלנו יש השלכות עבור מחקר נוסף והם בעלי משמעות לבריאות הציבור. מלבד שליטה במשתנים מתערבים פוטנציאליים, במיוחד גורמים תזונתיים, מחקרים עוקבים של צריכת מגנזיום וסוכרת מסוג 2 צריכים לקחת את ההשפעה הפוטנציאלית של BMI בחשבון. ברמת הפרט למטא-אנליזות יש יותר כוח כדי לזהות שינוי באפקט מאשר ברמת מחקר,  עד כה, בקנה מידה גדול, אקראי, ניסויים מבוקרים בפלצבו, המספקים את הראיה החזקה ביותר לקשר סיבתי, לא בוצעו כדי להעריך באופן ישיר את ההשפעה של מגנזיום על שכיחות הסוכרת. בהינתן ראיות משכנעות מן התצפית, ניסויים כאלה צפויים להסיק מסקנות מוחלטות. באשר לבריאות הציבור, צריכה מוגברת של מזונות עשירים במגנזיום, כגון דגנים מלאים, אגוזים וירקות עלים ירוקים, עשויים להביא תועלת ניכרת במניעת סוכרת, במיוחד אצל אלו בסיכון גבוה.

לסיכום, המטה-אנליזה הנוכחית של סקירת מחקרים עוקבים מספקת ראיות נוספות לתמיכה משמעותית בקשר הפוך בין צריכת מגנזיום לסיכון של סוכרת מסוג 2, בעקביות עם יחסי מינון-תגובה.

אין ניגודי אינטרסים פוטנציאליים רלוונטיים בדיווח מאמר זה.  J.-Y.D.  נתוני מחקר, תרמו לדיון, כתב את כתב העת, וסקר וערך את כתב היד. P.X., K.H., ו L.-Q.Q. תרמו לדיון וסקרו וערכו את כתב היד.