מאמרים אקדמיים

סריקה מבוססת-שמרים מראה כי סולפסלזין מעכב ביו-סינתזה של טטרהידרוביופטרין אנו מציגים גישה לזיהוי אינטראקציות תרופה-חלבון המשלבת סריקת שמרים תלת-היברידית חדשה לזיהוי אינטראקציות עם כרומטוגרפיית זיקה עבור תיקוף חד משמעי. יישמנו מתודולוגיה זו עבור יצירת פרופיל של תרופות מאושרות קלינית, שהוביל לזיהוי של אינטראקציות תרופה-חלבון מוכרות ובלתי מוכרות. בפרט, הצלחנו לזהות off-targets עבור ארלוטיניב ואטורבסטטין, בנוסף למטרת אנזים עבור התרופה האנטי-דלקתית סולפסלזין. אנו נראים כי סולפסלזין והמטבוליטים שלו, סולפאפירידין ומזלמין, הינם מעכבים של האנזים המאפשר את השלב האחרון בביו-סינתזה של הקופקטור טטרהידרוביופטרין. הפרעה למטבוליזם של טטרהידרוביופטרין מספקת הסבר עבור חלק מהתכונות המועילות והמזיקות של סולפסלזין, ומציעה אפשרויות טיפוליות חדשות ומשופרות לתרופה. מאמר זה מספק גישה חזקה ליצירת פרופילים של תרופות ותובנות חדשות לגבי מנגנון הפעולה של תרופות מאושרות קלינית. רוב התרופות המכילות מולקולות קטנות מעוררות את הפעילות התרפויטית שלהן על ידי הפרעה לתפקוד של חלבונים, באמצעות התקשרות אליהם. זיהוי כל מטרות החלבון של תרופה מסוימת מספק בסיס להבנת פעולותיה המועילות והמזיקות. עם זאת, זיהוי אינטראקציות תרופה-חלבון הינה מטלה מאתגרת, כפי שניתן ללמוד מהעובדה כי המטרות העיקריות של תרופות מאושרות שונות עדיין אינן ידועות. מספר אסטרטגיות הוצעו עבור הזיהוי הישיר והעקיף של המטרות של מולקולות קטנות ביו-אקטיביות. הגישה הפופולארית ביותר לזיהוי ישיר של אינטראקציות תרופה-חלבון מבוססת על כרומטוגרפיית זיקה באמצעות תרופה בלתי פעילה. פרוטאומיקה כימית, המקשרת בין כרומטוגרפיית זיקה לזיהוי ספקטרומטריית מאסה, משמשת באופן נרחב לקביעת פרופילים של תרופות. למרות ההתקדמות הטכנולוגית, השימוש בפרוטאומיקה כימית נותר מסובך עבור זיהוי חלבוני מטרה בכמות נמוכה או חלבונים עם מסיסות או יציבות נמוכה בתמציות תאים. לפיכך, קיים צורך בגישות חלופיות לזיהוי אינטראקציות תרופה-חלבון. תוצאות מערכת