Nothing tastes as good as skinny feels: the neurobiology of anorexia nervosa

אנשים עם אנורקסיה נרבוזה (AN) נוטים לעסוק בהגבלות אכילה באופן בלתי נלאה ולעתים קרובות מגיעים למצב של רזון חמור. מכיוון שאין טיפולים שיעילותם מוכחת, יש שיעור גבוה של נסיגה, כרוניות, ותמותה. תכונות אישיות, כגון חרדה, אובססיות ופרפקציוניזם, ואופי ילדותי עשויים לשקף גורמי סיכון נוירוביולוגים לפיתוח אנורקסיה נרבוזה. הגבלות אכילה עשויה להיות שיטה להפחתת מצב רוח שלילי שנגרם על ידי אינטראקציות מוטות שלבין  מערכות שמעכבות את ספיגת הסרוטונין או שחרור הדופמין. מחקרי הדמיה של המוח מראים כי שינוים באכילה הם תוצאה של מערכת גמול מוסדר ו/או מודעות לצרכים הומסטטיים, שייתכן שקשורה לשיפור היכולת לעכב תמריצי מוטיבציה. הבנה של הנוירוביולוגיה של הפרעה זו עשויה להיות חשובה לפיתוח טיפולים יעילים יותר.

מבוא

אנורקסיה נרבוזה (AN) היא הפרעה עם אטיולוגיה שידוע כי נוטה להשפיע על נשים צעירות [1]. מחלה זו מתאפיינת בהגבלות אכילה, רזון חמור, עיוותים בדימוי הגוף, באחוזים גבוהים של כרוניות, תחלואה ותמותה [1]. ישנו טווח קצר של גילאים בהם ההפרעה מתחילה להתגבש (התבגרות מוקדמת), ישנם סימפטומים סטראוטיפיים  שמופיעים, ונטייה להופיע באופן  ספציפי בקרב המין הנשי. למרות שלעיתים קרובות עולה ההשערה כי התפתחות ההפרעה מושפעת על ידי גורמים פסיכוסוציאליים, מחקרים שנעשו לאחרונה מראים כי תורשה גנטית מהווה כ 50-80% מגורמי הסיכון לפיתוח הפרעת אכילה (ED) [2] ותורמים לגורמים נוירוביולוגים שנמצאים בבסיס הפרעות האכילה [3]. חוסר הבנה של הפתופסולוגיה של מחלות אלו מקשה על פיתוחם של טיפולים יעילים. כיצד אנשים עם אנורקסיה נרבוזה מסוגלים לצרוך כמה מאות קלוריות ליום ולשמור על משקל נמוך מאוד במשך שנים רבות, כאשר רוב האנשים נאבקים לאבד כמה קילוגרמים? ישנה מחלוקת בנוגע לשאלה האם ההפרעה העיקרית של אנשים עם אנורקסיה נרבוזה היא של הגבלות אכילה או האם התנהגות של אכילה פתולוגית היא משנית לתופעות אחרות, כגון עיסוק אובססיבי בדימוי הגוף.

אנשים עם אנורקסיה נרבוזה נוטים להיות בעלי תסמינים תמוהים והתנהגויות שקשה להבין אותן, כגון עיוותים חמורים בדימוי הגוף, חוסר תובנה על היותם חולים, ושלילה של מזון מעצמם של למרות הרעב (תיבה 1) ההפרעה שלהם היא אגוצנטרית, ולעיתים קרובות הם מסרבים או מתנגדים לטיפול. כיצד מקודדים התנהגויות ייחודיות אלה בתהליכים עצביים ? מחקרים שנעשו לאחרונה על השמנת יתר מצביעים על כך שתהליכים עצביים במערכת הלימבית, אשר מקודדים את ההיבטים המתגמלים, רגשיים, וקוגניטיביים של צריכת מזון, יכול להביא לפיצוי  יתר בצריכה של מזון, גם כאשר יש תחושה של שובע  ושימור אנרגיה [4 – 6]. ישנם המציעים כי כי השמנת יתר והתמכרויות חולקות מעגלי מוח משותפים ומערכות מונואמין חופפות כי שמווסתים את הרגישות לתגמול, תמריצים מוטיבציוניים, התניות (זיכרון/למידה), שליטה בדחפים (עיכוב התנהגותי), תגובה ללחץ, ומודעות עצמית [7]. מחקרים אלה יצרו גוף של ידע שניתן להשתמש בו כדי להניע התקדמות לקראת הבנה של הנוירוביולוגיה של אנורקסיה נרבוזה. באופן מעניין, לאנורקסיה נרבוזה יש סימפטומים מנוגדים, כגון מיעוט בצריכה של מזון (למרות הרזון החמור) וירידה בשיעור הצריכה של אלכוהול ושימוש בסמים [8, 9], מה שמצביע על כך שיש הבדלים בין תהליכים עצביים אלה לעומת אלו של השמנת יתר והתמכרות. למרות שהבנה זו עדיין בחיתוליה, אנו טוענים בסקירה זו כי חשוב לדעת כיצד סימפטומים והתנהגויות באנורקסיה נרבוזה מקודדים במוח, מכיוון שזה הכרחי כדי לשפר את הטיפול בהפרעה. בגלל מגבלות מקום, סקירה זו תדון בתכונות התנהגותיות נבחרות ביחס לתוצאות הדמיה: הראשונה, ראיות כי הימנעות מפגיעה (HA) קשורה לתפקוד של דופמין (DA) וסרוטונין (5-HT) באנורקסיה נרבוזה, ושנית, את השימוש הפונקציונלי של הדמית תהודה מגנטית (fMRI) במחקרים כדי לחשוף תובנות בנוגע למעגלים העצביים של תגובות חושיות של טעם, תגמול, ושליטה בביצוע.

טמפרמנט ואישיות באנורקסיה נרבוזה

למרות שבתרבות שלנו הרבה אנשים עושים דיאטה ומבקשים לרזות, מעטים יחסית מפתחים אנורקסיה נרבוזה. למעשה, השכיחות היא פחות מ 1% בקרב נשים [1]. אנשים עם אנורקסיה נרבוזה נוטים לטמפרמנט  תכונות אישיות מסוימות, אשר לעתים קרובות מופיעות לראשונה בילדות לפני תחילתן של הפרעות החרדה ועלול ליצור פגיעות לפיתוח הפרעות מסוג זה. בנוסף ליציאה מראש של המחלה, תכונות אלה נמשכות לעתים קרובות לאחר התאוששות [10 – 14]. התכונות כוללות חרדה, התנהגויות שליליות, פרפקציוניזם, חוסר גמישות, HA והתנהגות אובססיבית (במיוחד בהקשר של  סדר, דיוק וסימטריה). אישיות  ופרופיל התנהגותי כאלו עשויים להוות פנוטיפ ביניים בין גנטיקה ופגיעות לאנורקסיה נרבוזה.  סקירה קצרה של חלק מהתנהגויות אלה תוצג להלן.

חרדה

חרדה גבוהה היא סימן מקדים למחלה [11] שנמשך לאחר שחזור המשקל. זה מרמז על תכונות חרדתיות שאינן תלויות בסטטוס התזונתי [13]. הפרעות חרדה מתרחשות בשיעור תחלואה גבוה באופן משמעותי לעתים קרובות יותר אצל אנשים שסובלים מאנורקסיה נרבוזה מאשר בקבוצת הבקרה, עם שיעור שכיחות של עד 50% [15]. קיומן של הפרעות חרדה בילדות מנבא סימפטומים חמורים יותר של הפרעות חרדה, כגון מדד מסת גוף נמוך (BMI) ועוד פסיכופתולוגיות [15, 16] וחרדה מוגברת בהקשר של תוצאות גרועות [17].

עיכובים בשליטה עצמית ותגמול

אנשים עם אנורקסיה נרבוזה ידועים מזה זמן רב כאנהדמיים וסגפנים, המסוגלים לקיים את ההכחשה העצמית לא רק של המזון אלא גם של רוב הנוחות וההנאות בחיים [18]. לפיכך, האיזון המוטה בין התגמול לבין העיכוב נראה כסימן ההיכר שלאנורקסיה נרבוזה. לדוגמה, לאנשים עם אנורקסיה נרבוזה יש יכולת משופרת לעכב את התגמול (כלומר, להפגין ירידה  פחותה בערכו של גמול כספי לאורך זמן) לעומת מתנדבים בריאים [19]. לאנשים שסובלים מאנורקסיה נרבוזה יש גם רגישות  גבוהה לעונשים ותגובה נמוכה לתגמול גם בזמן המחלה וגם לאחר ההחלמה. [20].

גמישות מחשבתית

נבדקים מבוגרים חולים וכאלו שהתאוששו מאנורקסיה נרבוזה, כמו גם האחיות שלהם,  הראו לקויים בגמישות המחשבתית (כלומר, תגובה נוקשה לכללים תגובות חזרתיות והחלפת שגיאות) [21 – 23], מה שמרמז כי חוסר גמישות קוגניטיבית היא תכונה הכר של אנורקסיה נרבוזה. עם זאת, ישנם ממצאים מעורבים עבור חוסר גמישות בקרב מתבגרים עם אנורקסיה נרבוזה מה שמעלה את השאלה האם הקשיים בגמישות המחשבתית הם באמת תכונה אישיותית מוקדמת, תוצאה של אנורקסיה נרבוזה כרונית, או קשורה לשלב מסוים של התפתחות המוח [24 – 26].

הימנעות מפגיעה

ישנו גוף ספרותי נרחב המראה כי ל HA, יש תכונות אופי רבות השפעה המכילה אלמנטים של חרדה, עכבות וחוסר גמישות מחשבתית [27], מתחזקת אצל אנשים החולים באנורקסיה נרבוזה וממשיכה גם לאחר ההתאוששות [12 – 14, 28, 29]. מבוגרים הם גם פחות סובלניים לחוסר ודאות, וזה תואם ל HA ו דיכאון [30].

פרפקציוניזם

אנשים עם אנורקסיה נרבוזה נוטים להיות פרפקציוניסטים, עם דגש מופרז על ההגבלות המוטלות על עצמם [31]. פרפקציוניזם הוא גורם סיכון עבור אנורקסיה נרבוזה; רמות גבוהות של פרפקציוניזם מופיעות לפני תחילת של המחלה [32] ומקושרות להחלמה חלקית ולהפוגות קצרות יותר [33, 34]. יתרה מזאת, רמות הפרפקציוניזם אינן משתנות באמצעות הפחתת הסימפטומים הפסיכיאטריים של הפרעות החרדה והסימפטומים הפסיכיאטרים המשותפים במהלך ההחלמה [34]. פרפקציוניזם עשוי להשפיע על הגבלות האכילה משום שהוא הוכח כגורם מתווך בקורלציה בין הביקורת הנתפסת לבין הגבלות האכילה [35].

מודעות פנימית ואלקסיתימיה

מודעות פנימית משתנה עשויה להיות גורם מזרז ומחזק ב [36 – 38]. תפקידה של  אונה האינסולרית הוא לעשות אינטגרציה של  מידע פנימי (למשל, תחושות פיזיות פנימיות כולל טעם, כאב ורעב) שינויים רבים שנמצאו אצל אנשים עם אנורקסיה נרבוזה (שנדונו להלן) תומכים ברעיון שחולים אלו עלולים לסבול מתחושה מהותית ופיזיולוגית מעוותת של העצמי [39]. ואכן, רבים מן הסימפטומים של אנורקסיה נרבוזה, כגון דימוי גוף מעוות, חוסר הכרה של הסימפטומים של תת-תזונה (כלומר, כישלון להגיב כראוי רעב) וירידה במוטיבציה לשינוי [40], יכול להיות קשורה להטיות במודעות העצמית. הפרעות כאלה יכולות גם להיות קשורות ליחס הקשה ביותר של  אלקסיתימיה (קושי לזהות רגשות) באנורקסיה נרבוזה [41, 42]. אלקסיתימיה ושיבושים בעיבוד האינטרוספקטיבי נמשכים גם לאחר ההחלמה ונחשבים כתורמים לקשיים בעיבוד הרגשי ב [43].

הגבלות אכילה באנורקסיה נרבוזה

יתכן כי רבים מהגורמים הנ”ל תורמים להתנהגות פתולוגית באנורקסיה נרבוזה. לדוגמה, יש השפעה של הפחתת חרדה בריסון תזונתי וצריכת קלוריות יומית מופחתת שמקושרים לאנורקסיה נרבוזה [44, 45], בעוד שצריכת המזון מעוררת מצב רוח דיכאוני [46]. יתר על כן, חיזוק בעכבות, שליטה עצמית, ו/או יכולת לעכב תגמול עשויים לסייע בשימור על הגבלות אכילה  מתמשכות. לבסוף, המודעות פנימית מעורערת של השובע או הרעב, או אפילו שינוי מהותי בתהליכים גסטרונומיים עיקריים, יכולים למלא תפקיד בהערכת מצב הגוף ולהגיב לתחושת רעב.

DA ו 5-HT: קשר עם HA

ישנו מידע רב שמראה כי לאנשים עם אנורקסיה נרבוזה יש הפרעות של DA ו-5 HT [3]. ישנה השערה כי           5-HT עשוי למלא תפקיד בתחושת השובע, שליטה בדחפים, ובמצב רוח, ו DA עשוי להיות בעל השפעות מתגמלת מאוד מבחינת מזון, מוטיבציה או תפקודים ניהוליים (בקרת שליטה, ייחוס חשיבות וקבלת החלטות) . בגלל מגבלות מקום, סקירה זו תתמקד באמצעים שאומדים רמות של 5-HT ושל DA במוח, כגון נוזל מוחי שדרתי (CSF) מדידה של מטבוליטים, טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון (PET), וטומוגרפיה ממוחשבת של פליטת פוטון יחיד (SPECT) במחקרי הדמית מוח (שולחנות 1 ו -2).

שינויים במערכת הדואפמגית

באמצעות (radioligand [11C] raclopride), מספר מחקרי PET מצאו כי נבדקים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה הגדילו את הקשירה של קולטנים DA D2/D3 בתוך הסטריאטום הקדמי ביחס לנושאים שליטה      (איור 1a) [18, 47]. בגלל מדידות ה PET של קשירת  [11C] raclopride מחייב הם רגישים לריכוזים של DA אנדוגני [48], הבדל זה יכול להיות לנבוע מהפחתה של הריכוז הפנימי של DA או עליה בצפיפות ו/או זיקה של הקולטנים D2/D3 באזור זה. ההשערה זו נתמכת על ידי הממצאים כי לאנשים שהחלימו מאנורקסיה יש רמות נמוכות יותר של חומצה מטבולית של DA והמטבוליזם של (HVA) ב CSF לעומת קבוצת הבקרה [49].

שינויים במערכת הסרוטנרגית

מחקרי PET ו SPECT העריכו את קולטני 5-HT1A ו 5-HT2A ואת המוביל 5 HT (5-HTT) ב [50]. רוב, אבל לא כל, המחקרים מראים שבקרב אנשים שחולים ושהחלימו מאנורקסיה נרבוזה מתחזקת הקשירה של 5-HT1A (איור 1c) ונחלשת הקשירה של 5-HT2A (טבלה 1). קולטנים 5-HT2A ו 5-HT1A בעלי אחוז חפיפה גבוהה (80%) בקליפת המוח הקדמית של מכרסמים [51] ואזורים קורטיקליים אחרים [52]. דרך האינטרנוירונים, הם מתווכים ישירים להקטפולליזציה ולדיכוי פעולות של 5-HT על נוירונים קדמיים באנורקסיה נרבוזה.  כי הפרויקט לתוך אזורים הקורטיקליים והתת קורטיקליים [53, 54]. זה מוביל לספקולציות מעניינות כי התגברות של 5-HT1A לעומת הפחתה ב  5-HT2A יכולה להשפיע על נוירונים קדמית באנורקסיה נרבוזה. האינטראקציות בין הקולטנים 5-HT1A ו 5-HT2A בקורטקס הקדמי (mpfc) נמצאו קשורים לוויסות חרדה, לתפקודים הנדרשים לריכוז [55], אימפולסיביות וכפייתיות [54], וחקר של סביבות נאצלות [56]. הבדלים בפונקציה 5-HTT יכולים לתרום להבדלים בשליטה בדחפים, ובכך להסביר מדוע אנשים מפתחים אנורקסיה נרבוזה (מהסוג בו יש הגבלות) במקום אנורקסיה מהסוג הבולמי (AN-BN). ואילו רמות של 5-HTT ו-AN-BN  באנורקסיה נרבוזה אנשים מושוות לפקדים (טבלה 1), ההבדלים 5-HTT הושוו לקבוצות משנה של       AN-BN [57]. ממצאים אלה עשויים להיות עקביים עם מחקר שנערך לאחרונה שמראה כי S allele של 5httlpr (סרוטונין-טרנספורטר מקושרים מקושר באזור SLC6A4) גנוטיפ מגביר את הסיכון עבור מוצלב אבחון מוצלב לאורך זמן בקרב נבדקים חולים [58].

טומוגרפיה  של פליטת פוזיטרונים (PET) מחקרים מראים דופמין שונה (DA) ו סרוטונין (5HT) כפונקציה של אנורקסיה נרבוזה (AN). (א) השוואה של קשירת הקולטן DA D2/D3 לאחר החלמה (רן) ואישה אחת בשליטה התאמה (CW). הקו האדום מציין את רמת הסטריאטום הימני; . לחץ דם, פוטנציאל מחייב * BP = [(אזור העניין/המוח החלק/– 1]. משוחזר, באישור, מ-[18]. (ב) מתאם (מקדם בספיטמן rho) בין הציון הכולל של הימנעות מנזק ומזונבת הקדמי [11c] raclopride BP במקצועות רץ. ערך ה-p הוא בונפררוני-מתוקן. משוחזר, באישור, מ-[18]. (ג) ניתוח מיפוי פרמטרי סטטיסטי של 4-(2-מתיונין)-1-[2-(N-2-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]-ethylpiperazine ([18F] MPPF) השוואה קלינית התאושש (רן) וקבוצת הבקרה. הגדלת 5-HT1A הקשירה (מיוצגת באמצעות אדום) נתפסת בשחזור ולהישען (לא מוצג) באזורים נרחבים, כולל קליפת המוח הקדמית הימנית, האמיגדלה – מתחם פאראפפלאנאל, וצומת הזמניות. משוחזר, באישור, מ-[108].

היחסים בין 5-HT, DA ו-HA

רבים ממחקרי PET שבוצעו מראים קורלציה עקבית ומרשימה בין פוטנציאל הקשירה של 5-HT1A או 5-HT2A, DA D2/D3 (איור 1b), ו HA ב cingulate, האונה הרקתית ואזורים קודקודיים (טבלה 2). למרות שהמנגנונים של 5-HT1A ו 5-HT2A נקשרים ל HA עדיין לא מובנים באפן מלא, עדיין אפשר לשער כיצד הגבלות אכילה עשויות להיות אמצעי אחד של הפחתת חרדה. אנשים שהחלימו הראו רמות CSF מוגברת של חומצה אצטית הידרוגרד-5 , המטבוליזם המג’ורי של 5-HT במוח [59], ואילו בקרב אלה שחולים  באנורקסיה נרבוזה  הריכוז היה פחות [60]. מחקר אחד הראה כי דלדול של טריפטופן (המבשר של 5-HT), הביא לירידה בפעילות 5-HT, וירידה בחרדה ב [61]. מערכת 5-HT מורכבת מ 14 או יותר קולטנים ואינטגרציה של נוירו-כימיקלים רבים אחרים. השאלה האם HA קשורה רק לקולטנים 5-HT1A ו 5-HT2A או, בסבירות גבוהה יותר, קיימים בה גם מנגנונים מורכבים יותר נשארת מעבר ליכולת ההבנה שלנו באמצעים הטכנולוגים הנוכחים.

HA גם הוא משויך באופן חיובי עם פוטנציאל הקשירה של  D2/D3  בסטריאטום הגרעין הזנבי  בקרב חולים שהחלימו מ AN-AB (טבלה 2) [18, 47]. בעקביות עם ממצא זה, מחקר fMRI מראה כי יש מתאם חיובי בין תכונות בסיסיות של חרדה למשתנה עצמאי של רמת החמצן בדם (מודגש) בתגובה למשוב חיובי ושלילי [62]. ממצאים אלה עקביים עם מחקרים שנערכו בחולדות המראים כי קולטני D2 בתוך הסטריאטום משויכים לעיכוב תגובה [63], וכי חולדות שמאופיינות כבעלות כסיכון גבוה יש יותר D2 בתוך הסטריאטום הפנימי [64]. זה מצביע על כך שאיתות DA בתוך מעגלים קורטיקוסטרליים תפקודיים עשוי לשקף תגובה מוגברת להשלכות שליליות ו/או מוגברת בבקרת העכבות [65]. נתונים אלה תומכים באפשרות הפרובוקטיבית שפונקציה חריגה של הסטריאטום  יוצרת פגיעות כלפי פיתוח התנהגויות של חרדה, עכבות, ביישנות, נוקשות ולקיחת סיכונים, תכונות שלעיתים קרובות נצפו בילדות לפני תחילת האנורקסיה נרבוזה.

DA, חרדה והגבלות אכילה

כדי לחקור עוד יותר את הפונקציות והתנהגויות DA, נערך לאחרונה מחקר PET  בשימוש [11C] raclopride בשילוב עם אמפטמין כדי להעריך את השחרור האנדוגני [66]. מחקר זה אישר כי שחרור DA בגרעין הזנבי (precommissural dorsal caudate) קשור לחרדה מוגברת בנבדקים שהחלימו, ואילו בקבוצת הבקרה נצפתה האופוריה הידועה קשורה לשחרור DA בסטריאטום. צריכה של מזון טעים קשורה לשחרור אנדוגני של  DA בסטריאטום [67, 68]. אם אנשים חווים שחרור של DA כאנדוגני יותר מאשר הדוני זה עשוי להסביר את ההרעבה העצמית, כי סירוב למזון עשוי להיות אמצעי יעיל להכחדת רגשות החרדה שמקשורים להפרעה.

התחרות בין DA לבין 5-HT

ישנה תיאוריה כי 5-HT היא גורם מכריע במערכת המוטיבציה האברסיבית שעלול ליצור התנגדות למערכת האפטיבית [69, 70]. כלומר, 5-HT יש תפקיד קריטי בהתאמת בעלי חיים לאירועים אברסיביים [71, 72] והוא עשוי לתווך איתות של חיזוי שלילי לאיום וענישה עתידיים [69, 70]. למרות ש-DA מקושר לביטוי של מערכת תגמול אפטיבית [73], סביר להגיד שהוא פועל ביריבות הדדיות עם מערכת שמסמנת על חיזוי של ענישה במקום תגמול (69, 72). מנקודת מבט אחרת, מחקרים מראים כי  5-HT ממלא תפקיד בבחירת הפעולות על ידי שליטה בציר הזמן של מערכת התגמולים המושהים באמצעות השפעות דיפרנציאליות על מעגלים בסטריאטום [74, 75]. אנו מעלים את ההשערה כי לאנשים שחולים באנורקסיה נרבוזה יש טמפרמנט שנוטה לתגובות אברסיביות או מעכבות ולא לתגמול ומוטיבציה (איור 2). חשוב לציין כי 5 HT ו-DA הם מערכות עצביות מורכבות. לדוגמה, למערכת 5-HT יש 14 או יותר קולטנים ורכיבים רבים אחרים שמווסתים את חילוף החומרים, שיעור ירי, השלבים העצביים, ושאר פונקציות אחרות. עם זאת, יש ראיות התומכות באפשרות כי אינטראקציות בין 5-HT ו-DA תורמות לטמפרמנט באנורקסיה נרבוזה. למשל, מחקר PET של קבוצה מעורבת של נושאים עם ED שהחלימו נראתה קורלציה חיובית משמעותית בין 5-HTT ו-DA D2/D3 הקשירה עבור caudate הטייתי, סטריאטום הונטרלי, סטריאטום הדורסלי, בפוטמן הגחוני. ניתוח רגרסיה לינארית הראה שהאינטראקציה בין 5-HTT לבין הפוטנציאל המחייב של ה-DA D2/D3 בתוך הפוטמאן, החזוי באופן משמעותי את HA, עם מגמה כלפי משמעות ב-caudate הטייתי.

מגבלה משמעותית של מחקרים על נוירוטרנסמיטרים בבני אדם היא כי ישנם רק כמה רכיבים נוירומודולטיטוריים מועטים אותם ניתן למדוד, ואין כרגע אמצעים למדוד או להתאים למודל את האינטראקציות התפקודית של מנגנונים ביוכימיים רבים המרכיבים את המערכות המורכבות הזו. למרות שהבנה של המנגנון המולקולרי נשאר הרבה מעבר ליכולות של טכנולוגיות הזמינות למחקרים בבני אדם, אלו עדיין תובנות בעלות ערך פוטנציאלי. כמו כן, אין תרופות או טיפולים אחרים שהוכחו כבעלי יכולת לשנות את הסימפטומים הבסיסיים באנורקסיה נרבוזה. ממצאים אלה עשויים לסייע לזהות תרופות הפועלות בתהליכים עצביים של 5-HT ו/או DA שעשויים להיות מתאימים ביותר להפחתת התנהגויות HA באנורקסיה נרבוזה. לדוגמה, זה כבר עלה לדיון האם olanzapine, תרופה עם אפקטים של 5-HT ו-DA, שימושית לעלייה במשקל באנורקסיה נרבוזה [76, 77], למרות שתרופה כגון זו יכולה להיות יעילה בטיפול בהפחתת חרדה בחולים [78].

מודל היפותטי המדגים את התחרות/שיתוף פעולה בין דופמין (DA) ו סרוטונין (5-HT) ואת ההשלכות של אנורקסיה נרבוזה (AN). מודל זה מבוסס על דגמים קודמים [109-112] ומציג את האינטראקציה ההיפותטית בין פעילות פונקציונלית 5-HT (aversive או מעכבות) ו-DA פעילות פונקציונלית (תגמול או מוטיבציה) [69, 70]. מדידות של נוזל מוחי שדרתי מטבוליטים מראים כי בנבדקים שהחלימו התגברה 5-HT [59]  במוח וירידה ב DA במוח [49]. הדבר מצביע על כך שלאנשים עם AN יש טמפרמנט שימקם אותם ברביע השמאלי התחתון של מודל זה, תומכת  בהשערה זו היא  ההטיה לקראת תגובות מעכבות ולא תגמול ומוטיבציה.

מחקרי frmi על  תיאבון: היחס לטעם של האוכל

מחקרי הדמיה fMRI של התנהגויות אפטיביות ב-ED השתמשו בעיצובים שאו שמדגימים טעם של מזון מסוים או שמראים תמונות של מזון למשתתפים. המעגלים הנוירו חשמליים של עיבוד הטעם באנשים בריאים מובנים היטב [5, 7, 79]. האונה האינסולרית היא קורטקס הטעם העיקרי ומגיבה לטעמים שונים של מזון [3]. האונה האינסולרית, כמו גם פיתול החגורה הקדמי ,(ACC)והקורטקס המסלולי הקדמי, מקדדים את התגובה ההדונית-סנסורית לטעם ומעצבבת אזור רחב של הסטריאטום, היכן שהרפטואר  התנהגותי מחושב לאחר מכן. רשת זו עשויה למלא תפקיד מכריע בקישור של חוויות תחושתיות-נהנתנית למרכיבי המוטיבציה והתגמול, שמספקות מודעות מודעת לדחפים אלה. סקירה זו מתמקדת במחקרים וחקירת המעגלים באמצעות שיטה זו. למרות שבמידה שווה ערך, מגבלות המקום מונעות דיון של תגובה לתמונות מזון [80, 81].

השתנה neurocircuitry של צריכת הטעם והציפייה אנורקסיה נרבוזה (AN) כפי שנחשף על ידי הדמיה תהודה מגנטית תפקודית (fMRI). (א) א ירידה ברמת הטעם (סוכרוז ומים) בדם ברמת חמצן (BOLD) נמצאה עבור התאושש לעומת נשים שליטה (CW) בצד שמאל אזור האינסולה של הריבית (ההחזר על ההשקעה, מודגשים באפור בתצוגה צירית) ו putamen הגחון שמאל (לא מוצג). משך הזמן המתאים של האות BOLD מוצג כממוצע עבור 16 AN ו 16 נושאים CW ב insola שמאל ROI. זה מצביע על כך ב- AN אינסולה לא יכול לקודד במדויק אותות gustatory, אולי כחלק נפוץ יותר פגם במודעות אינטרוספקטיבית או אולי ביכולת לשנות את היכולת למדוד את השובע או את הרעב. תגובות האינסולה עשויות להיות מאופיינות גם על ידי תגמול (למשל במעגלי סטריאטום קדמיים של הגחון, ובמיוחד בגרעין הנמען), אשר עלולים שלא לזהות כראוי, לאמוד או לשנות את תגובת התגמול AN. שוחזר, באישור, [82]. (ב) לתמיכה עיבוד אינטרוספקטיבי / גמול שינוי, תגובה BOLD הוא בקורלציה עם דירוג נעימות עבור סוכרוז עבור CW משמאל ומימין (לא מוצג) insula אבל לא עבור התאושש AN (לא מוצג). שוחזר, באישור, [82]. (ג) בתגובה למשימה מיזוג גמול טעם זה היה קשור עם הפעלת מעגלים גמול דופמין, נתונים ממוחזרים מודל חישוב חשף תת משקל חולה נושאים היו תגובה מוחית גדולה יותר במהלך הצפייה בטעם בסטריאטום האנטרוונטרל, באינסולה ובקליפת המוח הקדם-פרונטלית בהשוואה לנשים שליטה ולנשים שמנות (OB). תוצאות אלו מראות כי המוח מעגלים גמול הם מגיבים יותר לגירויים מזון ב AN, אבל פחות קשוב אצל נשים שמנות. המנגנון לאסוציאציה זו אינו ודאי, אך גמול מוח זה דפוסי התגובה יכולים להיות ביומרקרים עבור המשקל המקביל. שוחרר, באישור, מ [86].

למרות שהיו מחקרים מדויקים מעטים באפן יחסי באנורקסיה נרבוזה, הספרות עד כה היא עקבית ביחס בין המצבים החולים והבריאים, ותומכת באפשרות שתגמול מוטה ועיבוד אינטרוצפטיבי הן תכונות המאפיינות את ההפרעה. באחד המחקרים הראשונים שבדקו את תהליכי הגמול מאחורי הגירויים האינטרוצפטיביים, הוספו טעמי סוכרוז ומים לחולי אנורקסיה נרבוזה שהחלימו (איור 3 א ‘) [82]. בהשוואה לקבוצת הבקרה, הנבדקים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה הראו פעילות עצבית נמוכה יותר של הסטריאטום הגחוני והגבי, כמו גם באינסולה (כולל אזור הטעם הקורטיקלי העיקרי), הן לסוכרוז והן למים. יתר על כן, פעילות עצבית בודדת  בקורלציה עם תחושות נעימות עבור סוכרוז בשליטה אבל לא עבור אנורקסיה נרבוזה (איור 3 ב). במחקר עדכני יותר, מצבים של רעב ושובע הושוו בקרב נבדקים בעלי נטייה לקויה, כאשר שתו חלב שוקולד [83]. במצב הצום, האינסולה היתה פעילה באופן משמעותי בתגובה לשתיית חלב שוקולד בקבוצת הבקרה אך לא אצל הנבדקים חולי האנורקסיה. ממצאים אלה מצביעים על תגובה מינימלית של אינסולה בקרב חולי אנןרקסיה נרבוזה לטעם המזון גם כאשר יש תחושה של רעב. לעומת זאת, מחקרי הדמיה אצל אנשים בריאים הראו באופן עקבי כי מניעת מזון, בהשוואה למצבי השובע, מפעילה את האינסולה ואת קליפת המוח הקדמית של המסלול [84]. יחד עם זאת, ממצאים אלה מעלים את המסקנה האפשרית  כי בקרב נבדקים עם אנורקסיה נרבוזה יש שינוי ו / או שינוי רגישות לתהליכי תגמול סנסוריים-אינטרוספקטיביים בעת צריכת מזונות טעימים [79]. לפיכך, נקודת המבט עשויה לחקות מצב מתמשך של שביעות רצון אצל אנשים עם אנורקסיה נרבוזה המגביל את העיבוד האינטרוצפטיבי והגמול.

מחקרים קודמים על נבדקים שסובלים מהשמנת יתר הדגישו את חשיבות הציפייה בתגובה העצבית לגירוים של מזון [85]. מחקרים בבעלי חיים מראים כי בעקבות גירוי מותנה DA. הירי של הנוירון עובר מן הצריכה של מזון לצריכה הצפויה של מזון או לגירוים שמקושרים לצריכת אוכל  (85,86) מספר מחקרים השתמשו בטעמים ב ED שבהם העיצוב נועד לעורר תגובות מראש. לדוגמה, מחקר שנערך לאחרונה ביצע משימת למידה אסוציאטיבית בין גירויים מותנים חזותיים וללא גירויים וגירוי טעם לא מותנים  בחולי אנורקסיה, קבוצת בקרה, ואנשים בהשמנת יתר (איור 3 ג) . [86]  יכולת למידת תגמול בסטריאטום הגחון הקדמי,  אינסולה, והקורטקס האורביטופרונטלי (OFC) הייתה גבוהה יותר בקרב הנבדקים עם אנורקסיה נרבוזה ופחות בקרב הנבדקים עם השמנת יתר בהשוואה לקבוצת הבקרה. ממצאים אלה הובילו למסקנה כי מעגלי תגמול במוח מגיבים יותר באנורקסיה נרבוזה ופחות בקרב נבדקים עם השמנת יתר. במחקר  אחר השתמשו בעיצוב מורכב שבו נבדקים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה ומשתתפי קבוצת  הבקרה ראו וטעמו גירוים נעימים ולא נעימים לבדם או ביחד. [87] בקרב חולי אנורקסיה נרבוזה שהחלימו הייתה פעילות סטרייטלית מוגברת בתגובה למראות ולטעמים של גירוי נעים (שוקולד) ותגובה מוגברת  באינסולה כלפי טעמים ומראות של מזון לא טעים לעומת קבוצת הבקרה. יחד, מחקרים אלה מרמזים על כך שנבדקים עם אנורקסיה נרבוזה עשויים להגיב בצורה טובה לרמזים לגירוים, אולי כמנגנון לחיזוי השליטה על החרדה המיוצרת על ידי גירויים שעשויים להיות קשורים עם אי נעימות סובייקטיבית. סוג זה של רגישות בשילוב עם  הימנעות מגירוים נצפתה אצל אנשים חרדתיים מאוד [88].

חוסר האיזון בין צריכת הגירוי לבין הציפייה באנורקסיה נרבוזה יכול להצביע על אינטגרציה של גירויים לא מתפקדים מה שיכול להתייחס לתצפית קלינית על הנתק בין הדיווחים הסוביקטיבים לבין המצב  בפועל של האינטרוספקציה. המפתח בתהליך זה הוא האינסולה. באזור זה במוח מקודדות שגיאות בחיזוי האינטרוצפטיבי, אי-התאמה באיתות בין עוררות גופנית ממשית וצפויה,  אשר בתורה מעוררת חרדה סובייקטיבית והתנהגויות נמנעות [89]. מחקר של תגובה לכאב מאשר ששיש אי-התאמה בין הציפייה לתשובות האובייקטיביות בקרב נבדקים שהחלימו [42]. במחקר זה, נבדקים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה הראו פעילות גדולה יותר בתוך האינסולה הקדמית הימנית, קליפת המוח הפריפרונטלית  , (DLPFC) במהלך הציפייה לכאב בהשוואה למשתתפי קבוצת הבקרה, וכן פעילות יתר בתוך DLPFC וירידה בפעילות בתוך האינסולה האחורית במהלך גירוי כואב. פעילות יתר באינסוליה נמצאה עם קורלציה חיובית עם  אלכסיתימיה (קושי בזיהוי הרגשות). הערכת  אלכסיתימיה מעידה על כך שיש ראיות נוספות שישינו את היכולת לתפוס במדויק או לחזות אותותגופניים, אשר נמשכים גם לאחר ההחלמה. בהתחשב בכך שמזון הוא גירוי רגשי מטבעו באנורקסיה נרבוזה, אי התאמה בין המערכת הלימבית לבין בקרה על הביצוע עשויה להיות קשורה לקשיים בעיבוד אינטרוספקטיבי ו / או רגשי באוכלוסייה זו.

מחקרי fMRI של תגמול ותפקודים ניהוליים

סדרה של מחקרי fMRI באמצעות תגובה לתגמל או משימות בקרה ניהולית בחנו את תפקידי המערכות השונות בסטריאטום בקרב חולי אנורקסיה בהשוואה לקבוצת בקרה כדי להבין טוב יותר את אפנון התגמול, רגשנות ועכבות התנהגותיות. הנבדקים בקבוצת הבקרה הראו דפוסי תגובה סטרילית לימבית וידעו להפריד באופן ברור בין משוב חיובי לשלילי  .[90] לעומת זאת, מחקר אחר דיווח כי בקרב נבדקים שהחלימו מאנורקסיה נרבוזה היו הבדלים מינימליים בין משוב חיוביי לשלילי משוב באזורים סטרימטיים לימביים ותגובה מוגזמת באזורים  הקשורים לתפקודים ניהולים ביחס לקבוצת הבקרה [62]. באופן מעניין,                 ולתמיכה ביחסים בין חרדה וממצאים של DA  בדורסל (כמתואר לעיל) הפעילות הייתה קשורה באופן חיובי עם חרדת תכונת הבסיס הן במשוב חיובי והן בשלילי באנורקסיה נרבוזה [62] במחקר נוסף שהשתמש בפרדיגמה של fMRI שעבר הטייה, נבדקים חולים הראו פעילות בולטת של הרשת הפריפיאלית הקדמית, המעידה על מאמץ מופרז לשליטה קוגניטיבית במהלך ביצוע המשימות, אבל יש היפואקטיבציה בלולאה התלמית בפיתול הקדמי שמעורבת בהתנהגות הקשורה למוטיבציה [91].

במחקרים אחרים באמצעות משימות שונות מצאו ראיות של תפקוד חריג בתפקודים הניהולים באנורקסיה נרבוזה לדוגמה, שימוש במשימה Go / No Go, במתבגרים עם AN-BN הראה יותר פעילות מאשר קבוצת הבקרה ב  cingulate cortex הקדמי, ויותר פעילות בהשוואה לקבוצת הבקרה ולמתבגרים  שסובלים מאנורקסיה נרבוזה בצד ימין של ה  [92]. DLPFC יתר על כן, נבדקים חולי אנורקסיה הראו מתאם  חיובי בין אחוז נכון בניסויי NO / GO  ופעילות באזורים נחותים בקליפת המוח. מחקר נוסף, באמצעות משימה עם איתות עצירה, נמצא כי בקרב נבדקים שהחלימו השתנתה הפעילות הקשורה למשימה, mPFC  צומת קריטי של רשת בקרת העיכובים [93].

נתונים אלה תומכים בהשערה כי לחולי אנורקסיה נרבוזה יש חוסר איזון בתוך ו / או בין מעגלי הביצוע במערכת הלימבית [3]. באופן ספציפי, המעגל העצבי במערכת הלימבית (הכולל את האמיגדלה, האינסולה הקדמית, סטרייטום הגחון הקדמי, אזור הגחון של הקורטקס הקדמי, (OFC מעורב בזיהוי גירויים מתגמלים משמעותיים מבחינה רגשית הנדרשים כדי ליצור תגובות רגשיות לגירויים אלה [94,95]. הסטריאטום הגחוני הקדמי מעבד תהליכים מוטיבציוניים היבטים של גירויים על ידי שינוי ההשפעה של תשומות לימביות על הפעילות הסטטיריאלית [96,97]. הפחתת התגובות בסטריאטום הגחון הקדמי עשויה לשקף כישלון לקשור כראוי, לדרג, או לסנן את התגובות לגירויים בולטים. ממצא זה תומך באפשרות שלנבדקים שהחלימו עשויים להיות לקויים ביכולת לזהות את המשמעות רגשית של גירויים.

מעגל הנוירוני של תפקודי הניהול (אשר כולל אזורים הגבי של caudate, DLPFC, parietal קורטקס, ואזורים אחרים) הינו בעל  חשיבות לוויסות תשומת לב סלקטיבית, תכנון, וויסות רגשי של לחץ. בגחון הלימבי הגבי נמצאים מעגלים של תפקודים ניהולים שמעורבים באופן קריטי בהחלטות מעכבות תהליכים, במיוחד אלו המקושרים להתנהגויות הקשורות לתגמול. יחד הם מעבדים את ערך הפרס ו / או ערך רגשי של גירויים סביבתיים, מעריכים את ההשלכות העתידיות של פעולותיו של האדם עצמו (בחירת תגובה) ומעכבים התנהגויות בלתי הולמות (עיכוב תגובה). הוצע כי תפקוד לקוי בתוך אזורים  אלה הוא מנגנון עצבי בסיסי בשינוי של רגולציה התנהגותית, תקנה תגמול, וקוגניציה ונמצא גם בהתמכרות לסמים [98,99]. לסיכום, לאנשים עם אנורקסיה נרבוזה יכול להיות חוסר איזון בעיבוד המידע ,ויכולת לקויה לזהות את המשמעות הרגשית של גירוי, אך גידול התנועה במעגלים העצביים, דאגה יחד עם תכנון והשלכות מביאים להתחזקות החרדה. הסתמכות יתר זו על מעגלי ביצוע במוח המעורבים בקישור פעולה לתוצאה יכולה להוות נסיון להשתמש באמצעים אסטרטגיים (בניגוד להדוניים) להגיב לתגמולים [100]. מחקרים אלה מספקים עדות נוספת כי תפקודים ניהולים  מוגזמים קשורה לחיזוק עכבות ויכולה לשקף אמצעי אפשרי של מודולציה של חרדה באנורקסיה נרבוזה.

הערות לסיום

ישנן ראיות ניכרות שמראות כי לאנשים עם אנורקסיה נרבוזה יש מאפיינים אישיותיים של חרדה, עכבות וחוסר גמישות. ייתכן כי תכונות אלה הן מראש הקשורים לשינוי אפנון ניורוטרנסמיטר מונואמין, או פונקציה של הסטריאטום , שמנבאת את הופעת האנורקסיה נרבוזה. מספר גורמים עשויים להחריף את הפגיעויות הללו ולגרום להתפרצות של אנורקסיה נרבוזה בגיל ההתבגרות. ראשית, בגיל ההתבגרות הסטרואידים gonadal אצל מתבגרות עלול להחריף דה-רגולציה של 5-HT ו DA [101]. שינויים במוח שקשורים להתבגרות עשויים לאתגר את התהליכים הללו. לדוגמה, פעילות מוגברת של אזורים אורביטליים ו- DLPFC במהלך ואחרי גיל ההתבגרות עשוי לתרום לחרדה מוגזמת, פרפקציוניזם ואסטרטגיות אצל חולי אנורקסיה נרבוזה [102]  . לבסוף, מתח ו / או לחצים תרבותיים וחברתיים עשוי לתרום על ידי חיזוק החרדה והכפייתיות. עם זאת, נעשתה מעט מאוד עבודה כדי לחקור את הפסיכוביולוגיה של הפרעה זו בהשוואה להפרעות פסיכיאטריות חמורות אחרות ושאלות רבות עדיין לא נענו (תיבה 2).

אנשים חולי אנורקסיה נרבוזה נוטים למצוא כי הגבלת צריכתה מזון מביאה להפסקה זמנית במצב רוח דיספורי. אנשים עם אנורקסיה עלולים להיכנס למעגל קסמים – אשר יכול להסביר את הכרוניות של הפרעה זו – כי אכילה מוגזמת, הפחתה בסירוב מזון, חרדה. מחקרי הדמיה על תהליכים עצביים נמצאים בחיתוליהם ומנגנונים ומולקולריים רבים לא נחקרו. עם זאת, מחקרים שבוחנים את תפקודי monoamine  מביעים תמיכה בהשערה כי מזג ואופי יכולים להיות קשורים לביצועים מוגברים  של מערכות סרוטונין שמתווכים אות חיזוי שלילי עבור איום ועונש עתידיים, והקטנת ההשפעות של מערכות תגמול תובעניות. מנקודת מבט אחרת, מחקרי fMRI מצביעים על כך שיש הפרעות של מעגלים ברמות גבוהות יותר הקשורים אינטרוספקציה, תגמול, רגשיות , והימנעות ממזון. עם זאת, הסיבה ותוצאה נשארים לא ברורים. למשל, ייתכן כי מעגלי ביצוע של היפראקטיבית מניעים לפעולה באופן ישיר כאשר היכולת של הגחון המסלולי סטריאטליי לכוון תגובה יותר אוטומטית או אינטואיטיבית למוטיבציה נפגעת. אפשרות אחרת היא כי בחולי אנורקסיה נרבוזה (אחרת הולם) המערכת הלימבית לעיבוד מידע במעגלים העצביים
מעוכבים. יתר על כן, גמול פחתה בשילוב עם מוגברת שליטה המבצעת יכול לתרום לאלקסטימיה דרך הדיכוי או הפרשנות השגויה של הגוף והפרעה לאותות מן האינסולה.

זה קשה לשנות את תכונות הליבה של ED בהגדרות הטיפול. תובנות חדשות לנוירוביולוגיה של אישיות וטמפרמנט מראות הבטחה בהקשר זה. ראשית, הם עשויים ליידע את הפיתוח של תרופות המכוונות לביולוגיה של אנורקסיה התורמת לתסמינים מסוימים, כגון חרדה. אמנם זה לא יכול להיות תרופה עבור אנורקסיה, אך זה עשוי לשפר באופן משמעותי את היכולת לאכול ולשמור על המשקל. שנית, הם עשויים להנחות את הפיתוח של פסיכותרפיות יעילות יותר כדי לעורר שינויים התנהגותיים אשר מונחים על  העקרונות המוסריים של המנגנונים הפנימיים של אנורקסיה נרבוזה.

References

1 American Psychiatric Association (2000) Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders: DSM-VI-TR, (4th edn), APA

2 Bulik, C. et al. (2006) Prevalence, heritability and prospective risk

factors for anorexia nervosa. Arch. Gen. Psychiatry 63, 305–312

3 Kaye, W. et al. (2009) New insight into symptoms and neurocircuit

function of anorexia nervosa. Nat. Rev. Neurosci. 10, 573–584

4 Berthoud, H. (2006) Homeostatic and non-homeostatic pathways

involved in the control of food intake and energy balance. Obesity

14 (Suppl. 5), 197S–200S

5 Rolls, E. (2006) Brain mechanisms underlying flavour and appetite.

Philos. Trans. R. Soc. Lond. B: Biol. Sci. 361, 1123–1136

6 Small, D. (2006) Central gustatory processing in humans. Adv.

Otorhinolaryngol. 63, 191–220

7 Volkow, N. et al. (2012) Food and drug reward: overlapping circuits in

human obesity and addiction. Curr. Top. Behav. Neurosci. 11, 1–24

8 Calero-Elvira, A. et al. (2009) Meta-analysis on drugs in people with

eating disorders. Eur. Eat. Disord. Rev. 17, 243–259

9 Gadalla, T. and Piran, N. (2007) Co-occurrence of eating disorders and

alcohol use disorders in women: a meta analysis. Arch. Womens Ment.

Health 10, 133–140

10 Anderluh, M.B. et al. (2003) Childhood obsessive–compulsive

personality traits in adult women with eating disorders: defining a

broader eating disorder phenotype. Am. J. Psychiatry 160, 242–247

11 Kaye, W. et al. (2004) Comorbidity of anxiety disorders with anorexia

and bulimia nervosa. Am. J. Psychiatry 161, 2215–2221

12 Cassin, S. and von Ranson, K. (2005) Personality and eating

disorders: a decade in review. Clin. Psychol. Rev. 25, 895–916

13 Wagner, A. et al. (2006) Personality traits after recovery from eating

disorders: do subtypes differ? Int. J. Eat. Disord. 39, 276–284

14 Rachell, L. and Lilenfeld, L. (2011) Personality and temperament. In

Behavioral Neurobiology of Eating Disorders (Current Topics in

Behavioral Neurosciences, Vol. 6) (Kaye, W.H. and Adan, R., eds), pp.

3–16, Springer

15 Raney, T. et al. (2008) Influence of overanxious disorder of childhood

on the expression of anorexia nervosa. Int. J. Eat. Disord. 41, 326–332

16 Dellava, J. et al. (2010) Childhood anxiety associated with low BMI in

women with anorexia nervosa. Behav. Res. Ther. 48, 60–67

17 Bloss, C. et al. (2011) Genetic association of recovery from eating

disorders: the role of GABA receptor SNPs. Neuropsychopharmacology

36, 2222–2232

18 Frank, G. et al. (2005) Increased dopamine D2/D3 receptor binding

after recovery from anorexia nervosa measured by positron emission

tomography and [11C]raclopride. Biol. Psychiatry 58, 908–912

19 Steinglass, J. et al. (2012) Fear of food as a treatment target: exposure

and response prevention for anorexia nervosa in an open series. Int. J.

Eat. Disord. 45, 615–621

20 Harrison, A. et al. (2010) Sensitivity to reward and punishment in

eating disorders. Psychiatry Res. 177, 1–11

21 Friederich, H. and Herzog, D. (2011) Cognitive-behavioral

flexibility in anorexia nervosa. In Behavioral Neurobiology of

Eating Disorders (Current Topics in Behavioral Neurosciences,

Vol. 6) (Kaye, W.H. and Adan, R., eds), pp. 111–123, Springer

22 Roberts, M. et al. (2010) Exploring the neurocognitive signature of

poor set-shifting in anorexia and bulimia nervosa. J. Psychiatr. Res.

44, 964–970

23 Tchanturia, K. et al. (2012) Altered social hedonic processing in eating

disorders. Int. J. Eat. Disord. 45, 962–969

24 McAnarney, E. et al. (2011) Restrictive anorexia nervosa and setshifting

in adolescents: a biobehavioral interface. J. Adolesc. Health

49, 99–101

25 Shott, M. et al. (2012) Altered implicit category learning in anorexia

nervosa. Neuropsychology 26, 191–201

26 Fitzpatrick, K. et al. (2012) Set-shifting among adolescents with

anorexia nervosa. Int. J. Eat. Disord. 45, 909–912

27 Cloninger, C. et al. (1994) The Temperament and Character Inventory

(TCI): A Guide to its Development and Use, pp.19–28, Center for

Psychobiology of Personality

28 Fassino, S. et al. (2004) Temperament and character in eating

disorders: ten years of studies. Eat. Weight Disord. 9, 81–90

29 Klump, K. et al. (2004) Personality characteristics of women before

and after recovery from an eating disorder. Psychol. Med. 34, 1407–

1418

30 Frank, G. et al. (2012) Heightened fear of uncertainty in anorexia and

bulimia nervosa. Int. J. Eat. Disord. 45, 227–232

31 Lampard, A. et al. (2011) Avoidance of affect in the eating disorders.

Eat. Behav. 12, 90–93

32 Halmi, K. et al. (2012) An examination of early childhood

perfectionism across anorexia nervosa subtypes. Int. J. Eat. Disord.

45, 800–807

33 Rigaud, D. et al. (2007) Hormonal and psychological factors linked to

the increased thermic effect of food in malnourished fasting anorexia

nervosa. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92, 1623–1629

34 Nilsson, K. et al. (2008) A longitudinal study of perfectionism in

adolescent onset anorexia nervosa-restricting type. Eur. Eat.

Disord. Rev. 16, 386–394

35 Sassaroli, S. et al. (2011) Perfectionism as a mediator between

perceived criticism and eating disorders. Eat. Weight Disord. 16,

e37–e44

36 Bruch, H. (1962) Perceptual and conceptual disturbances in anorexia

nervosa. Psychosom. Med. 24, 187–194

37 Fassino, S. et al. (2004) Clinical, psychopathological and personality

correlates of interoceptive awareness in anorexia nervosa, bulimia

nervosa and obesity. Psychopathology 37, 168–174

38 Lilenfeld, L. et al. (2006) Eating disorders and personality: a

methodological and empirical review. Clin. Psychol. Rev. 26, 299–320

39 Pollatos, O. et al. (2008) Reduced perception of bodily signals in

anorexia nervosa. Eat. Behav. 9, 381–388

40 Nunn, K. et al. (2008) The fault is not in her parents but in her insula –

a neurobiological hypothesis of anorexia nervosa. Eur. Eat. Disord.

Rev. 16, 355–360

41 Sexton, M. et al. (1998) The relationship between alexithymia,

depression, and axis II psychopathology in eating disorder

inpatients. Int. J. Eat. Disord. 23, 277–286

42 Strigo, I. et al. (2013) Altered insula activation during pain

anticipation in individuals recovered from anorexia nervosa:

evidence of interocetive dysregulation. Int. J. Eat. Disord. 46, 23–33

43 Heinzel, A. et al. (2010) Differential modulation of valence and arousal

in high-alexithymic and low-alexithymic individuals. Neuroreport 21,

998–1002

44 Kaye, W. et al. (2003) Neurobiology of eating disorders. In Pediatric

Psychopharmacology, Principles & Practice (Martin, A. et al., eds), pp.

224–237, Oxford University Press

45 Steinglass, J. et al. (2010) Pre-meal anxiety and food intake in

anorexia nervosa. Appetite 55, 214–218

46 Frank, G. and Kaye, W. (2012) Current status of functional imaging in

eating disorders. Int. J. Eat. Disord. 45, 723–736

47 Bailer, U. et al. (2012) Interaction between serotonin transporter and

dopamine D2/D3 receptor radioligand measures is associated with harm

avoidant symptoms in anorexia and bulimia nervosa. Psychiatry Res.

Neuroimaging https://dx.doi.org/10.1016/j.pscychresns.2012.06.010

48 Drevets, W. et al. (2001) Amphetamine-induced dopamine release in

human ventral striatum correlates with euphoria. Biol. Psychiatry 49,

81–96

49 Kaye, W.H. et al. (1999) Altered dopamine activity after recovery from

restricting-type anorexia nervosa. Neuropsychopharmacology 21,

503–506

50 Bailer, U. and Kaye, W. (2011) Serotonin: imaging findings in eating

disorders. In Behavioral Neurobiology of Eating Disorders (Current

Topics in Behavioral Neurosciences, Vol. 6) (Kaye, W.H. and Adan, R.,

eds), pp. 59–79, Springer

51 Amargos-Bosch, M. et al. (2004) Co-expression and in vivo interaction

of serotonin1A and serotonin2A receptors in pyramidal neurons of

prefrontal cortex. Cereb. Cortex 14, 281–299

52 Varnas, K. et al. (2004) Autoradiographic distribution of serotonin

transporters and receptor subtypes in human brain. Hum. Brain

Mapp. 22, 246–260

53 Santana, N. et al. (2004) Expression of serotoinin1A and serotonin2A

receptor in pyramidal and GABAergic neurons of the rat prefrontal

cortex. Cereb. Cortex 14, 1100–1109

54 Carli, M. et al. (2006) Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A

receptors in the medial prefrontal cortex to different aspects of

executive control such as impulsivity and compulsive perseveration

in rats. Neuropsychopharmacology 31, 757–767

55 Winstanley, C.A. et al. (2003) Intra-prefrontal 8-OH-DPAT and

M100907 improve visuospatial attention and decrease impulsivity

on the five-choice serial reaction time task in rats.

Psypchopharmology 167, 304–314

56 Krebs-Thomson, K. and Geyer, M.A. (1998) Evidence for a functional

interaction between 5-HT1A and 5-HT2A receptors in rats.

Psychopharmacology 140, 69–74

57 Bailer, U.F. et al. (2007) Serotonin transporter binding after recovery

from eating disorders. Psychopharmacology 195, 315–324

58 Castellini, G. et al. (2012) Association between serotonin transporter

gene polymorphism and eating disorders outcome: a 6-year follow-up

study. Am. J. Med. Genet. B: Neuropsychiatr. Genet. 159b, 491–500

59 Kaye, W.H. et al. (1991) Altered serotonin activity in anorexia nervosa

after long-term weight restoration. Does elevated cerebrospinal fluid

5-hydroxyindoleacetic acid level correlate with rigid and obsessive

behavior? Arch. Gen. Psychiatry 48, 556–562

60 Kaye, W.H. et al. (1984) Abnormalities in CNS monoamine

metabolism in anorexia nervosa. Arch. Gen. Psychiatry 41, 350–355

61 Kaye, W.H. et al. (2003) Anxiolytic effects of acute tryptophan

depletion in anorexia nervosa. Int. J. Eat. Disord. 33, 257–267

62 Wagner, A. et al. (2007) Altered reward processing in women

recovered from anorexia nervosa. Am. J. Psychiatry 164, 1842–1849

63 Eagle, D. et al. (2011) Contrasting roles for dopamine D1 and D2

receptor subtypes in the dorsomedial striatum but not the nucleus

accumbens core during behavioral inhibition in the stop-signal task in

rats. J. Neurosci. 31, 7349–7356

64 Simon, N. et al. (2011) Dopaminergic modulation of risky decisionmaking.

J. Neurosci. 31, 17460–17470

65 Ghahremani, D. et al. (2012) Striatal dopamine D2/D3 receptors

mediate response inhibition and related activity in frontostriatal

neural circuitry in humans. J. Neurosci. 32, 7316–7324

66 Bailer, U. et al. (2012) Amphetamine induced dopamine release

increases anxiety in individuals recovered from anorexia nervosa.

Int. J. Eat. Disord. 45, 263–271

67 Avena, N. and Bocarsly, M. (2012) Dysregulation of brain reward

systems in eating disorders: neurochemical information from animal

models of binge eating, bulimia nervosa, and anorexia nervosa.

Neuropharmacology 63, 87–96

68 Bassareo, V. and Di Chiara, G. (1999) Differential responsiveness of

dopamine transmission to food-stimuli in nucleus accumbens shell/

core compartments. Neuroscience 89, 637–641

69 Daw, N.D. et al. (2002) Opponent interactions between serotonin and

dopamine. Neural Netw. 15, 603–616

70 Cools, R. et al. (2008) Serotoninergic regulation of emotional and

behavioural control processes. Trends Cogn. Sci. 12, 31–40

71 Bari, A. et al. (2010) Serotonin modulates sensitivity to reward and

negative feedback in a probabilistic reversal learning task in rats.

Neuropsychopharmacology 35, 1290–1301

72 Deakin, J. and Graeff, F. (1991) 5-HT and mechanisms of defense. J.

Psychopharmacol. 5, 305–315

73 Schultz, W. (1997) Dopamine neurons and their role in reward

mechanisms. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191–197

74 Schweighofer, N. et al. (2007) Serotonin and the evaluation of future

rewards: theory, experiments, and possible neural mechanisms. Ann.

N. Y. Acad. Sci. 1104, 289–300

75 McClure, S. et al. (2004) Separate neural systems value immediate

and delayed monetary rewards. Science 306, 503–507

76 Brewerton, T. (2012) Antipsychotic agents in the treatment of

anorexia nervosa: Neuropsychopharmacologic rationale and

evidence from controlled trials. Curr. Psychiatry Rep. 14, 398–405

77 Lebow, J. et al. (2012) The effect of atypical antipsychotic medications

in individuals with anorexia nervosa: a systematic review and metaanalysis.

Int. J. Eat. Disord. https://dx.doi.org/10.1002/eat.22059

78 Malina, A. et al. (2003) Olanzapine treatment of anorexia nervosa: a

retrospective study. Int. J. Eat. Disord. 33, 234–237

79 Small, D. (2009) Individual differences in the neurophysiology of

reward and the obesity epidemic. Int. J. Obes. 33 (Suppl. 2), S44–S48

80 Giel, K. et al. (2011) Attentional processing of food pictures in

individuals with anorexia nervosa – an eye-tracking study. Biol.

Psychiatry 69, 661–667

81 Brooks, S. et al. (2011) Differential neural responses to food images in

women with bulimia versus anorexia nervosa. PLoS ONE 6, 1–8

82 Wagner, A. et al. (2008) Altered insula response to a taste stimulus in

individuals recovered from restricting-type anorexia nervosa.

Neuropsychopharmacology 33, 513–523

83 Vocks, S. et al. (2011) Effects of gustatory stimulation on brain activity

during hunger and satiety in females with restricting-type anorexia

nervosa: an fMRI study. J. Psychiatr. Res. 45, 395–403

84 Haase, L. et al. (2009) Cortical activation in response to pure taste

stimuli during the physiological states of hunger and satiety.

Neuroimage 44, 1008–1021

85 Stice, E. et al. (2008) Relation between obesity and blunted striatal

response to foods is moderated by TaqIA A1 allele. Science 322, 449–

452

86 Frank, G. et al. (2012) Anorexia nervosa and obesity are associated

with opposite brain reward response. Neuropsychopharmacology 37,

2031–2046

87 Cowdrey, F. et al. (2011) Increased neural processing of rewarding and

aversive food stimuli in recovered anorexia nervosa. Biol. Psychiatry

70, 736–743

88 Simmons, A. et al. (2006) Anticipation of aversive visual stimuli is

associated with increased insula activation in anxiety-prone subjects.

Biol. Psychiatry 60, 402–409

89 Paulus, M. and Stein, M.B. (2006) An insular view of anxiety. Biol.

Psychiatry 60, 383–387

90 Delgado, M. et al. (2000) Tracking the hemodynamic responses to

reward and punishment in the striatum. J. Neurophysiol. 84, 3072–

3077

91 Zastrow, A. et al. (2009) Neural correlates of impaired cognitive–

behavioral flexibility in anorexia nervosa. Am. J. Psychiatry 166, 608–

616

92 Lock, J. et al. (2011) Aberrant brain activation during a response

inhibition task in adolescent eating disorder subtypes. Am. J.

Psychiatry 168, 55–64

93 Oberndorfer, T. et al. (2011) Demand-specific alteration of medial

prefrontal cortex response during an inhibition task in recovered

anorexic women. Int. J. Eat. Disord. 44, 1–8

94 Phillips, M. et al. (2003) Neurobiology of emotion perception II:

implications for major psychiatric disorders. Biol. Psychiatry 54,

515–528

95 Phillips, M. et al. (2003) Neurobiology of emotion perception I: the

neural basis of normal emotion perception. Biol. Psychiatry 54, 504–514

96 Schultz, W. (2004) Neural coding of basic reward terms of animal

learning theory, game theory, microeconomics and behavioural

ecology. Science 14, 139–147

97 Yin, H. and Knowlton, B. (2006) The role of the basal ganglia in habit

formation. Nat. Neurosci. Rev. 7, 464–476

98 Goldstein, R. and Volkow, N.D. (2002) Drug addiction and its

underlying neurobiological basis: neuroimaging evidence for the

involvement of the frontal cortex. Am. J. Psychiatry 159, 1642–1652

99 Feil, J. et al. (2012) Addiction, compulsive drug seeking, and the role of

frontostriatal mechanisms in regulating inhibitory control. Neurosci.

Biobehav. Rev. 35, 248–275

100 Kober, H. et al. (2010) Prefrontal–striatal pathway underlies

cognitive regulation of craving. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107,

14811–14816

101 Keating, C. (2011) Sex differences precipitating anorexia nervosa in

females: the estrogen paradox and a novel framework for targeting

sex-specific neurocircuits and behavior. Curr. Top. Behav. Neurosci. 8,

189–207

102 Casey, B. et al. (2010) The storm and stress of adolescence: insights

from human imaging and mouse genetics. Dev. Psychobiol. 52, 225–

235

103 Frank, G.K. et al. (2002) Reduced 5-HT2A receptor binding after

recovery from anorexia nervosa. Biol. Psychiatry 52, 896–906

104 Bailer, U.F. et al. (2004) Altered 5-HT2A receptor binding after

recovery from bulimia-type anorexia nervosa: relationships to

harm avoidance and drive for thinness. Neuropsychopharmacology

29, 1143–1155

105 Bailer, U.F. et al. (2007) Exaggerated 5-HT1A but normal 5-HT2A

receptor activity in individuals ill with anorexia nervosa. Biol.

Psychiatry 61, 1090–1099

106 Audenaert, K. et al. (2003) Decreased 5-HT2a receptor binding in

patients with anorexia nervosa. J. Nucl. Med. 44, 163–169

107 Bailer, U.F. et al. (2005) Altered brain serotonin 5-HT1A receptor

binding after recovery from anorexia nervosa measured by positron

emission tomography and [11C]WAY100635. Arch. Gen. Psychiatry

62, 1032–1041

108 Galusca, B. et al. (2008) Organic background of restrictive-type

anorexia nervosa suggested by increased serotonin1A receptor

binding in right frontotemporal cortex of both lean and

recovered patients: [18F]MPPF PET scan study. Biol. Psychiatry

64, 1009–1013

109 Boureau, Y.L.and Dayan, P. (2011) Opponency revisited: competition and

cooperation between dopamine and serotonin. Neuropsychopharmacol.

Rev. 36, 74–97

110 Larsen, R. and Diener, E. (1992) Promises and problems with the

circumplex model of emotion. In Emotion (Review of Personality and

Social Psychology, Vol. 13) (Clark, M., ed.), pp. 25–29, Sage

111 Knutson, B. and Greer, S. (2008) Anticipatory affect: neural correlates

and consequences for choice. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B: Biol. Sci.

363, 3771–3786

112 Watson, D. et al. (1999) The two general activation systems of affect:

structural findings, evolutionary considerations, and psychobiological

evidence. J. Pers. Soc. Psychol. 76, 820–838

113 Castro-Fornieles, J. et al. (2007) Adolescent anorexia nervosa: crosssectional

and follow-up frontal gray matter disturbances detected with

proton magnetic resonance spectroscopy. J. Psychiatr. Res. 41, 952–958

114 Friederich, H. et al. (2012) Grey matter abnormalities within cortico–

limbic–striatal circuits in acute and weight-restored anorexia nervosa

patients. Neuroimage 59, 1106–1113

115 Van den Eynde, F. et al. (2012) Structural magnetic resonance

imaging in eating disorders: a systematic review of voxel-based

morphometry studies. Eur. Eat. Disord. Rev. 20, 94–105

116 Mainz, V. et al. (2012) Structural brain abnormalities in adolescent

anorexia nervosa before and after weight recovery and associated

hormonal changes. Psychosom. Med. 74, 574–582

117 Blasel, S. et al. (2012) Metabolic gray matter changes of adolescents

with anorexia nervosa in combined MR proton and phosphorus

spectroscopy. Neuroradiology 54, 753–764

118 Avena, N. et al. (2012) Animal models of sugar and fat bingeing:

relationship to food addiction and increased body weight. Methods

Mol. Biol. 829, 351–365

119 Johnson, P. and Kenny, P. (2010) Dopamine D2 receptors in addictionlike

reward dysfunction and compulsive eating in obese rats. Nat.

Neurosci. 13, 635–641

120 Eddy, K.T. et al. (2002) Longitudinal comparison of anorexia nervosa

subtypes. Int. J. Eat. Disord. 31, 191–201

121 Brooks, S. et al. (2012) A debate on current eating disorder diagnoses

in light of neurobiological findings: is it time for a spectrum model?

BMC Psychiatry 12, 76

122 Gaudio, S. and Quattrocchi, C. (2012) Neural basis of a

multidimensional model of body image distortion in anorexia

nervosa. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 1839–1847

123 Case, L. et al. (2012) Diminished size-weight illusion in anorexia

nervosa: evidence for visuo-proprioceptive integration deficit. Exp.

Brain Res. 217, 79–87