Caffeine in preterm infants

Preterm birth, Caffeine, Pulmonary disease, Apnoea  

Caffeine in preterm infants: where are we in 2020?

קפאין אצל פגים: היכן אנחנו נמצאים ב-2020?

אבסטרקט

ישנה מגמת עלייה במקרים של לידה מוקדמת, מה שמוביל לפוטנציאל גדל של סיבוכי ריאה ארוכי טווח בקרב האוכלוסייה. Apnoea פגית (AOP) היא אחת האתגרים העיקריים בטיפול בפגים; היא יכולה להוביל לכשלים בנשימה ובצורך להנשמה מכנית. הנשמת פגים יכולה להיות קשורה לתוצאות שליליות בתפקוד ריאה וחוץ-ריאה כמו דיספלסיה ברונכופולמונרית (BPD), נזק עצבי חמור ומוות. לכן, על פי קווים מנחים בינלאומיים קיימת העדפה להנשמה לא-חודרנית. אסטרטגיות לשיפור אחוזי הצלחה של הנשמה לא חודרנית אצל פגים כוללת טיפול פרמקולוגי של AOP. קפאין ציטריטי הוא המועדף מבין האופציות הפרמקולוגיות השונות. קפאין אפקטיבי בהפחתת AOP והנשמה מכנית ומגביר אחוזי הצלחה של אקסטרובציה; הוא מפחית סיכון לBPD; וקשור לתוצאות קוגניטיביות משופרות בגיל שנתיים, ותפקוד ריאתי עד גיל 11. המינון המקובל (20 מ”ג/ק”ג מינון טעינה, 5-10 מ”ג/ק”ג ליום מינון אחזקה) נחשב לבטוח ואפקטיבי. למרות זאת, נכון להיום אין פרוטוקול מוסכם על המינון והתזמון האופטימליים של טיפולי קפאין. בנוסף לכך, למרות פרופיל הבטיחות הפרמקולוגית של קפאין, התפקיד של בקרת תרופות טיפוליות אצל פגים מטופלי קפאין נמצא עדיין במחלוקת. הסקירה הנוכחית של הספרות העכשווית מסכמת את הידע הנוכחי על טיפול בקפאין אצל פגים ומדגישה כמה מהשאלות הלא פתורות של AOP. אנחנו משערים כי עם הבנה גלה יותר של קפאין והמטבוליזם שלו, יתכן ניהול הנשמתי מעודן יותר אצל פגים שיוביל לשיפור כללי בתוצאות מטופלים.

רקע כללי

לידה מוקדמת מייצגת חלק ניכר מעול מערכת הבריאות ונמצא בין הסיבות המובילות לתמותת תינוקות ולמחלות ארוכת טווח. לכן, מניעת מחלות הקשורות לפגות מהווה עדיפות בריאותית עיקרית. בעוד שסביר ומספר התינוקות השורדים לידה מוקדמת במיוחד ימשיך לעלות בשנים הקרובות, צפויה עלייה בילודים עם סיבוכי נשימה, במיוחד כאלו עם מחלות ריאה כרוניות כמו BDP. על מנת להוריד למינימום פגיעה בתפקוד ריאה ומחלות קשורות לפגות, נאונטולוגים מתמקדים בטכניקות של הנשמה לא-חודרנית החל מהדקות הראשונות של החיים. למרות זאת, לעיתים תכופות הנשמה לא-חודרנית היא לא אפקטיבית, עם מדדי כישלון של עד 50% אצל תינוקות עם משקל לידה נמוך מאוד (VLBW), מה שנובע באופן שכיח מדחף נשימתי חלש. לפיכך, AOP מהווה את אחד האתגרים המוכרים ביותר של פגות, ועדיין מהווה את האינדיקציה העיקרית לצורך בהנשמה חודרנית. מתוך המתילקסמטינים, קפאין הוא התרופה הנבחרת עקב זמן מחצית-חיים ארוך יותר, תחום טיפולי רחב יותר, יעילות-מול-מחיר וצורך מופחת בבקרת רמות תרופה בהשוואה למתילקסנטינים אחרים, במיוחד תיאופילין.

קפאין הוא אחד מחמש התרופות המרשם הנפוצות ביותר בתחום הניאונטולוגי. ההשפעות הסטימולנטיות שלו הוכרו לראשונה על ידי האתיופים, אבל אלה היו הסופים שכנראה לראשונה השתמשו בו באופן גלוי בשל השפעותיו הפרמקולוגיים, במאה ה15. קפאין הוא קסנטין טרימטילדי עם מבנה מולקולרי דומה לאדנוזין. הוא פועל כמעכב לא ספציפי של שניים מתוך ארבעה קולטני אדנוזין ידועים, בפרט A1  ו- A2A, הממוקמים באתרים מרובים במוח. ההשפעה של קפאין על המוח, הריאה ועל מערכת הלב וכלי הדם מסוכמת בתמונה 1. המינון בו נעשה שימוש במבחן הביקורת הרנדומלי הגדול ביותר (RCT) שנערך עד היום והחוקר קפאין אצל פגים, היינו מבחן הקפאין עבור AOP (CAP), הוא התבנית הנפוצה ביותר עבור פרוטוקולים של טיפול בקפאין. אולם, למרות השימוש התכוף בפרקטיקה ניאונטלית שוטפת, לא קיימים פרוטוקולים סטנדרטיים עליהם הכול מסכימים על מתן קפאין, מה גם שישו מחסור בידע הנוגע לתזמון ולמינון האופטימליים בקרב שבועות ההיריון (GW) של הפגים שנולדו הכי מוקדם. בנוסף, הושמעו דאגות פוטנציאליות בנוגע לנושאי בטיחות והשפעות שליליות שאת חלקן ניתן לייחס למינונים גבוהים של קפאין. הנתונים הללו מציעים שיש לחקור את התזמון והמינון האופטימליים של קפאין ושעל אלו להיבחר בקפידה בטיפול בפגים. מטרת הסקירה להלן להציג את “המילה האחרונה” בשימוש עכשווי בקפאין ציטרטי אצל פגים, עם התמקדות על ההשלכות קצרות- וארוכות- הטווח של החומר, דיווחים על תזמונים, מינון ובקרה על מנת להצית מחקר עתידי בנושא זה.

ההשפעה של קפאין אצל פגים

השפעות נוירולוגיות

מספר מחקרים מציעים כי לצריכת קפאין של פגים יכולה להיות השפעת הגנה עצבית (neuroprotective) למרות שמחקרים על מודלים בעלי חיים הראו תוצאות נוגדות, שנבעו ככל הנראה ממין בעל החיים שנבחן, מינון הקפאין בו נעשה שימוש, שלב נוירו-התפתחותי בזמן החלה ומשך החשיפה (תמונה 1).

אצל פגים, פעילות מוגברת בקליפת המוח שהובחנה תוך כדי העלאת עוצמה ותכיפות הקלטות אלקטרונאספלוגרפיות, נצפתה בתוך שעתיים מרגע מתן קפאין, מה שמציע השפעה על פונקציה עצבית. בנוסף, בגיל 36 שבועות (PMA) לתינוקות שקיבלו טיפול קפאין הייתה תוצאת עוצמה-משולבת אלקטרואנספלוגרפית גבוהה בהשוואה לקבוצת הבקרה (P קטן מ 0.0001), ללא עלייה בפעילות תפיסה. המחקר המקיף ביותר נכון להיום החוקר את ההשפעות ארוכות הטווח של קפאין אצל פגים הוא הCAP, והיעד העיקרי שלו היה לקבוע האם הישרדות ללא נכות נוירו-התפתחותית בגיל נכון של 18-21 חודשים השתנה במידה וAOP טופל עם קפאין. 2006 תינוקות (משקל לידה של 500-1250 גרם) נרשמו והופנו באופן רנדומלי לקבל או קפאין (20 מ”ג/ק”ג תוך ורידי כמינון טעינה ולאחריו מינון אחזקה של 5 מ”ג/ק”ג ליום) או פלצבו. לקבוצת הקפאין הייתה היתכנות מופחתת למוות או נכות קלינית (40.2% לעומת 46.2%; p = 0.04). התוצאות הבדיקה החוזרת העוקבת בגיל 5 שנים לא הראתה הבדל משמעותי בין טיפול קפאין ופלצבו בתוצאות המורכבות של מוות או נכות (21.1% לעומת 24.8%; p = 0.09), אבל שיפור משמעותי בפונקציה מוטורית בקבוצת הקפאין (יחס סיכויים תוקן עבור המרכז 0.64, p = 0.006). הבדיקה החוזרת ארוכת הטווח בגיל 11 שנים אישרה את התוצאות הקודמות של סיכון מופחת לפגיעה מוטורית (19.7% לעומת 27.5%; p = 0.009), בלי הבדל משמעותי במדדי פגיעה פונקציונאלית (31.7% לעומת 37.6%; p = 0.07), ביצוע אקדמי ובעיות התנהגות (10.9% לעומת 8.3%; p = 0.22).

טיפול מוארך בקפאין מוריד אירועי היפואקסמיה אצל פגים, אשר חומרתם ומשכם ככל הנראה קשורה לתוצאות נוירו-התפתחויות שליליות. בסך הכול, נדמה שטיפול קפאין ניאונטלי במינונים שניתנו במבחן הCAP בטוח עד לגילאי בית ספר יסודי, ללא השפעות שליליות על פונקציה מוטורית כללי, אינטליגנציה, תשומת לב והתנהגות.

קפאין לדום נשימה, תמיכה נשימתית ואקסטובציה        

השימוש במטילקסנטינים נעשה ברפואה ניאונטלית כבר מעל ל40 שנה על מנת להפחית תדירות דום נשימה אבל, מלבד למבחן הCAP, מחקרים וסקרים סיסטמתיים המשווים בין קפאין לעומת פלצבו התייחסו בעיקר לתוצאות נשימתיות קצרות טווח, כמו למשל apnoea prophylaxis (סקירה אחת, שני מבחנים), טיפול apnoea (סקירה אחת, שלושה מבחנים), הצלחת אקסטובציה (סקירה אחת, שני מבחנים) וסיוע בהנשמה (הנשמת לחץ חיובי לסירוגין (IPPV) ו/או הנשמה מכנית) (חמישה מבחנים), עם חוסר ודאו משתמע בנוגע ליחס תועלת/סיכון לטווח ארוך של טיפול זה.

הסקירה של Cochrane  שפורסמה ב2010 כללה, בנוסף למבחן הCAP, שני מחקרים שהעריכו את ההשלכות של קפאין פרופילקטי על תוצאות קצרות טווח. הסקירה הסיקה נגד תמיכה בשימוש בקפאין פרופילקטי עבור פגים הנמצאים בסיכון לדום נשימה, אבל רק מחקר אחד דיווח על דום נשימה (המוגדרת כמשך גדול מ 20 שניות עם ברדיקרדיה קטנה מ100 פעימות לשנייה או קיאנוסיס) כנגרם מהתוצאות.

עם זאת, RCT עם מרכז אחד על פגים (משקל לידה קטן מ1200 גרם) הדגים הפחתה בפרקי דום נשימה (כשהפסקת נשימה לפחות או שווה ל20 שניות עם ברדיקארדיה ו/אוקיאנוסיס) בקבוצת מטופלי הקפאין בהשוואה לפלצבו (15.4% לעומת 61.5%, 95% CI 0.097-0.647; p = 0.001), בעוד לתינוקות היותר בוגרים הפיקו תועלת גדולה יותר מקפאין פרופילקטי על ההופעה והחומרה של דום נשימה. המגבלות של המחקר הזה, שפורסם לאחר הסקירה של Cochrane מ2010, הם המיקום המונוצנטרי, גודל הדגימה הקטן (26 תינוקות בקבוצת הטיפול לעומת 26 בקבוצת הפלצבו) והגילוי הלא מדויק של דום נשימה (דיווחים יומיים של יחידת טיפול נמרץ ניאונטלי והורדות מסכים). באופן כללי, ניתן להתווכח עם ההגדרה של קפאין פרופילקטי במונחים של שעות חיים בהחלה הראשונה, מכיוון שמניחים כי אירועי דום נשימה יכולים לקרות מהשעה הראשונה של החיים, ומחקרים המשווים קפאין בחדר הלידה לעומת פלצבו ומראים הפחתה במקרים של דום נשימה חסרים כעת.

סקירה נוספת של Cochrane שפורסמה בשנת 2010 [15] העריכה את ההשפעות של טיפול במתילקסנטין על שכיחות AOP (הגדרת האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים משנת 2003 [50]) וכללה שלושה ניסויים בנושא קפאין. הניתוח של שני הניסויים [51, 52] על קפאין, ללא התחשבות בניסוי CAP, מצא משמעותית פחות כישלונות בטיפול (סיכון יחסי 0.46, 95% CI 0.27-0.78, המספר הדרוש לטיפול 3) כפי שמוגדר על ידי פחות מ- 50% הפחתה בדום נשימה, או שימוש ב- IPPV, או מוות במהלך תקופת המחקר (על ידי 5 ו -10 ימים מתחילת הטיפול.    

לבסוף, סקירת Cochrane האחרונה בסדרה סיכמה את ההשפעות של מתילקסנטין מונע טיפול לשיפור הסיכויים לאקסטרובציה מוצלחת, כאשר האקסטובציה הכושלת הוגדרה תוך שבוע לאחר תחילת הטיפול, אם אין באפשרותך להיגמל מ- IPPV ולהחלץ, או להחדרה מחדש ל- IPPV, או צורך שימוש בלחץ דרכי נשימה חיוביות רציפות (CPAP). ניתוח כולל של ששת הניסויים הכלולים הראה כי טיפול במתילקסנטין מביא להפחתה מוחלטת של 27% בשכיחות הכישלונות באקסטרובציה. עם זאת, למרות שכל הניסויים נועדו לשפר את הסיכויים לאקסטרובציה מוצלחת, הפרוטוקולים נבדלו במידה ניכרת, ורק שני ניסויים השוו קפאין לעומת פלצבו.

מבחן ה- CAP הגדול נכלל בכל אחת משלוש הסקירות של Cochrane, אך הוא לא דיווח על תוצאות דום נשימה והצלחת אקסטרובציה, אם כי תינוקות שהשתתפו קיבלו קפאין עבור כל אחד משלושת האינדיקציות (מניעת דום נשימה (22%), טיפול בדום נשימה (40%) או מניעה לאקסטרובציה (38%).

למרות זאת, ניסוי ה- CAP הוכיח בבירור כי הטיפול בקפאין במהלך עשרת הימים הראשונים בחיים קבע הפחתה בכל אחת משלושת רמות התמיכה בנשימה (צורך בצינור אנדוטרכאלי, כל אוורור לחץ חיובי (PPV), חמצן משלים) בשבוע אחד בהשוואה לפלצבו (p <0.001), ללא הבדל על פי האינדיקציה להתחלת הטיפול. באופן מעניין, התוצאות החיוביות על תמיכה בנשימה, יחד עם שיעור מופחת משמעותית של BPD, סגירה כירורגית של צינור פטנט arteriosus (PDA) ושימוש בסטרואידים לאחר הלידה, הסבירו 55% מהשפעת הקפאין על התוצאות הנוירולוגיות הראשוניות בגיל 18-21 חודשים (כאשר המשתנה החשוב ביותר היה הפסקת PPV מוקדמת), מה שמרמז על השפעת הגנה עצבית ישירה של התרופה.

כתוצאה מממצאים אלה, קפאין הוא התרופה המועדפת בהפחתת תדירות דום נשימה, צורך בIPPV, תמיכה בהנשמה, כשלי אקסטרובציה וליגציה PDA בפגים. למרות זאת, תפקיד הקפאין על תוצאות קליניות ארוכות טווח, כמו למשל מקרי דום נשימה עד 34 שבועות לידה מתוקן, מורבידיות נשימתית אצל תינוקות בשנה הראשונה, צורך בטיפול חמצן לאחר פליטה ופונקציית ריאה עד גיל בוגר. כל אלה צריכים להיחקר בRCTs  מתאימים.

  BPD ותוצאות ריאות ארוכות טווח

קפאין הוא אחת התרופות המוכרות כמפחיתות את הסיכון ל- BPD לאחר 36 שבועות PMA. למרות זאת, מרבית המחקרים המעריכים תוצאה זו הוגבלו במספרם והשתמשו בהגדרות שונות של BPD ולא דיווחו על תוצאות ריאות ארוכות טווח. הנתונים העיקריים נובעים מהתוצאות של מבחן ה- CAP. מחקרים אחרים השוו תזמון שונה של טיפול בקפאין או מינונים שונים של סמים, ונערכו בעיקר בדיעבד.

בסקירת Cochrane על מתילקסנטינים לאקסטובציה היו שני ניסויים, הראשון משווה בין קפאין לעומת פלצבו, השני משווה בין קפאין, תיאופילין ופלצבו. בניסוי הראשון דווח על שיעורי BPD שהוגדר כתוספת חמצן ב 28 הימים הראשונים בחיים, בעוד שבניסוי השני ה BPD  לא הוגדר, לכן לא ניתן היה להסיק מסקנות על תוצאה זו.

בניסוי CAP, השימוש בקפאין הוביל לירידה של 36% ב- BPD לאחר 36 שבועות PMA לפי הגדרתet al.  SHENNAN, למרות שההגדרה של BPD מוטלת בסימן שאלה ודיון. בצורה מעניינת, ניתוח תת-קבוצה פוסט-הוק של נתוני CAP הראה השפעה של גיל לאחר הלידה בתחילת הטיפול בקפאין על הפחתת BPD, וממצאים אלה אושרו על ידי מחקרים משותפים עוקבים (פרטים נוספים בסעיף היתרונות של מתן קפאין מוקדם). באופן מעודד, נראה כי להשפעת הטיפול בקפאין על BPD בתקופה הניאונטלית יש השלכות חיוביות על פונקציית ריאה מאוחרת, כפי שהודגם בתוצאות של המבחן החוזר בגיל 11 שנים אצל משתתפי מבחן הCAP האוסטרלי האחרון. במחקר זה, זרימת הנשיפה שופרה ב- 0.5 SD בילדים שנחשפו באקראיות לקפאין (נפח נשיפה מאולץ ב- 1 s ממוצע ציון z -1.00 לעומת -1.53, 95% CI 0.14-0.94; p = 0.008), עם 11% לעומת 28% עם ערכי יכולת חיונית מאולצת מתחת לאחוזון החמישי. עם זאת, כאשר תוצאות ההנשמה הותאמו לשכיחות גבוהה יותר של BPD בקבוצת הפלצבו, ההשפעה העצמאית של קפאין אבד. כפי שהוצע בהערה מאת JOBE לאחר פרסום תוצאות אלו, קפאין הוא שימושי ביותר במזעור דום נשימה של פג עם תפקוד ריאות ותנועה משופר בגיל 11 שנים. עם זאת, זו אינה תרופת ריאות כשלעצמה, מכיוון שהיא ממזערת התערבויות באבנורמליות השייכות לשליטה על הנשימה, זו הגורמת לפגיעה בריאה היכולה להימשך אל תוך הילדות.

באופן כללי, מחקרים הראו שקפאין הוא אפקטיבי בהפחתה של מדדי BPD, במיוחד כאשר הוא ניתן בשלושת הימים הראשונים של החיים. מחקר חוזר של הCAP הראה השפעה ארוכת טווח חיובית של קפאין על תפקוד ריאה. למרות זאת, מבחנים נוספים דרושים על מנת להספיק מסקנות נוספות על היתרונות ארוכי התווך של קפאין במונחים של תוצאות נשימה, כמו גם לסמן את האוכלוסייה הנכונה עבור טיפול מתאים.              

תזמון קפאין: מוקדם לעומת מאוחר

יתרונות של מתן מוקדם של קפאין

ניתוח תת-קבוצה פוסט-הוק של תוצאות מבחן הCAP הציע השפעה של גיל פוסטנטלי בתחילת מתן קפאין על הפחתת BPD, עם ירידה במדד BPD עד 52% באלו שקיבלו טיפול מוקדם (1-3 ימי חיים) בניגוד להפחתה של רק עד 23% כאשר התחילו את הטיפול לאחר היום השלישי לחיים. מאז פרסום התוצאות של מבחן הCAP קפאין ניתן קרוב יותר ויותר ללידה, לפעמים אפילו בחדר הלידה. קווי המחנה של הקונצנזוס האירופי מ 2019 לגבי ניהול סינדרום מצוקת הנשמה ניאונטלית אצל פגים והמלצות המוסד הלאומי למצוינות בריאות ורווחה שפורסם לאחרונה הדגישו את תפקיד התזמון בתחילת מתן קפאין, מה שמציע שטיפול מוקדם קשור עם עלייה ביתרונות. על כל פנים, לא ניתנה שום הנחיה ספציפית המפרטת זמני טיפול מדויקים עד כה.

מחקר קבוצתי רטרוספקטיבי על 140 תינוקות (משקל לידה <1250 גרם) מאת PATEL et al בשנת 2013 הוכיח כי התחלת מוקדמת של מתן קפאין (<3 ימי חיים) קשורה בשיעור מופחת של מוות או BP, ירידה בדרישה לטיפול ב- PDA ומשך קצר יותר של הנשמה מכני בהשוואה להתחלת מתן קפאין מאוחרת יותר (כ -3 ימי חיים). תינוקות עם משקל לידה <750 גרם, הנחשבים לבעלי הסיכון הגבוה ביותר ל- BPD או למוות, הראה את הקשר החזק ביותר בין התחלת קפאין מוקדמת לירידה בשכיחות התוצאה המשולבת הזו. תוצאות אלו אושרו על ידי שני מחקרים רטרוספקטיביים שנערכו בשנת 2014. המחקר הראשון כלל  07029 תינוקות מסוג VLBW, מחציתם קיבלו טיפול קפאין מוקדם והותאמו לפי דמוגרפיה בסיסית לתינוקות בקבוצת הקפאין המאוחרת. אצל תינוקות בקבוצת קפאין מוקדם היה שיעור מופחת של התוצאה המורכבת של מוות או BPD, פחות PDA הדורשים טיפול, ופחות ימים של הנשמה מכנית. אם כי תינוקות שנולדו בגיל <24 GW וטופלו בקפאין מוקדם הראו סיכויים מוגברים למוות, תוצאה זו יוחסה להטיה הישרדותית (צורך לשרוד כדי לקבל קפאין מאוחר יותר), מכיוון שרבים מהפגים שנפטרים מתים ב 48 השעות הראשונות. המחקר השני של LODHA et al. מהרשת הניאונטלית הקנדית גם כן הראה ירידה בסיכויי המוות או BPD בקבוצה שטופלה בקפאין מוקדם (<2 ימי חיים), כאשר מרבית ההשפעה הזו נובעת מהפחתה של BPD. בנוסף, הם מצאו שכיחות מופחתת של תקריות PDA ומשך ההנשמה המכנית. חשוב לציין כי מעקב אחר 2108 תינוקות במחקר זה בגיל 18-24 חודשים מתוקן הפגין סיכויים נמוכים  יותר לפגיעה בהתפתחות עצבית בקבוצת הקפאין המוקדמת.

שלושה מחקרים קבוצתיים פרוספקטיבי גם הראו יתרונות של מתן קפאין מוקדם.  ניסוי פיילוט-קטן כיסוי כפולת אקראי, מבוקר פלצבו, שנערך בשנת 2015 על 21 תינוקות (<29 GW) שנעשה באופן רנדומלי לשימוש מונע מוקדם בקפאין (פחות משעתיים) או להתחלת מאוחרת יותר של קפאין (בגיל 12 שעות), דיווחו על שיפור לחץ הדם וזרימת הדם המערכתית (זרימת vena cava גבוהה באופן משמעותי ופלט החדר הימני) בקבוצה המוקדמת, ומגמה להפחתת שיעורי אינטובציה בגיל 12 שעות (27% לעומת 70%; p = 0.08), אך ללא ירידה במספר ימי ההנשמה המכנית. לאחרונה, מחקר קבוצתי פרוספקטיבי על 986 תינוקות (~ 32 GW) עם תסמונת מצוקה נשימתית הדגים כי טיפול מוקדם בקפאין (<24 שעות לאחר הלידה) בהשוואה לטיפול מאוחר יותר (כ -2 ימים) היה קשור לצורך מופחת משמעותית בהנשמה פולשנית, משך כולל של הנשמה מכנית וסיכויים נמוכים משמעותית לדימום תוך-חדרי (IVH) ו- PDA, אך ללא ההבדל בשכיחות BPD ושיעורי התמותה. לבסוף, במחקר קבוצתי אקראי קטן, DEKKER et al. הדגימו יתרונות של קפאין הניתן בכמויות זעירות בחדר הלידה ובכמויות עודפות בשעות 7-9 דקות לאחר הלידה בהשוואה לקפאין שניתן לאחר הגעה ליחידת הטיפול נמרץ הניאונטלית.

שלוש סקירות שיטתיות ומטא-אנליזות סיכמו את תוצאות כל המחקרים שפורסמו עד כה על ההשוואה בין מתן קפאין מוקדם לעומת מאוחר. הראשון, שנערך על ידי PARK et al. בשנת 2015 כללו תינוקות VLBW (משקל לידה <1500 גרם) שטופלו בשימוש מוקדם בקפאין (0-2 ימי חיים) לעומת שימוש מאוחר (~ 3 ימי חיים). מטא-אנליזה זו של חמישה מחקרים הגיעה למסקנה כי שימוש בקפאין היה קשור לירידה בשכיחות המוות, BPD והמדד המורכב של השניים, בעוד משך ההנשמה המכנית לא הצטמצם משמעותית. הסקירה השנייה והמטא-אנליזה מאת KUA ו- LEE, שפורסמה בשנת 2017, בחרה 14 מחקרים בהם קפאין מוקדם (<3 ימים של החיים) הושווה עם קפאין מאוחר, פלצבו או תיאופילין. המטא-אנליזה של חמשת קבוצות המחקרים בהשוואת בין קפאין מוקדם לעומת מאוחר הראו שיעורים מופחתים של BPD ו PDAהדורשים התערבות כירורגית, פגיעה מוחית ומשך ההנשמה המכנית בקבוצת הקפאין המוקדם, אך שיעור מוות מוגבר, שלא אושר על ידי הניתוח המאוחד של שני ניסויי בקרה אקראיים. סקירה שיטתית ומטא-אנליזה עדכנית יותר מאת PAKVASA et al. בחנה את ההשפעה של תזמון התחלת הקפאין והן של מינון הטיפול בקפאין על תוצאות קליניות (ראשוני: BPD כהגדרתו על ידי כל מחקר ספציפי או על ידי הצורך בחמצן ב- 36 שבועות PMA; משני: מוות, BPD או PDA, אנטרוקוליטיס נמק, רטינופתיה של פג, משך הנשמה מכנית וליקוי בהתפתחות עצבית). הניתוח של חמשת מחקרי התצפית הכלולים הראה ירידה בסיכון ל- BPD עם התחלה מוקדמת יותר של קפאין (<3 ימים של החיים), בעוד שזוהה רק RCT אחד המשווה שימוש מוקדם לעומת שגרתי בקפאין, ולכן לא ניתן היה לבצע מטא-אנליזה.

היתרונות הקליניים של התחלת טיפול בקפאין לפני גיל 3 ימים סוכמו לאחרונה על ידי DOBSON ו- HUNT, המראים שכיחות מופחתת של BPD (עם איכות בינונית של ראיות על פי מערכת פיתוח והערכה של דירוג ההמלצות), מוות או BPD, IVH, אנטרוקוליטיס נמק, צורך בטיפול PDA, רטינופתיה של פגיות ושימוש בסטרואידים פוסטנטלים (כולם עם עדויות באיכות נמוכה) עם הטיפול המוקדם.

תוצאות סותרות על מתן מוקדם של קפאין

ניתוח רטרוספקטיבי שבוצע על ידי PATEL et al. על תינוקות VLBW (מקל לידה קרן מ1500 גרם) שקיבלו CPAP ראשוני (ביום חיים 0) בהשוואה להשפעה של קפאין מוקדם (יום חיים 0) לעומת קפאין שגרתי  (יום חיים 1-6). התוצאות הדגימו שאין הבדל בכישלון הCPAP המוגדר כהנשמה מכנית חודרנית או טיפול סורפקנטי ביום חיים 1-6 (22% לעומת 21%, יחס סיכויים מתוקן (aOR) 1.05), בחשיפה לשבר חמצן נשימתי גדול מ 0.3 בשבוע הראשון של החיים (27% לעומת 32% aOR 1.05) ובמשך הכללי של טיפול CPAP (מדיאן 3 לעומת 2 ימים, aOR 1.02). המחברים שיערו שהמנגנונים המשפיעים על כשל CPAP עלולים להיות שונים מאלו המשפיעים על הסיכון של BPD או משך הסיוע הנשימתי.

במחקר שנערך לאחרונה (single center, double blinded placebo controlled trial) פגים (23–30 GW) הדורשים הנשמה מכנית בחמשת הימים הראשונים לאחר הלידה חולקו באקראי לקבלת מינון טעינה מוקדם של קפאין 20 מ”ג/ק”ג -1 ואחריו מינון אחזקה 5 מ”ג/ק”ג -1 ליום או פלצבו עד שמוכנים לאקסטרובציה (קבוצת הביקורת קיבלה בולוס של קפאין טרם האקסטרובציה, ואילו קבוצת ההתערבות קיבלה בולוס של פלצבו טרם האקסטובציה של פלצבו). הטיפול בקפאין לא הפחית את הגיל של הצלחת האקסטרובציה הראשונה (> 24 שעות) או את משך הזמן כולל של ההנשמה המכנית, את שכיחות BPD, BPD חמור או מרוכבים של BPD או מוות. יתר על כן, מגמה לא משמעותית לעבר תמותה גבוהה יותר בקבוצת קפאין שלב מוקדם הובילה להחלטה זהירה להפסיק את הניסוי (22% לעומת 12%; p = 0.22). עם זאת, שליש ממקרי המוות בקבוצת הקפאין התרחשו לאחר האקסטובציה המוצלחת הראשונה, כאשר שתי הקבוצות קיבלו קפאין. יתר על כן, ניתוח חיצוני אחרון של המחקר [75] הדגיש את ההבדלים במשתנים הפרוגנוסטיים לתמותה בין הקבוצות (מגדר, ציון אפגר ב -5 דקות ומשקל לידה) וחוסר הדיוק בהערכות ההשפעה הטיפולית של קפאין על תמותה בשלב מוקדם. בגלל הסיום המוקדם של המבחן, לא ניתן היה לקבוע מסקנות בטוחות לגבי השפעת קפאין הניתן מוקדם על תמותה.

נכון לעכשיו ישנם שני ניסויים עיקריים המתארים את השימוש בהתחלת קפאין מוקדמת (נתונים שמקורם ממאגר הנתונים ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov). הראשון הוא כיסוי-כפול, אקראי, מבוקר פלצבו, המעריך את הצורך באינטובציה אנדוטרכאלית בתוך 12 שעות החיים הראשונות ותפוקת הלב בתינוקות שנולדו ב- <32 GW שקיבלו קפאין בתוך שעתיים לאחר הלידה או בשעה 12 לאחר מכן לידה (מזהה clinicaltrials.gov NCT0308647). השני הוא ניסוי אקראי, כיסוי-כפול, מבוקר של תינוקות במשקל לידה נמוך במיוחד (משקל לידה ~ 1000 גרם ו <28 GW) במטרה להעריך שכיחות מצטברת של מוות ו- BPD בין קבוצות שקיבלו קפאין (20 מ”ג · ק”ג -1 בולב IV, ואז IV. או דרך הפה 5 מ”ג · ק”ג -1 מדי יום למשך 14 יום), או פלצבו (דקסטרוז) תוך 24 שעות מהחיים ואז למשך 14 הימים הבאים (מזהה clinicaltrials.gov NCT02524249). תוצאות הניסויים הללו יוכלו לשפוך אור נוסף על העיתוי הטוב ביותר למתן קפאין על מנת להפחית את תוצאות קצרות- וארוכות-טווח אלו.

טבלה 1 מסכמת את המחקרים שנערכו עד כה בתחום זה. בסך הכול, קפאין הניתן בתוך זמן שלושת הימים הראשונים לחיים גורם לירידה בשיעורי BPD, PDA ו- IVH, אך אינו מפחית את הסיכון של כישלון CPAP ואקסטרובציה. בנוסף, קיימות עדיין תוצאות מנוגדות להשפעת חניכה מוקדמת של קפאין על משך הנשמה מכנית ומוות. יש צורך דחוף לבדוק נושא זה באמצעות  RCTs, מכיוון שרוב התוצאות נובעות ממחקרים רטרוספקטיביים או ניסויים עם גודל מדגם קטן.